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Dokumentenidentifikation DE60215837T2 16.05.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001434624
Titel 2-AMINO-6-(2,4,5-SUBSTITUIERTE-PHENYL)-PYRIDINE ZUR VERWENDUNG ALS STICKOXID-SYNTHASE-HEMMER
Anmelder Pfizer Products Inc., Groton, Conn., US
Erfinder LOWE, Pfizer Global Res. & Dev., John A. III, Groton, CT 06340, US;
VOLKMANN, Pfizer Global Res. & Dev., Robert. A., Groton, CT 06340, US
Vertreter Henkel, Feiler & Hänzel, 80333 München
DE-Aktenzeichen 60215837
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 24.09.2002
EP-Aktenzeichen 027750165
WO-Anmeldetag 24.09.2002
PCT-Aktenzeichen PCT/IB02/03939
WO-Veröffentlichungsnummer 2003030993
WO-Veröffentlichungsdatum 17.04.2003
EP-Offenlegungsdatum 07.07.2004
EP date of grant 02.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.05.2007
IPC-Hauptklasse A61P 25/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/4418(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/4427(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2-Amino-6-(2,4,5-substituiertes Phenyl)pyridine, diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Störungen des Zentralnervensystems und anderen Störungen. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen Aktivität als Stickoxidsynthase (NOS)inhibitoren.

Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) bzw. endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes dieser Enzyme führt als Reaktion auf verschiedene Stimuli die Umwandlung von Arginin in Citrullin durch, während ein Molekül Stickoxid (NO) produziert wird. Es wird angenommen, dass eine übermäßige Stickoxid(NO)-produktion durch NOS eine Rolle bei der Pathologie einer Zahl von Störungen und Zuständen bei Säugern spielt. Beispielsweise wird angenommen, dass durch I-NOS produziertes NO eine Rolle bei Erkrankungen, die systemische Hypotonie umfassen, wie toxischer Schock und eine Therapie mit bestimmten Cytokinen, spielt. Es wurde gezeigt, dass Krebspatienten, die mit Cytokinen, wie Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF), behandelt wurden, einen cytokininduzierten Schock und Hypotonie aufgrund von NO, das von Makrophagen, d.h. induzierbarer NOS (I-NOS), produziert wurde, erleiden, siehe Chemical & Engineering News, Dec. 20, S. 33 (1993). I-NOS-Inhibitoren können dies aufheben. Es wird auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle bei der Pathologie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Ischämie, spielt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass I-NOS eine zerebrale ischämische Schädigung bei Ratten bessert, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R286 (1995). Die Verringerung einer adjuvanzinduzierten Arthritis durch selektive Hemmung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, S. 15-24 (1995) berichtet.

Es wird angenommen, dass durch N-NOS produziertes NO eine Rolle bei Erkrankungen wie Hirnischämie, Schmerz und Opiattoleranz spielt. Beispielsweise verringert die Hemmung von N-NOS das Infarktvolumen nach einem proximalen mittleren zerebralen Arterienverschluss bei der Ratte, siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, S. 924-929 (1994). Es wurde auch gezeigt, dass N-NOS-Hemmung bei Antinozizeption wirksam ist, was durch Aktivität in der späten Phase der Tests des formalininduzierten Hinterpfotenleckens und der essigsäureinduzierten Abdominalkonstriktion nachgewiesen wurde, siehe Br. J. Pharmacol., 110, S. 219-224 (1993). Schließlich wurde berichtet, dass Opioidentzug bei Nagetieren durch N-NOS-Hemmung verringert wird, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269-293 (1995).

