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Dokumentenidentifikation DE69930768T2 12.04.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001225968
Titel VERFAHREN UND VORRICHTUNG ZUR KONTINUIERLICHEN KREUZFLUSS-DIAFILTRATION
Anmelder Alfa Laval Nakskov A/S, Nakskov, DK
Erfinder MADSEN, Frik, Rud, DK-4900 Nakskov, DK
Vertreter Rechts- und Patentanwälte Lorenz Seidler Gossel, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69930768
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.09.1999
EP-Aktenzeichen 999442775
WO-Anmeldetag 17.09.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/DK99/00496
WO-Veröffentlichungsnummer 2001021290
WO-Veröffentlichungsdatum 29.03.2001
EP-Offenlegungsdatum 31.07.2002
EP date of grant 05.04.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.04.2007
IPC-Hauptklasse B01D 61/14(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse B01D 61/58(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
1. Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung für eine kontinuierliche Querstrom-Diafiltration einer große und kleine Moleküle enthaltenden Lösung, wobei die Lösung kontinuierlich über eine semipermeable Membran fließt und sich in eine konzentrierte Lösung und ein Filtrat trennt und wobei der Lösung eine Diafiltrationsflüssigkeit zugegeben wird.

Das technische Gebiet

Querstrom-Diafiltration einer Lösung ist ein bekanntes Filtrierverfahren. Die zu filtrierende Lösung strömt unter Druck und mit recht hoher Geschwindigkeit über die Oberfläche einer semipermeablen Membran. Lösungsmittel und gelöste Substanzen dringen in die Membran ein. Ein Teil des Lösungsmittels und der gelösten Substanzen dringt durch die Membran hindurch und der Rest derselben tritt aus der Membran aus. Die über die Membran fließende Lösung wird mit Molekülen konzentriert, die die Membran nicht passieren können, bzw. mit Molekülen, die die Membran nur mit Schwierigkeiten passieren können, wobei solche Moleküle z.B. Makromoleküle, Mikrosuspensionen oder Mikroemulsionen sind.

Im vorliegenden Zusammenhang soll der Begriff „Lösung" Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, die in einem Querstrom-Membranfiltrationsprozess filtriert werden können, umfassen.

Querstrom-Filtration kann in einem Chargenbetrieb durchgeführt werden. Die konzentrierte Lösung wird unter Druck durch die semipermeable Membran zurück zu dem das Konzentrat enthaltenden Behälter umgewälzt, und das Filtrat wird zu einem Filtratbehälter geleitet.

Sobald die konzentrierte Lösung eine bestimmte Konzentration erreicht hat, kann das Diafiltrieren durch Zugabe einer Diafiltrationsflüssigkeit zu der konzentrierten Lösung in dem Konzentrationsbehälter oder durch Zugabe der Diafiltrationsflüssigkeit zum Einlass des Membranfilters eingeleitet werden. In den meisten Fällen ist die Diafiltrationsflüssigkeit ein reines Lösungsmittel, wie zum Beispiel reines Wasser. Gleichzeitig mit der Zugabe von die konzentrierte Lösung verdünnender Diafiltrationsflüssigkeit wird das Filtrieren der Lösung fortgesetzt, wodurch die Konzentration von Substanzen mit niedriger relativer Molekülmasse im Konzentrat reduziert wird. Dieser Prozess wird als Diafiltrieren bezeichnet.

Sobald das Diafiltrieren beendet ist, wird die konzentrierte Lösung häufig nachkonzentriert, um die höchstmögliche Konzentration großer Moleküle in dem Konzentrat zu erhalten.

Der Zweck der Durchführung der Querstrom-Filtration mittels Membranen, die gegenüber kleinen Molekülen permeabel sind, größere Moleküle aber zurückhalten, ist in den meisten Fällen das Trennen der großen Moleküle, z.B. Makromoleküle wie Kolloide, von den kleineren Molekülen. Die Konzentration einer sowohl große als auch kleine Moleküle enthaltenden Lösung mittels solcher Membranen liefert aber keine vollständige Trennung der beiden Arten von Molekülen, da das Maß der Konzentration durch die Viskosität, den osmotischen Druck oder die Löslichkeit der großen Moleküle, die zurückgehalten werden, beschränkt ist.

Ausgehend zum Beispiel von einer Proteinlösung, die 2% Protein und 5% Salz sowie Zucker enthält, könnte eine reine Membranfiltration (Ultrafiltration) der Lösung an einer Membran mit einer 100%igen Retention von Protein und einem 100%igen Durchfluss von Salzen und Zuckern die Lösung nur in ein 90%iges Filtrat (so genanntes Permeat) mit einem Anteil von 5% Salzen und Zuckern und 0% Protein und in ein 10%iges Konzentrat mit einem Anteil von 5% Salzen und Zuckern und 20% Protein trennen.

Häufig ist es erforderlich, eine große Menge der kleinen Moleküle, in diesem Fall Salze und Zucker, aus dem Konzentrat zu entfernen, entweder weil eine reinere Lösung von Makromolekülen erwünscht ist oder weil im Filtrat eine große Ausbeute kleiner Moleküle erwünscht ist.

