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Dokumentenidentifikation DE102005049888A1 19.04.2007
Titel Reaktionssystem mit inline Dosier-, Probenahme- und in Situ-Mess-Funktionalität
Anmelder Zang, Werner, Prof. Dr.-Ing., 52134 Herzogenrath, DE
Erfinder Zang, Werner, Prof. Dr.-Ing., 52134 Herzogenrath, DE
DE-Anmeldedatum 17.10.2005
DE-Aktenzeichen 102005049888
Offenlegungstag 19.04.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 19.04.2007
IPC-Hauptklasse G01N 35/08(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse G01N 1/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   G01N 33/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft ein Reaktionssystem mit inline Dosier-, Probenahme- und in-Situ-Messfunktionalität für Anwendungen in der Biotechnologie, der Chemie und anderen Bereichen.
Bei der beschriebenen Anordnung wird im Vergleich zu herkömmlichen Systemen die Anzahl der Komponenten und der Präparationsaufwand auf ein Minimum reduziert. Die Anordnung bleibt damit auch bei mehreren parallelen Reaktoren noch übersichtlich und handhabbar.
Das System erlaubt es analog einem Rangierbahnhof, auf welchem verschiedene Waggons zu einem Zug zusammengestellt und auf die Strecke geschickt werden, definierte Flüssigkeitsportionen aus den Vorlagen zu einem "Zug" zusammenzustellen, und über die durch einen Schlauch oder ein Rohr repräsentierte Strecke zu einem Zielort oder verschiedenen Zielorten zu transportieren. Dabei können mehrere Züge unmittelbar nacheinander auf die Strecke geschickt werden, auch bereits bevor die auf der Strecke befindlichen Züge am Ziel angekommen sind. Dadurch wird der bestmögliche Durchsatz und somit eine hohe Zeitersparnis erzielt. Ein Vermischen der verschiedenen Flüssigkeiten wird durch gezielt eingefügte fluide Trennabschnitte vermieden. Wo Vermischen beabsichtigt ist, werden die Luftpolster einfach weggelassen.
Die Komponenten einer Strecke sind auf einem Montagepanel montiert. Zum Autoklavieren der Anlage werden die Montagepanele, sowie die Vorlagen und Reaktoren auf ein Trägermodul nach Anspruch 4 umgesetzt. Dieses Trägermodul wird zum ...

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Reaktionssystem mit kombinierter Dosier-, Probenahme- und in-Situ-Messfunktionalität für Anwendungen in der Biotechnologie, der Chemie und anderen Bereichen entsprechend den Ansprüchen 1 bis 9.

Es ist bekannt, dass Dosiersysteme, Probenahmesysteme und in-Situ Sensorik bei der Automatisierung von Bio- und Chemieprozessen eingesetzt werden. Dabei werden die Dosierungen, die Probenahme und die Sensoren über jeweils eigene Stutzen geführt. Bei Fermentersystemen erhöht jeder Stutzen das Kontaminationsrisiko und den Präparationsaufwand.

Das beschriebene System eignet sich zum Dosieren, zur Probenahme, zur in-Situ-Messung, zum Mischen und als Rohr- bzw. Kapillarreaktorsystem. Diese Funktionalitäten können einzeln oder in Kombination genutzt werden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein kombiniertes, im Bedarfsfall steriles Dosier-, Probenahme- und in-Situ-Messsystem zu schaffen, das einfach zu handhaben ist, nur eine Pumpe benötigt, mit nur einem Anschluss pro Reaktor/Gefäß auskommt und alle Transportvorgänge über eine gemeinsame Schlauch- bzw. Rohrstrecke abwickelt. Diese Aufgabe wird durch das System mit den in den Ansprüchen 1 bis 11 beschriebenen Merkmalen gelöst.