Weitere NOS-Inhibitoren und deren Verwendbarkeit als Pharmazeutika bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems und anderen Störungen sind in den folgenden Literaturstellen angegeben: US-Patent 6 235 750, erteilt am 22. Mai 2001; US-Patentanmeldung 09/802 086, eingereicht am 8. März 2001, und Gegenstück zur internationalen Patentanmeldung WO 98/24766, veröffentlicht am 11. Juni 1998; US-Patent 6 235 747, erteilt am 22. Mai 2001; US-Patent-Anmeldung 09/826 132, eingereicht am 4. April 2001, und Gegenstück zur internationalen Patentanmeldung WO 97/36871, veröffentlicht am 9. Oktober 1997; US-Patentanmeldung 09/740 385, eingereicht am 20. Dezember 2000, und Gegenstück der internationalen Patentanmeldung WO 97/36871, veröffentlicht am 9. Oktober 1997; US-Patentanmeldung 09/740 385, eingereicht am 20. Dezember 2000, und Gegenstück zur internationalen Patentanmeldung WO 99/10339, veröffentlicht am 4. März 1999; US-Patentanmeldung 09/381 887, eingereicht am 28. März 2000, und Gegenstück zur internationalen Patentanmeldung WO 99/11620, veröffentlicht am 11. März 1999; US-Patentanmeldung 09/127 158, eingereicht am 31. Juli 1998, und Gegenstück zur internationalen Patentanmeldung WO 98/34919, veröffentlicht am 13. August 1998; und US-Patentanmeldung 09/403 177, eingereicht am 18. Oktober 1999, und Gegenstück zur internationalen Patentanmeldung WO 99/62883, veröffentlicht am 9. Dezember 1999; internationale Patentanmeldung WO 00/71107.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die aus den im folgenden angegebenen Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ausgewählt sind:

  • (a) 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin der folgenden Struktur
  • (b) 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin der folgenden Struktur
  • (c) 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin der folgenden Struktur

Sofern die Verbindungen der Formeln I, II und III dieser Erfindung basische Gruppen enthalten, können sie Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln I, II und III. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die Baseverbindung aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dieses dann einfach in die freie Baseverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und danach die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittel oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat))salze, bilden.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I, II und III angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O bzw. 17O. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze derartiger Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope enthalten, liegen im Schutzumfang der Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im allgemeinen durch Durchführen der in den Reaktionsschemata und der Diskussion der Reaktionsschemata und/oder hier beschriebenen Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.

Weitere speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel I, die den chemischen Namen 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin hat, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.

Weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel II, die den chemischen Namen 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin hat, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.

Weitere spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen eine Verbindung der Formel III, die den chemischen Namen 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin hat, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.

Die Verbindungen der Formeln I, II und III dieser Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptable Salze weisen verwendbare pharmazeutische und medizinische Eigenschaften auf. Die Verbindungen der Formeln I, II und III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind als NOS-Inhibitoren verwendbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms NOS bei Säugern und können daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung der im folgenden aufgezählten Störungen und Erkrankungen bei einem betroffenen Säuger wirken.

Der hier verwendete Ausdruck „Behandeln" bezeichnet das Aufheben, Mildern oder Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung, Störung oder des Zustands oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Erkrankung, Störung oder eines derartigen Zustands, für die dieser Ausdruck gilt. In Abhängigkeit vom Zustand des Patienten bezeichnet dieser hier verwendete Ausdruck auch die Verhinderung einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands und er umfasst die Verhinderung des Einsetzens einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands oder die Verhinderung der mit einer Erkrankung, Störung oder einem Zustand verbundenen Symptome. Dieser hier verwendete Ausdruck bezeichnet ferner die Verringerung der Schwere einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands oder von mit einer derartigen Erkrankung, Störung oder einem derartigen Zustand verbundenen Symptomen vor einem Leiden an der Erkrankung, Störung oder dem Zustand. Eine derartige Verhinderung oder Verringerung der Schwere einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands vor einem Leiden daran bezeichnet die Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die hier beschrieben ist, an ein Subjekt, das zum Zeitpunkt der Verabreichung nicht von der Erkrankung, Störung oder dem Zustand befallen ist. „Verhinderung" bezeichnet ferner das Verhindern des Wiederauftretens einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands oder von einem oder mehreren Symptomen, die mit einer derartigen Erkrankung, Störung oder einem derartigen Zustand verbunden sind. Die hier verwendeten Ausdrücke „Behandlung" und „therapeutisch" bezeichnen den Akt des Behandelns, wobei „Behandeln" wie oben definiert ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei der Behandlung eines derartigen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder III bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzung eine zur Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von NOS bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer zur Hemmung von NOS wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine zur Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

Ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma, Psoriasis, Ekzem, Arthritis), Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Arzneimitteln, Alkohol und Nikotin), Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, wird ebenfalls betrachtet, wobei das Verfahren die Verabreichung einer zur Hemmung von NOS wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verbindung 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol der folgenden Struktur und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben bereit.

Verbindungen der Formel IV sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III (und I und II) verwendbar.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind die Formeln I, II, III und IV wie oben in der Zusammenfassung der Erfindung angegeben definiert.