Für diesen Zweck ist es bekannt, eine Diafiltrationsflüssigkeit zu der konzentrierten Lösung zuzugeben, wobei die Flüssigkeit in den meisten Fällen das Lösungsmittel der Lösung ist, z.B. reines Wasser, das optional Substanzen enthält und das den Filtrationsprozess verbessert oder stabilisiert, und dann den Filtrationsprozess fortzusetzen, um mehr Substanzen mit niedriger relativer Molekülmasse in das Filtrat hinüberzubringen.

Bei einem chargenweisen Diafiltrationsprozess mit Hilfe einer Membran mit einer 100%igen Retention makromolekularer Substanzen, einem 100% Eindringen niedermolekularer Substanzen wird die bei einem konstanten Volumen erforderliche Menge an Diafiltrationsflüssigkeit anhand des folgenden Ansatzes geschätzt: wobei V das Volumen der Diafiltrationsflüssigkeit ist, V0 das Volumen der konzentrierten Lösung, c die Endkonzentration niedermolekularer Substanzen und Co die anfängliche Konzentration niedermolekularer Substanzen ist.

Dies bedeutet, dass zur Reduzierung der Konzentration von Substanzen niedriger relativer Molekülmasse in der konzentrierten Lösung auf 1/10 der anfänglichen Konzentration eine Menge an Diafiltrationsflüssigkeit, die etwa um das 2,3fache größer als das Volumen der konzentrierten Lösung ist, zu verwenden ist.

Bei einem kontinuierlichen Prozess ist die Menge an Diafiltrationsflüssigkeit sogar noch größer. Um bei einem Diafiltrationsprozess, der drei Filterstufen umfasst, ein ähnliches Ergebnis zu erzielen, muss eine Menge an Diafiltrationsflüssigkeit verwendet werden, die etwa das 2,84fache des Volumens der Konzentratlösung beträgt. Diese Menge an Diafiltrationsflüssigkeit nimmt durch Steigern der Anzahl an Filterstufen in dem Diafiltrationssystem ab, doch wird die Menge nicht kleiner als die in einem chargenweisen Diafiltrationsprozess verwendete Menge, selbst wenn eine sehr großen Anzahl an Filterstufen eingesetzt wird.

Da die Diafiltrationsflüssigkeit häufig sehr teuer ist, z.B. kann sehr reines Wasser nur durch Trennprozesse hergestellt werden, die einen hohen Energieverbrauch haben und teuer sind, besteht folglich Bedarf, diesen Nachteil der Verfahren des Stands der Technik abzuwenden.

Vorbekannte Offenbarungen

Evaporation, membrane filtration and spray drying in milk powder and cheese production, herausgegeben von Robert Hansen, Rud Frik Madsen, Keith Masters, Bernhard Wiegand, North European Dairy Journal, ISBN 87-7477-000-4.

EP-A2-0 878 229 offenbart ein Verfahren zum Entfernen hochmolekularer Verbindungen aus einem Prozessstrom in einer Einrichtung, die verschiedene Filterstufen umfasst, die nacheinander geschlossen werden. Jede geschlossene Stufe wird entleert und Diafiltration und Waschen unterzogen, die eine Stufe verlassende Waschflüssigkeit wird in der nächsten Stufe verwendet. Es gibt keinen Gegenstrom aus Lösung und Diafiltrationsflüssigkeit.

2. Offenlegung der Erfindung Aufgabe der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu versuchen, ein verbessertes Verfahren und eine verbesserte Vorrichtung zur Querstrom-Diafiltration einer große und kleine Moleküle enthaltenden Lösung an die Hand zu geben.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu versuchen, ein solches Verfahren und eine solche Vorrichtung an die Hand zu geben, wobei die Menge an Diafiltrationsflüssigkeit verringert ist.

Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu versuchen, ein Verfahren und eine Vorrichtung an die Hand zu geben, die bei ähnlicher Leistung kostengünstiger als vorbekannte Verfahren sind.

Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu versuchen, ein Filtrat sammelndes und umwälzendes Sammelrohr zur Verwendung bei einem solchen Verfahren und einer solchen Vorrichtung an die Hand zu geben.

Erfindungsgemäße Lösung

Nach einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird ein Verfahren für eine Querstrom-Diafiltration einer große und kleine Moleküle enthaltenden Lösung nach Anspruch 1 an die Hand gegeben.

Es zeigt sich überraschenderweise, dass erfindungsgemäß die erforderliche Menge an Diafiltrationsflüssigkeit gegenüber vorbekannten Diafiltrationsverfahren reduziert werden kann.

Dies hat große Vorteile bei gewerblichen Anwendungen.

Wenn die Diafiltrationsflüssigkeit Wasser ist, wird daher häufig sehr reines Wasser benötigt. Sehr reines Wasser ist aber sehr teuer und erfordert die Reinigung weniger reinen Wassers durch energieverzehrende und kostspielige Trennprozesse wie Destillationsprozesse und Umkehrosmose. Die vorliegende Erfindung verringert die Menge erforderlichen Diafiltrationswassers.