Die Akzeptanz von Kultivierungssystemen ist wesentlich bestimmt vom Präparationsaufwand. Die aktuellen Systeme, die zahlreiche Schlauchverbindungen aufweisen, finden wegen der aufwändigen Handhabung und dem hohen Steuerungsaufwand und den damit verbundenen vielen potentiellen Schwachstellen schlechte Akzeptanz bei den Anwendern. Bei der beschriebenen Anordnung werden im Vergleich zu herkömmlichen Systemen die Anzahl der Komponenten und der Präparationsaufwand auf ein Minimum reduziert. Die Anordnung bleibt damit auch bei mehreren parallelen Reaktoren noch übersichtlich und handhabbar.

Das System besteht nach Anspruch 1 aus einer bidirektionalen Pumpe, an welche zwei Rohr- bzw. Schlauchstrecken, z.B. eine Vorlagenstrecke und eine Reaktorenstrecke (1) angeschlossen sind. Von der Vorlagenstrecke gehen über die Ventile VV1 bis VVn Leitungen in die Vorlagen und von der Reaktorenstrecke über die Ventile VR1 bis VRn Leitungen in die Reaktoren. Das Ventil VA führt zu einem Abfallgefäß oder einem Probensammler (Autosampler) mit einer Position für den Abfall.

Das System erlaubt es analog einem Rangierbahnhof, auf welchem verschiedene Waggons zu einem Zug zusammengestellt und auf die Strecke geschickt werden, definierte Flüssigkeitsportionen aus den Vorlagen zu einem „Zug" zusammenzustellen, und über die durch einen Schlauch oder ein Rohr repräsentierte Strecke zu einem Zielort oder verschiedenen Zielorten zu transportieren. Dabei können mehrere Züge unmittelbar nacheinander auf die Strecke geschickt werden, auch bereits bevor die auf der Strecke befindlichen Züge am Ziel angekommen sind. Dadurch wird der bestmögliche Durchsatz und somit eine hohe Zeitersparnis erzielt. Ein Vermischen der verschiedenen Flüssigkeiten wird durch gezielt eingefügte Trennabschnitte z.B. in Form von Luftpolstern (alternativ Gase oder geeignete Flüssigkeiten) vermieden. Wo Vermischen beabsichtigt ist, werden die Luftpolster einfach weggelassen.

Die Vorlagenstrecke beginnt mit einem Luftfilter, der über das Ventil VVL einen Druckausgleich ermöglicht, wenn kein Vorlagenventil offen ist. Die Reaktorenstrecke endet mit einem Luftfilter, der über das Ventil VRL einen Druckausgleich ermöglicht, wenn kein Reaktorventil offen ist.

Diese Grundkonfiguration kann modifiziert und erweitert werden. Exemplarisch wird hier die Erweiterung zum Kreissystem dargestellt (Anspruch 2). Beim Kreissystem werden Anfang und Ende der Strecke durch das Ventil VK verbunden, welches geöffnet wird wenn kein Reaktor- und kein Vorlagen- oder Abfall bzw. Probensammlerventil offen ist. Die Fluide können dann im Kreis transportiert werden. Dabei wirken gleichzeitig der Förderdruck und das Ansaugvakuum der Pumpe, was sich auf die Reproduzierbarkeit des Fördervorgangs positiv auswirkt.

Als Ventile werden bevorzugt Schlauchquetschventile oder sonstige sterilisierbare Ventile verwendet.

Als Pumpe wird z.B. eine Schlauchpumpe verwendet.

Die Vorlagen für Medien, Desinfektionsflüssigkeit, Spülflüssigkeit oder Luft sind die Quellen, die Reaktoren oder der Probensammler die Senken bei den Transportvorgängen.