Die Verbindung der Formel IV und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können gemäß der Beschreibung in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion und gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung 09/127 158, eingereicht am 31. Juli 1998, mit der Bezeichnung 2-Amino-6-(2-substituiertes 4-phenoxy)-substituierte Pyridine und dem Gegenstück der internationalen Patentanmeldung WO 98/34919, veröffentlicht am 13. August 1998, hergestellt werden.

Das Reaktionsschema 1 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol, der Verbindung der Formel VI. Diese Verbindung wird in Reaktionsschema 1 als die Verbindung der Formel „(IV)" oder „(8)" bezeichnet.

Die im folgenden angegebenen Reaktionen, die in Reaktionsschema 1 erläutert sind, werden vorzugsweise (falls nicht anders angegeben) in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 kann 2-Acetyl-5-methoxyphenol (1) zu 2-Ethyl-5-methoxyphenyl (2) durch die Verfahren gemäß der Beschreibung in Chem. Pharm. Bull. (Japan), 27 (1979) 1490-94, reduziert werden. Beispielsweise kann 2-Acetyl-5-methoxyphenol (1) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in Tetrahydrofuran (THF) zusammen mit einer Base, wie Triethylamin, und einem Acylierungsmittel, wie Ethylchlorformiat, behandelt werden. Andere tertiäre Amine und Chlorformiate können verwendet werden. Obwohl THF das bevorzugte Lösemittel ist, kann Diethylether ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 10 °C, vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt werden.

Die Alkoholgruppe in dem 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2) wird durch Umwandlung in 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3) geschützt. Insbesondere wird 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2) mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in einem polaren Lösemittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Aceton, vorzugsweise Aceton reagieren gelassen. Die Reaktion ergibt 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3) Diese Reaktion kann bei einer Temperature von etwa Raumtemperatur bis etwa 60 °C, vorzugsweise bei etwa 60 °C durchgeführt werden.

Alternativ kann 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2) mit Benzylbromid und Kaliumhydroxid in einem polaren Lösemittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise Acetonitril reagieren gelassen werden. Bei dieser alternativen Reaktion kann ein Katalysator, wie Dibenzo-18-Krone-6, verwendet werden. Diese Reaktion ergibt ebenfalls 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3). Die Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.

Bei einer Bromierungsreaktion wird das 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3) mit N-Bromsuccinimid (NBS) und Silicagel 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, einer Tochterfirma der Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) in einem unpolaren Lösemittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur vereinigt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch kann in Abwesenheit von Licht gerührt werden, wobei 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4) erhalten wird.

Das gebildete 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4) wird mit n-Butyllithium in einem polaren Lösemittel, wie Ether, Glyme oder Tetrahydrofuran (THF), vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von etwa -78 °C reagieren gelassen. Triethylborat wird dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa -78 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sich dann auf etwa Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion ergibt 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5).

Die Umsetzung der 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylbromsäure (5) mit 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin, Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in einem polaren Lösemittel, wie Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser oder Tetrahydrofuran (TFH)/Wasser, vorzugsweise Ethanol/Wasser, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, ergibt 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin (6).

Alternativ kann das 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin in der obigen Reaktion durch eine Verbindung mit der Strukturformel worin P eine Stickstoffschutzgruppe, wie Trimethylacetyl oder eine andere geeignete Stickstoffschutzgruppe ist, ausgetauscht werden. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann geläufig. Beispielsweise sind Stickstoffschutzgruppen bei Theodora W. Greene und Peter W.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, auf den Seiten 309-405, diskutiert. Die obigen Verbindungen sind entweder im Handel erhältlich, aus der wissenschaftlichen Literatur bekannt oder unter Verwendung bekannter Verfahren und Reagenzien leicht zu erhalten.

Die Benzylschutzgruppe kann von dem 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin (6) durch Umsetzung dieser Verbindung mit Ammoniumformiat in einem polaren Lösemittel, wie Wasser, oder einem Lösemittel eines niederen Alkohols (beispielsweise Methanol oder Ethanol), oder einem Gemisch von einem oder mehreren dieser Lösemittel, vorzugsweise in Methanol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs entfernt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur in Gegenwart von etwa 20 Palladiumhydroxid-auf-Kohle durchgeführt. Die Aminopyridinschutzgruppe wird dann von dem gebildeten 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7) in einer Umwandlung zu 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) entfernt. Das 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7) wird in 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) durch Umsetzung desselben mit Hydroxylamin in einem polaren Lösemittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Gemisch dieser Lösemittel, vorzugsweise Methanol/Wasser umgewandelt. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösemittels, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur durchgeführt.