Ferner müssen bei nahezu allen Anwendungen des Filtrats aus einem Diafiltrationsprozess die Substanzen niedriger relativer Molekülmasse konzentriert sein oder das Filtrat muss auf andere Weise gereinigt werden, bevor das Filtrat verwendet werden kann. Die bei diesen Konzentrationsprozessen anfallenden Kosten sind oft in etwa proportional zur Menge der in dem Prozess erforderlichen Flüssigkeit. Die vorliegende Erfindung reduziert die Permeatmenge.

Erfindungsgemäß wird die Diafiltration in einer Art von Gegenstromextraktion durchgeführt, wobei eine Diafiltrationsflüssigkeit, vorzugsweise eine reine Diafiltrationsflüssigkeit, einer geeigneten Filterstufe des Filtriersystems zugegeben wird, vorzugsweise stromab einer Reihe von Filterstufen, und das Filtrat dieser Filterstufe oder ein Teil davon wird einer vorherigen Filterstufe zugegeben.

Bei einem bevorzugten Diafiltrationssystem mit mehr als zwei Filterstufen, das mindestens eine Diafiltrationsstufe umfasst, wird Filtrat von einer Diafiltrationsstufe zu einer Filterstufe weiter stromaufwärts der Diafiltrationsstufe geleitet, wodurch Kapazität zur Handhabung eines großen Flüssigkeitsstroms erhalten wird.

In einer bevorzugten Ausführung ist die aufnehmende Filterstufe benachbart zur Diafiltrationsstufe, wodurch eine Vereinfachung des Systems erhalten wird.

In einer anderen bevorzugten Ausführung ist die aufnehmende Filterstufe weitere Stufen weg von der Diafiltrationsstufe, was die Filtrierleistungsfähigkeit verglichen mit dem bevorzugten Verfahren verringern kann, bei dem die Diafiltrationsstufe und die Filterstufe zueinander benachbart sind. Wenn aber verschiedene Filtratmengen zurück zu verschiedenen vorherigen Filterstufen geleitet werden, kann diese Ausführung bevorzugt sein. Ferner können die gewählten Pumpen leichter optimiert werden, insbesondere bei großen Systemen, die Standardbauteile einsetzen.

Die von einer Diafiltrationsstufe zu einer Filterstufe umgewälzte Menge an Filtrat kann jede geeignete Menge sein.

In einer bevorzugten Ausführung wird die Filtratgesamtmenge von einer Diafiltrationsstufe zu einer vorherigen Stufe umgewälzt.

Es kann aber eine kleinere Menge an Filtrat zur vorherigen Stufe umgewälzt werden. In diesem Fall kann der Rest des Filtrats in einem Filtratbehälter gesammelt werden oder kann für andere Zwecke verwendet werden, z.B. zum Umwälzen zu einer oder zu mehreren vorherigen Filterstufen, um eine geeignete Stoffbilanz zu erhalten, z.B. zur Optimierung der Leistung einzelner Filterstufen oder des gesamten Filtrierprozesses.

Die Kombination aus Diafiltrationsstufen und aufnehmenden Filterstufen kann bei Wunsch beliebig oft wiederholt werden, um den gesamten Filtrierprozess für eine bestimmte Anwendung zu optimieren.

3. Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Im Folgenden wird die Erfindung lediglich beispielhaft mit einer eingehenden Beschreibung bevorzugter Ausführungen weiter offenbart. Es wird Bezug auf die Zeichnungen genommen. Hierbei zeigen:

1 eine schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems nach dem Stand der Technik;

2 eine vergrößerte Filtrationsschleife des in 1 gezeigten Systems des Stands der Technik;

3 eine schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems nach einer ersten bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung;

4 eine schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems nach einer zweiten bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung und

5 eine schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems nach einer dritten bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung.

Eingehende Beschreibung des Stands der Technik

In 1 und 2 wird eine in einem kontinuierlichen Konzentratorsystem durchgeführte Querstrom-Diafiltration gemäß dem Stand der Technik gezeigt.

Unter Bezug zunächst auf 1 wird die zu filtrierende Lösung am Einlass 1 in einen Tank 2 eingelassen, der mit Mitteln LC zum Steuern des Stand in diesem ausgestattet ist, von wo die Lösung mittels einer Pumpe 3 durch ein Druck- und Strömungsregelmittel 4, das den Druck und/oder das Strömen der Lösung steuert, geleitet wird. Dann fließt die Lösung in eine Reihe von Filterstufen mit jeweiligen Filtern 7a, 7b, 8a, 8b, 8c und 10.

Wie in 2 detailliert gezeigt wird, umfasst jede Filterstufe eine Pumpe 5, optional einen Wärmetauscher 6 zum Regeln der Temperatur und einen oder mehrere Membranfilter 7a, 7b, 8a, 8b, 8c oder 10 in den jeweiligen Filterstufen. Die konzentrierte Lösung wird von dem Membranfilter durch die Leitung 20 zur Zulaufleitung 26 geleitet. Im Allgemeinen ist die konzentrierte Lösung in einen Teil, der der Filterstufe wieder zugeführt wird, und einen Teil, der zur nächsten Filterstufe umgeleitet wird, unterteilt. Im Allgemeinen wird der größte Teil der konzentrierten Lösung rückgeführt und ein kleinerer Teil wird zur nächsten Filterstufe umgeleitet.