Der erforderliche zusammenhängende Transport der sterilen Komponenten ist insbesondere bei einem Parallel-Kleinfermentersystems, wegen der zahlreichen, teilweise fragilen Komponenten wie Schläuche, T-Stücke, Filter, autoklavierbare Teile der Sensoren etc. problematisch. Die beschriebene Vorrichtung nach Anspruch 3 sieht deshalb vor, dass die entsprechenden Komponenten einer Strecke auf einem Montagepanel (1) montiert werden. Die Montagepanel haben einen durch leichte Kraftanwendung zu lösenden Befestigungsmechanismus, z.B. Druckknopfmechanik oder Magnet, der das Abnehmen von und das Aufsetzen auf die Apparatur ohne Werkzeug ermöglicht.

Zum Autoklavieren der Anlage werden die Montagepanele, sowie die Vorlagen und Reaktoren auf ein Trägermodul nach Anspruch 4 umgesetzt. Dieses Trägermodul wird zum zusammenhängenden Transport der zu autoklavierenden Teile und zum Einsetzen in einen Autoklaven bzw. einen Sterilisator verwendet. In Folge der dadurch gegebenen einfachen Demontage und Installation der (sterilen) Komponenten, wird der Präparationsaufwand auf ein Minimum reduziert. Die gesamte Anordnung bleibt sicher steril, da die Reaktoren, die Vorratsgefäße, die angeschlossenen Schläuche und T-Stücke mitsterilisiert und deshalb keine Verbindungen gelöst werden müssen.

Der Transportablauf wird z.B. per Mikorcomputerprogramm durch Schalten der Ventile und die Pumpe so gesteuert, dass die Fluide in der jeweils benötigten Menge sicher von der Quelle zum Ziel transportiert werden. Dabei können nach Anspruch 5 mehrere Transportvorgänge gleichzeitig in den Strecken ablaufen. Z.B. können die für verschiedene Reaktoren bestimmten Medien aus den Vorlagen direkt nacheinander, z.B. durch Luftpolster getrennt, in die Vorlagenstrecke gepumpt und von der Reaktorstrecke in die einzelnen Reaktoren geleitet werden. Die Organisation der gleichzeitig ablaufenden Transportvorgänge erfolgt ebenfalls programmgesteuert. Durch optional an den Abzweigungen anzubringende Sensoren nach Anspruch 6, die z.B. durch Messung der Kapazität, der Leitfähigkeit, der Dichte oder der Wärmeleitfähigkeit Flüssigkeit und Gas unterscheiden können, kann das System robust gegen schwankende Förderraten der Pumpe gemacht und Fehler erkannt werden. Die Sensoren werden auf den Schlauch aufgesteckt bzw. diese Schläuche werden in die Sensoren eingelegt und von einer Klemme oder durch Aufsetzen eines Deckels im Sensor gehalten.

Im Falle des sterilen Betriebs in der Biotechnologie werden zur Vermeidung von Kontamination, nach Anspruch 7 die Zuleitungen zu den einzelnen Quellen und Senken mit einer Flüssig-Sterilbarriere (FSB. 1) z.B. aus Natronlauge verschlossen. Die Flüssig-Sterilbarrieren der als nächstes zu bearbeitenden Quelle und Senke werden jeweils abgesaugt und in den Abfallbehälter oder vorübergehend and den Streckenanfang oder das Streckenende (Zuleitung des Luftfilters) gefördert. Nach erfolgtem Transfer, werden sie wieder erneuert.

Die Flüssig-Sterilbarriere ist geeignet eine weitere nützliche Funktion zu erfüllen. Solange sich eine Flüssig-Sterilbarriere in einer Zuleitung befindet, kann diese von der Hauptleitung ohne die Gefahr einer Kontamination getrennt und ebenso wieder angeschlossen werden. Damit ist nach Anspruch 8 eine sterile Kupplungstechnik auf kleinstem Raum möglich.

Die Sensoren für Anwendungen in der Biotechnologie müssen bei 121 Grad C autoklavierbar sein. Die beschriebene Vorrichtung sieht Sensoren vor, die aus einem autoklavierbaren medienberührenden Teil und aus einem, davon an der Trennstelle (1) leicht zur trennenden, nicht autoklavierbarem Signalverarbeitungsteil bestehen.