Die in den Verfahren von Reaktionsschema 1 verwendeten Ausgangsmaterialien, deren Synthesen oben nicht beschrieben sind, sind entweder im Handel erhältlich, einschlägig bekannt oder ohne weiteres aus bekannten Verfahren unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann offensichtlich sind, erhältlich.

Die Verbindung der Formel IV und die Zwischenprodukte, die in dem obigen Reaktionsschema angegeben sind, können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisieren oder chromatographische Trennung, isoliert und gereinigt werden.

Eine Verbindung der Formel III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können gemäß der Beschreibung in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion und gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung 09 127 158, eingereicht am 31. Juli 1998, mit der Bezeichnung 2-Amino-6-(2-substituiertes 4-phenoxy)-substituierte Pyridine und dem Gegenstück der internationalen Patentanmeldung WO 98/34919, veröffentlicht am 13. August 1998, hergestellt werden.

Das Reaktionsschema 2 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin, der Verbindung der Formel III. Diese Verbindung wird in Reaktionsschema 2 als Verbindung der Formel „ (III) " (oder „ (11) ") bezeichnet.

Die im folgenden angegebenen Reaktionen, die im Reaktionsschema 2 erläutert sind, werden vorzugsweise (falls nicht anders angegeben) in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 wird das 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) mit Kalium-tert-butoxid behandelt und mit 3-Methansulfonyloxy-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester in einem polaren Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise DMSO, reagieren gelassen, wobei 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10) gebildet wird. Weitere Stickstoffschutzgruppen, wie -C(=O)OCH2C6H5, Trifluoracetyl und COOR (worin R für Benzyl, Phenyl, Alkyl, Formyl oder eine ähnliche Gruppe steht), können zum Schutz des Azetidinstickstoffs verwendet werden. Ferner kann die Mesylatabgangsgruppe durch eine andere geeignete Abgangsgruppe, wie Tosylat, Trifluoracetat oder Triflat, ausgetauscht werden. Andere Basen, wie Lithium-tert-butoxid, können ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumiodid (TBAI) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Andere Katalysatoren, wie Tetrabenzylammoniumiodid und Benzyltrimethylammoniumiodid, können ebenfalls verwendet werden. Diese Alkylierungsreaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, wie Lithium- oder Kalium-tert-butoxid, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid, in einem hochsiedenden polaren organischen Lösemittel, wie DMSO, DMF oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, vorzugsweise DMSO, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 50 °C bis etwa 100 °C reichen und sie beträgt vorzugsweise etwa 100 °C.

Alternativ kann 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) mit einer Verbindung der Strukturformel unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat oder eines wasserlöslichen Azodicarboxylats in Tetrahydrofuran (THF) unter Standard-Mitsunobo-Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, wobei 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10) erhalten wird. Typischerweise werden die Reaktionsteilnehmer bei etwa 0°C vereinigt und dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.

Das 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10) kann entschützt werden, wobei die Verbindung der Formel III, (6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (11)) gebildet wird. Diese Umwandlung wird vorzugsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure (TFA) als Säurekatalysator entweder pur oder in einem polaren Lösemittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan, vorzugsweise Dichlormethan, durchgeführt. Andere Säurekatalysatoren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Toluolsulfonsäure, können ebenfalls verwendet werden. Diese Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.

Die bei den Verfahren von Reaktionsschema 2 verwendeten Ausgangsmaterialien, deren Synthesen oben nicht beschrieben sind, sind entweder im Handel erhältlich, einschlägig bekannt oder aus bekannten Verfahren unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, ohne weiteres erhältlich.

Die Verbindung der Formel III und die in den obigen Reaktionsschemata angegebenen Zwischenprodukte können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisieren oder chromatographische Trennung, isoliert und gereinigt werden.

Verbindungen der Formeln I und II und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können gemäß der Beschreibung in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden.

Das Reaktionsschema 3 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin, der Verbindung der Formel I, und 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin der Verbindung der Formel II. Diese Verbindungen werden in Reaktionsschema 3 als die Verbindungen der Formeln „(I)" (oder „(23)") bzw. „(II)" (oder „(25)") bezeichnet.