Bei 19 verlässt das Filtrat den Filter und wird zu einem Filtrattank 15 geleitet, von wo es durch eine Pumpe 27 abgelassen wird.

Die erste und die zweite Filterstufe 7a, 7b konzentrieren die Makromoleküle in der Lösung als ein die kleineren Moleküle enthaltendes Filtrat in nahezu der gleichen Konzentration, wenn die Lösung abfiltriert wird.

In den Filterstufen 8a, 8b, 8c wird durch eine Pumpe 12 und ein Stromregelventil 16 eine Diafiltrationsflüssigkeit von dem Behälter 11 zugegeben.

In jeder Diafiltrationsstufe 8a, 8b, 8c des Diafiltrationssystems wird eine Menge an Diafiltrationsflüssigkeit zugegeben; typischerweise in einer Menge der gleichen Größenordnung wie die Filtratmenge von der Filterstufe, wodurch die Konzentration der Makromoleküle in der konzentrierten Lösung recht konstant gehalten wird und die Konzentration der Substanzen niedriger relativer Molekülmasse reduziert wird. Nach einer geeigneten Anzahl an Diafiltrationsstufen kann der Rest der konzentrierten Lösung optional in einer oder mehreren Nachkonzentrationsfilterstufen 10 weiter konzentriert werden. Die endgültige konzentrierte Lösung verlässt das Filtriersystem 18 durch ein Regelventil 17.

Eingehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungen

3 zeigt eine schaubildliche Darstellung einer Filtriervorrichtung nach einer ersten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführung, hier ein Querstrom-Diafiltrationssystem 31. Die Lösung, die durch Fließen über eine Membran zu filtrieren ist, dringt am Einlass 1 in einen Behälter 2 ein. Die Lösung wird mittels Pumpen 3 durch einen Druck- und/oder Strömungsregler 4 zu einer Reihe von Membranfilterstufen mit einem jeweiligen Filter 7a, 7b, 8a, 8b, 8c, 9 und 10, die jeweils eine jeweilige Umwälzpumpe 5, optional einen Wärmetauscher 6 zum Erwärmen und Kühlen sowie einen jeweiligen Membranfilter 7a, 7b, 8a, 8b, 8c, 9 oder 10 umfassen, und zurück zu der gemeinsamen Leitung 26 gepumpt. Die Menge der von jeder der Pumpen 5 umgewälzten Flüssigkeit ist allgemein viel größer als die durch die Pumpe 3 gepumpte Menge. In den ersten Membranfilterstufen, bei denen die Membranfilter als 7a, 7b bezeichnet sind, wird eine Konzentration der großen Moleküle ausgeführt. Das kleine Moleküle enthaltende Filtrat verlässt die Filter durch die Leitung 14 und wird in dem Filtrattank 15 gesammelt, von dem es durch die Pumpe 27 herausgepumpt wird, so dass es das System verlässt.

In der Schleife, in der der Filter mit 8a bezeichnet ist, werden durch eine der Pumpen 13 Filtrate von den folgenden Filtern 8b, 8c, 9, 10 zugegeben. Die Zugabe kann entweder wie gezeigt direkt am Einlass zur Pumpe 5 oder an einer beliebigen anderen Stelle in der Schleife 8a oder in der Einlassleitung zwischen dieser Schleife und der vorherigen Schleife erfolgen. Filtrat von dieser Schleife 8a kann mit dem Filtrat von den vorherigen Filtern 7a, 7b durch die Leitung 14 in den Tank 15 zusammengeführt werden. In den Schleifen, in denen die Filter mit 8b, 8c bezeichnet sind, werden die Filtrate von den jeweiligen folgenden Filtern in ähnlicher Weise der jeweiligen vorangehenden Schleife zugegeben, z.B. an einer Stelle nahe der Pumpe 5, und das Filtrat von dem Filter wird durch eine der Pumpen 13 dem vorherigen Filter zugegeben. Der Schleife mit dem Filter 9 wird die reine Diafiltrationsflüssigkeit von einem Tank 11 mittels der Pumpe 12 durch ein Regelventil 16 zugegeben. Filtrat vom Filter 9 wird durch eine der Pumpen 13 in die mit 8c bezeichnete Schleife oder kurz vor dieser Schleife befördert. Nach der letzten Diafiltrationsschleife 9 können ein oder mehrere letzte Konzentrierungsfilter 10 angeordnet werden. Das Filtrat von diesen Filtern kann entweder zurück zur vorletzten Diafiltrationsschleife 9 oder zum Filtrattank 15 geleitet werden.

Durch Verwenden dieses Ansatzes wird verwirklicht, dass nur das Filtrat vom Modul 8a das Gesamtfiltrat verdünnt. Dies unterscheidet sich vom herkömmlichen Verfahren, bei dem das Filtrat von allen Diafiltern zum Filtratbehälter geleitet wird; im vorliegenden Fall müsste das Filtrat nach dem Stand der Technik von vier Filtern gesammelt und zu dem Filtratbehälter 15 geleitet werden.

In die Schleife mit dem mit 10 bezeichneten Filter wird eine Nachkonzentration ausgeführt, nach der das Endkonzentrat durch das Regelventil 17 das System verlässt.