Zum Beispiel wird in der beschriebenen Vorrichtung ein pH Sensor eingesetzt, dessen medienberührender Teil aus einem wenige qmm großen autoklavierbarem Silizium Chip mit autoklavierbarem elektrischem Anschlusssystem, z.B. in Form von mindestens zwei Edelmetall-Kontaktflächen besteht (Anspruch 9).

In dem beschriebenen System können nach Anspruch 10 auch Mischvorgänge und Reaktionen (z. B. Synthesen) durchgeführt werden. Es ist möglich, direkt in der Rohrstrecke oder in einem Gefäß Stoffe zu mischen und dann in verschiedenen Rohrstrecken, die beheizt, gekühlt, druckbeaufschlagt werden können (ähnlich Rohrreaktoren, Verweilstrecken), Reaktionen durchzuführen. Diese Vorgänge können mehrfach wiederholt und beliebig zeitlich hintereinander geschaltet werden (z. B. mehrstufige Synthesen). Besonders durch die Einsparung von Pumpen ergeben sich erhebliche Sparpotentiale.

Die Beheizung und Kühlung erfolgt nach Anspruch 11 z.B. durch ein Peltierelement. Die Rohrstrecke ist z.B. als Spirale oder Mänder auf eine Fläche des Peltierelementes aufgebracht und zur Umgebung hin isoliert. Aus den gemessenen Werten für Spannung und Strom und der Temperatur kann die zu- oder abgeführte Wärme berechnet und damit reaktionskalorimetrische Messungen durchgeführt werden.

Ausführungsbeispiele sind in der Zeichnung enthalten.


Anspruch[de]
Vorrichtung zur Durchführung von Reaktions-, Dosier-, Misch-, Probenahme- und Messvorgängen in biologischen, chemischen und sonstigen Prozessen, die in gerührten oder geschüttelten Reaktoren oder in Rohrleitungen, auch unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Pumpe ausreicht um die Dosier- Probenahme- Reaktoren- und Sensorenstrecken zu versorgen (1). Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass über ein zusätzliches Ventil wahlweise im Kreis gefördert werden kann (1). Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schläuche oder Rohre, T-Stücke, Luftfilter, autoklavierbare Teile der Sensoren etc. auf steckbare Montagepanele (1) montiert sind. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Trägermodul die Montagepanele, Vorlagen und Reaktoren für den Transport in den Autoklaven (bzw. Sterilisator) aufnimmt. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Transportvorgänge (Dosierungen, Probenahme etc.) gleichzeitig in verschiedenen Abschnitten in einem Schlauch bzw. Rohr ablaufen. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Detektion der Phasengrenze zwischen Flüssigkeit und Gaspolster ein Sensor verwendet wird, der leicht vom Schlauch gelöst werden kann. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Flüssig-Sterilbarriere in der Zuleitung eine Kontamination der Gefäße verhindert. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe einer Flüssig-Sterilbarriere eine Sterilkupplung realisiert wird, die das Trennen und wieder anschließen von Gefäßen ohne Kontaminationsgefahr ermöglicht. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der nicht autoklavierbare Teil eines Sensors, z.B. pH-Sensor, vom medienberührenden, autoklavierbaren Teil getrennt werden kann. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der beschriebenen Vorrichtung auch Mischvorgänge und Reaktionen (z. B. Synthesen) durchgeführt werden können. Diese Vorgänge können mehrfach wiederholt und beliebig zeitlich hintereinander geschaltet werden (z. B. mehrstufige Synthesen). Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass über die elektrischen Messwerte einer Heiz-/Kühlvorrichtung, z.B. in Form eines Peltierelementes, die Zu- oder abgeführte Wärmemenge ermittelt und damit Reaktionskalorimetrie durchgeführt werden kann.






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