Abhängig von der erwarteten Konzentration des anfänglichen Produkts kann das Vorkonzentrationsmodul 7a, 7b in dem System enthalten sein oder auch nicht. Die Konzentration der Makromoleküle, bei der die Diafiltration stattfindet, hängt von dem Verhältnis zwischen der Konzentration und der Filtrationsgeschwindigkeit ab; wobei die Filtrationsgeschwindigkeit normalerweise mit steigender Konzentration abnimmt. Abhängig von der Konzentration, bei der die Diafiltration stattfindet, wird ermittelt, ob eine Nachkonzentration erforderlich ist oder nicht. Die Verwendung von Diafiltrationsflüssigkeit nimmt mit steigender Konzentration von Makromolekülen in den Diafiltrationsmodulen ab, da aber die Filtriergeschwindigkeit häufig mit der Konzentration stark abnimmt, wird oft bevorzugt, bei einer niedrigeren Konzentration als der maximal erreichbaren Konzentration zu diafiltrieren. Die mit 8a und 9 bezeichneten Schleifen sind für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlich, wohingegen es eine wirtschaftliche Frage ist, ob weitere Schleifen als die Schleifen, die mit 8b, 8c bezeichnete Filter aufweisen, eingebaut werden sollten und wie viele.

Bei manchen Anwendungen ist es nicht sicher, ob alle Diafiltrationsfilter eine konstante und in etwa ähnliche Filtrationsgeschwindigkeit haben. Im Fall unerwarteter Schwankungen kann es bevorzugt sein, das System gemäß 3 zu dem in 4 abgebildeten System abzuwandeln. Das System 32 nach 4, das die zweite bevorzugte Ausführung darstellt, ist hauptsächlich bezüglich der Mittel zum Vorsehen von Diafiltrationsflüssigkeit und zum Rückführen von Filtrat abgewandelt. Bei dem System in 4 wird das Filtrat von allen mit 8, 9 und 10 bezeichneten Filtern in einem Sammelrohr 23 gesammelt. Dieses Sammelrohr ist mit einem Behälter 21 verbunden. Der Behälter ist mit einem Füllstandregler, dem Ventil 20, versehen, das im Fall eines niedrigen Füllstands in dem Behälter 21 dem ersten Diafiltrationsmodul Flüssigkeit zugibt. Wenn der Füllstand in dem Behälter 21 zu hoch ist, öffnet der Füllstandregler das Ventil 22, das überschüssige Flüssigkeit entweder zu dem Fittratbehälter 15 oder in die letzte Konzentrationsstufe mit dem Filter 7b ablässt, was eine teilweise Diafiltration ist. Die jeweilige Pumpe 13 saugt Flüssigkeit von dem Sammelrohr, so dass die jeweiligen Filterstufen Flüssigkeiten erhalten, die Filtrate von dem jeweiligen vorherigen Filter sind, und erhält nur bei Bedarf weitere Flüssigkeit.

Eine dritte erfindungsgemäße Ausführung des Systems wird in 5 gezeigt. Das Prinzip bei diesem System 33 ist das gleiche wie bei dem in 3 gezeigten System. Dieses System umfasst nur ein Vorkonzentrationsmodul 7a und sechs Diafiltrationsmodule 8a, 8b, 8c, 8d, 9a, 9b. Bei diesem System ist die Diafiltration so ausgelegt, dass der Stufe mit dem Filter 9a sowie der Stufe mit dem Filter 9b eine frische Diafiltrationsflüssigkeit zugegeben wird. Das Filtrat von dem Filter 9b wird in die Stufe mit dem Filter 8d mit Pumpe 131 gepumpt, und das Filtrat von der Schleife mit Filter 9a wird mit Pumpe 132 in die Schleife mit dem Filter 8c gepumpt. Das Filtrat von dem Filter 8d wird mit Pumpe 133 in die Stufe mit dem Filter 8b gepumpt, und das Filtrat von dem Filter 8c wird mit der Pumpe 134 in die Stufe mit Filter 8a gepumpt.

Abwandlungen der dritten Ausführung können eine größere oder kleinere Anzahl an Diafiltrationsstufen umfassen. Bei anderen Abwandlungen können das Filtrat und die Diafiltrationspumpenzusätze zu einem einzigen Sammelrohr vereint werden, ähnlich wie das in 4 gezeigte Prinzip.

Gleichwertige Konstruktionen können vorgenommen werden, wenn frische Diafiltrationsflüssigkeit zunächst zu drei oder mehr Filtern geleitet wird und die Filtrate von diesen Filtern dann der Reihe nach in die Schleifen der vorherigen Filter geleitet werden.

Die Steuerung der Flüssigkeitsmengen ist wichtig, um eine erfolgreiche Diafiltration zu erhalten. Die Menge an Konzentrat, die durch das Ventil 17 dem System entnommen wird, kann entweder durch einen Konzentrationsmesser, z.B. eine Messung der Dichte oder der Brechzahl, der in der letzten Schleife vor dem Ablassen vorgesehen wird, gesteuert werden oder kann proportional zur Lösungsmenge, die in das Ventil 4 geleitet wird, geregelt werden. Die Gesamtmenge neuer Diafiltrationsflüssigkeit kann entweder durch einen Konzentrationsmesser im Filtrat vom letzten Diafiltrationsmodul gesteuert werden oder kann so geregelt werden, dass sie proportional zum Konzentratfluss wird.

In noch weiteren bevorzugten Ausführungen ist das Steuermittel so ausgelegt, dass es die Stoffbilanz in dem System aufrechterhält. Das Steuermittel kann geeignete Computerprogramme und Computer zum Steuern von Strömen und Druck durch Steuerventile und Pumpen umfassen. Ein Strömungsmesser ist in der Leitung zwischen der letzten Schleife des Typs 8 (d.h. 8d) und der ersten des Typs 9 positioniert, und ein zweiter Strömungsmesser ist zwischen der letzten Schleife des Typs 9 und der ersten des Typs 10 angeordnet. Die Gesamtmenge frischer Diafiltrationsflüssigkeit wird so gesteuert, dass die beiden Ströme entweder gleich sind oder im gleichen Verhältnis vorliegen. Die Zugabe von Lösung zum Gesamtsystem kann so gesteuert werden, dass sie proportional zu all diesen Strömen oder dem Ablassstrom aus dem letzten Modul des Systems ist.

5. Beispiele Beispiel 1: Diafiltration fettarmer Milch Zu filternde Lösung

1.000 Liter Proteinlösung pro Stunde mit einem Anteil von 2,0% Protein, hier verdünnte fettarme Milch, und 5% niedermolekularer Substanz, hier Milchsalze und -zucker, wurden auf einen Anteil von 20% Protein ultrafiltriert.

Die 20%ige Proteinlösung wurde in den verschiedenen Beispielen als zu filtrierende Lösung verwendet. In allen Beispielen wurde die Lösung diafiltriert, bis die Proteinlösung eine Reinheit von 98% Protein hatte.

Membran

Die in den Beispielen verwendete Membran war Polysulfonmembran GR 61, geliefert von Danish Separation Systems A/S, Nakskov, Dänemark. Sie wies 100% Proteinretention auf. Der Anteil an Substanzen niedriger relativer Molekülmasse im Filtrat betrug 95% des Anteils in der konzentrierten Lösung in der gleichen Filterstufe im System.

Die erforderliche Membranfläche wurde durch die erforderliche Anzahl an DSS-Modul-39-Membranen ermittelt, die jeweils eine Fläche von 0,2 m2 haben, um den 98%igen Proteinsollwert in der diafiltrierten Lösung vorzusehen.

Diafiltrationsflüssigkeit

Als Diafiltrationsflüssigkeit wurde reines Wasser verwendet, das durch Destillation von Leitungswasser erhalten wurde. Es hätten auch durch Umkehrosmose erzeugtes reines Wasser oder kondensierter Wasserdampf verwendet werden können.

Das Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen gemäß der vorliegenden Erfindung mit 3 Vorkonzentrationsfilterstufen und 2 bis 10 Diafiltrationsstufen wurde ausgeführt und mit Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen verglichen, bei denen allen Filterstufen reine Diafiltrationsflüssigkeit zugeführt wurde. Weiterhin wurde Filtrieren in einem chargenweisen Filtriersystem ausgeführt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1–3 gezeigt.

In beiden kontinuierlichen Systemen wurde die Vorkonzentration in drei Schritten ausgeführt.

Die Diafiltration wurde bei einem Druck von 2–3 Bar ausgeführt.

Die Filtriergeschwindigkeit wird durch folgende Formel beschrieben:

Die in den Beispielen verwendete Membran war Polysulfonmembran GR 61, geliefert von Danish Separation Systems A/S, Nakskov, Dänemark. Sie wies 100% Proteinretention auf. Der Anteil an Substanzen niedriger relativer Molekülmasse im Filtrat betrug 95% des Anteils in der konzentrierten Lösung in der gleichen Filterstufe im System.

Die erforderliche Membranfläche wurde durch die erforderliche Anzahl an DSS-Modul-39-Membranen ermittelt, die jeweils eine Fläche von 0,2 m2 haben, um den 98%igen Proteinsollwert in der diafiltrierten Lösung vorzusehen.

Diafiltrationsflüssigkeit

Als Diafiltrationsflüssigkeit wurde reines Wasser verwendet, das durch Destillation von Leitungswasser erhalten wurde. Es hätten auch durch Umkehrosmose erzeugtes reines Wasser oder kondensierter Wasserdampf verwendet werden können.

Das Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen gemäß der vorliegenden Erfindung mit 3 Vorkonzentrationsfilterstufen und 2 bis 10 Diafiltrationsstufen wurde ausgeführt und mit Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen verglichen, bei denen allen Filterstufen reine Diafiltrationsflüssigkeit zugeführt wurde. Weiterhin wurde Filtrieren in einem chargenweisen Filtriersystem ausgeführt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1–3 gezeigt.

In beiden kontinuierlichen Systemen wurde die Vorkonzentration in drei Schritten ausgeführt.

Die Diafiltration wurde bei einem Druck von 2–3 Bar ausgeführt.

Die Filtriergeschwindigkeit wird durch folgende Formel beschrieben: wobei J die Filtriergeschwindigkeit in Liter pro m2 Membranfläche und Zeit ist, c die Konzentration von Protein, cg, K, A und B Konstanten sind, die von dem Produkt abhängen; in diesem Fall cg = 32,6%, K = 48,17, A = 1,1806 und B = 0,2574.

Nach der Konzentration auf 20% Protein enthielt die konzentrierte Lösung in den kontinuierlichen Systemen 5,16% Substanzen niedriger relativer Molekülmasse. Die konzentrierte Lösung aus dem Chargenprozess enthielt 5,23% Substanzen niedriger relativer Molekülmasse.

Durch Diafiltrieren mit verschiedenen Anzahlen an Filterstufen wurden die folgenden Mengen reiner Diafiltrationsflüssigkeit und Membranflächen ermittelt:

Wie aus den Tabellen 1–3 ersichtlich ist, verwendet die Verwendung von z.B. 3 Diafiltrationsstufen in einem kontinuierlichen Filtriersystem gemäß der bevorzugten Ausführung 191 Liter Diafiltrationsflüssigkeit pro Stunde pro Filterstufe. Die entsprechende Verwendung für das kontinuierliche Filtriersystem des Stands der Technik lag bei 412 Liter pro Stunde. Die erforderliche Membranfläche liegt bei 55,9 m2 verglichen mit 40,2 m2 für das kontinuierliche Filtriersystem des Stands der Technik.

Beispiel 2

Es wurde ein ähnliches Filtrieren wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, es wurde lediglich wie in 4 gezeigt den zwei vorherigen Filterstufen frische Diafiltrationsflüssigkeit zugegeben. Die erforderliche Filterfläche und die Menge an Diafiltrationsflüssigkeit werden in Tabelle 4 gezeigt.

In dieser anderen Ausführung unter Verwendung von z.B. 4 Diafiltrierstufen beträgt die erforderliche Menge Diafiltrationsflüssigkeit 210 l/Std. verglichen mit 365 l/Std. für das Filtriersystem des Stands der Technik. Die erforderliche Filterfläche betrug 41,2 m2 verglichen mit 35,7 m2 für das System des Stands der Technik.

Beispiel 3: Filtrieren von Cephalosporin-Lösung

1.000 I Lösung, die 1 % Cephalosporin enthalten, werden mit einer Diafiltrationsflüssigkeit, hier steriles Wasser mit einer geringen Keimzahl, in einem kontinuierlichen Filtriersystem nach einer bevorzugten Ausführung unter Verwendung einer FS 600 Membran, geliefert von DSS, diafiltriert, so dass 99% des Cephalosporins in der Lösung in dem Filtrat oder Permeat ankommt. Das Filtrat enthält 97% der Cephalosporinkonzentration in der zu diafiltrierenden Lösung. Die mittlere Filtriergeschwindigkeit beträgt 25 l/m2Std.

Es ist ersichtlich, dass die Verwendung von 4 Diafiltrationsstufen in der bevorzugten Ausführung 2.929 l Diafiltrationsflüssigkeit pro Stunde erfordert. Das Filtriersystem des Stands der Technik erfordert dementsprechend 8.916 l Diafiltrationsflüssigkeit. Folglich müsste nach der bevorzugten Ausführung eine Menge von 5.987 l pro Stunde Diafiltrationsflüssigkeit, was der Differenz zwischen den erforderlichen Diafiltrationsflüssigkeiten in den beiden Verfahren entspricht, nicht aus der gereinigten Cephalosporin-Lösung entfernt werden, was Energie und Kosten spart. Erforderlich ist aber eine Membranfläche von 469 m2 für die bevorzugte Ausführung verglichen mit 357 m2 für das Verfahren des Stands der Technik.

Dies sollte mit einer Membranfläche von 193 m2 und einer erforderlichen Diafiltrationsflüssigkeit von 4821 l pro Stunde für ein chargenweises Filtriersystem verglichen werden.

Beispiel 4

Die Lösung ist die gleiche wie in Beispiel 3. Das Filtriersystem verwendet die Zugabe von Diafiltrationsflüssigkeit zu zwei Filterstufen (wie in 4 gezeigt).

Es ist ersichtlich, dass diese bevorzugte Ausführung 1.792 l Diafiltrationsflüssigkeit pro Stunde für 10 Diafiltrationsstufen erfordert, wogegen das Verfahren des Stands der Technik 6.030 l/Std. erfordert. Die Membranfläche beträgt 359 m2 verglichen mit dem Verfahren des Stands der Technik, das eine Diafiltrationsmembranfläche von 241 m2 erfordert.


Anspruch[de]
Verfahren für eine kontinuierliche Querstrom-Diafiltration einer große und kleine Moleküle enthaltenden Lösung, wobei die Lösung kontinuierlich über eine semipermeable Membran fließt und sich in eine konzentrierte Lösung und ein Filtrat trennt und wobei der Lösung eine Diafiltrationsflüssigkeit zugegeben wird, wobei das Verfahren umfasst:

(a) Integrieren der semipermeablen Membran in eine Reihe von mindestens zwei Diafiltrationsstufen (8a, 8b, 8c), welche jeweils einen Einlass (28) für die Lösung und einen Auslass (20) für das Filtrat aufweisen;

(b) Hinzugeben der Lösung zu mindestens einer stromaufwärts der fließenden Lösung angeordneten ersten Diafiltrationsstufe (8a); und

(c) Hinzugeben der Diafiltrationsflüssigkeit (11) zu mindestens einer zweiten Diafiltrationsstufe (8c), die von der mindestens einen ersten Diafiltrationsstufe aus weiter stromabwärts der fließenden Lösung angeordnet ist;

dadurch gekennzeichnet, dass

das Filtrat von einer Diafiltrationsstufe (8b, 8c) durch eine Rückführleitung (29) mindestens einer Diafiltrationsstufe (8a, 8b), die von der mindestens einen zweiten Diafiltrationsstufe aus weiter stromaufwärts des Lösungsstroms angeordnet ist, zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Diafiltrationsflüssigkeit dem Einlass (28) der mindestens einen ersten Diafiltrationsstufe oder der Rückführleitung (29) zu dieser Stufe zugegeben wird. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Anzahl an Diafiltrationsstufen zwei oder drei beträgt. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Filtrate von zwei oder mehr Diafiltrationsstufen gesammelt werden und dass mindestens ein Teil der gesammelten Filtrate der Lösung an einer stromaufwärts der mindestens einen zweiten Diafiltrationsstufe angeordneten Diafiltrationsstufe zugegeben wird. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Sammeln von Filtraten und das Zugeben von mindestens einem Teil derselben zur Lösung stromaufwärts ein oder mehrere Male wiederholt wird. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Diafiltrationsflüssigkeit Wasser ist. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser Natriumsalze oder Kaliumsalze enthält. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung in einer oder mehreren Anfangsfilterstufen (7a, 7b) vorkonzentriert wird. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die konzentrierte Lösung in einer oder mehreren Endfilterstufen (10) nachkonzentriert wird. Vorrichtung für die kontinuierliche Querstrom-Diafiltration einer große und kleine Moleküle enthaltenden Lösung, wobei die Vorrichtung umfasst:

(a) Mittel (2, 3, 4) für das kontinuierliche Fließen einer Lösung von einem Einlass (1) zu einem Ausgang (18);

(b) mindestens eine semipermeable Membran (8a, 8b, 8c) zum Trennen der kontinuierlich fließenden Lösung in eine konzentrierte Lösung und ein Filtrat;

(c) mindestens eine erste und mindestens eine zweite Diafiltrationsstufe in Reihe, die die semipermeable Membran (8a, 8b, 8c) enthalten und jeweils einen jeweiligen Einlass (28) für die Lösung und einen jeweiligen Auslass (20) für das Filtrat aufweisen, wobei die mindestens eine erste Stufe weiter stromaufwärts der fließenden Lösung als die mindestens eine zweite Stufe angeordnet ist;

(d) Mittel (26, 5, 6) für das Zugeben von Lösung zum Einlass der mindestens einen ersten Diafiltrationsstufe (8a); und

(e) Mittel (11, 12, 16) für das Zugeben der Diafiltrationsflüssigkeit zu der mindestens einen zweiten Diafiltrationsstufe (8c);

dadurch gekennzeichnet, dass

sie weiterhin Mittel (29) für das Umwälzen des Filtrats von einer Diafiltrationsstufe (8b, 8c) zu mindestens einer Diafiltrationsstufe (8a, 8b), die von der mindestens einen zweiten Diafiltrationsstufe aus weiter stromaufwärts des Lösungsflusses angeordnet ist, umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 10, welche weiterhin Mittel (29, 13) für das Sammeln von Filtraten von den jeweiligen Auslässen (20) der mindestens einen ersten und der mindestens einen zweiten Diafiltrationsstufe und für das Zugeben mindestens eines Teils der gesammelten Filtrate zu der Lösung stromaufwärts der fließenden Lösung umfasst. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel (29, 13) für das Sammeln von Filtraten und für das Zugeben der gesammelten Filtrate zu der Lösung die gesammelten Filtrate zu einer oder mehreren Diafiltrationsstufen stromaufwärts der fließenden Lösung leitet. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel (29, 13) für das Sammeln von Filtraten und für das Zugeben der gesammelten Filtrate zur Lösung ein Sammelrohr umfasst, dessen Auslass so positioniert ist, dass jede Diafiltrationsstufe Filtrat von einer neben ihr stromaufwärts oder stromabwärts der fließenden Lösung angeordneten Diafiltrationsstufe aufnimmt. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 13, welche weiterhin Steuermittel (4) für das Steuern des Fließens der fließenden Lösung umfasst. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 14, welche weiterhin Steuermittel (5) für das Steuern des Drucks der fließenden Lösung umfasst. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 15, welche weiterhin Steuermittel (13) für das Steuern des Drucks des der fließenden Lösung zugegebenen gesammelten Filtrats umfasst. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 16, welche weiterhin ein Mittel für das Steuern der Konzentration der konzentrierten Lösung, des Filtrats oder von beiden umfasst. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Steuern der Konzentration ein Messgerät zum Messen von Dichte, Brechzahl oder beidem der konzentrierten Lösung oder des Filtrats umfassen.






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