Die im folgenden angegebenen Reaktionen, die in Reaktionsschema 3 erläutert sind, werden vorzugsweise (falls nicht anders angegeben) in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Bezugnehmend auf Reaktionsschema 3 wird 2-Brom-5-methoxy-benzoesäure zu 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) unter Verwendung von Boran (1 M in Tetrahydrofuran (THF)) in einem Lösemittel, wie THF, Diethylether oder Diglyme, vorzugsweise THF, reduziert. Andere geeignete Reaktionsmittel, die bei der obigen Umwandlung verwendet werden können, umfassen BH3·SMe2 und Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid. Die Reduktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt werden.

Die Alkoholgruppe in dem 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) wird durch Umwandlung in 2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14) geschützt. Genauer gesagt, wird der 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) in 2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14) mit Imidazol und tert-Butyl-dimethylsilylchlorid (TBDMSCl) oder TBDMSOSO2CF3 in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF) oder Methylenchlorid, vorzugsweise wasserfreiem THF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur umgewandelt.

In einer Stille-Kopplungsreaktion wird 2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14) in tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (15) umgewandelt. Die Umwandlung wird unter Verwendung von Tributylvinylzinn in einem Lösemittel, wie Toluol, Dimethylformamid (DMF), Aceton, Xylol oder Benzol, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 °C, vorzugsweise etwa 100 °C, durchgeführt. Ein Palladiumkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Pd(PPh3)4), BnPdCl (PPh3)2 oder PdCl2 (PPh3)2, vorzugsweise (Pd(PPh3)4), kann verwendet werden.

tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (15) wird zu tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (16) unter Verwendung eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise Platinoxid, unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 4 Atmosphären, vorzugsweise unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2 Atmosphären, reduziert. Geeignete Lösemittel umfassen Methanol, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure, vorzugsweise Ethylacetat. Katalysatoren, wie 10 % Palladium(Pd)-auf-Calciumcarbonat, Rh-C oder Pd-C, können ebenfalls verwendet werden. Die Reaktion wird allgemein bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.

In einer Bromierungsreaktion wird tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (16) in tert-Butyl-dimethyl-(4-Brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) unter Verwendung von N-Bromsuccinimid (NBS) und anschließende Zugabe von Silicagel 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, eine Tochterfirma der Merck KgaA, Darmstadt, Deutschland) umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Abwesenheit von Licht gerührt. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von NBS ohne Silicagel oder unter Verwendung von Brom anstelle von NBS durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel umfassen Tetrakohlenstoff, Chloroform, Essigsäure und Schwefelkohlenstoff, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.

tert-Butyl-dimethyl-(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) wird auf etwa -78 °C in Tetrahydrofuran (THF) gekühlt und mit n-Butyllithium behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Triethylborat bei etwa -78 °C behandelt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach saurem Aufarbeiten ergibt das Reaktionsgemisch tert-Butyl-dimethyl-(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (18). THF ist das bevorzugte Lösemittel, doch können andere geeignete Lösemittel, wie Diethylether, ebenfalls verwendet werden. In ähnlicher Weise ist n-Butyllithium das bevorzugte Reagens, jedoch können andere geeignete Reagenzien, wie tert-Butyllithium, ebenfalls verwendet werden.

In einer Suzuki-Kopplungsreaktion werden 2-Brom-6-(N-2,2-dimethylpropamido)pyridin und tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxybenzyloxy)-silan (18) mit Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Pd(PPh3)4) in Ethanol und Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei 2-2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19) erhalten wird. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) ist der bevorzugte Katalysator. Jedoch umfassen andere geeignete Palladiumkatalysatoren Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 und [(Allyl)PdCl]2. In ähnlicher Weise ist Ethanol/Wasser das bevorzugte Lösemittel, doch können andere geeignete Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Benzol und Dimethoxyethan (DME), verwendet werden.

Die tert-Butyl-dimethylsilylschutzgruppe wird von dem 2-2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19) durch eine Behandlung mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) bei etwa Raumtemperatur entfernt. Die Reaktion ergibt 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20). Obwohl TBAF das bevorzugte Reagens ist, können andere Reagenzien, wie KF/18-Krone-6 und TBACl/KF ebenfalls verwendet werden. In ähnlicher Weise können, obwohl THF das bevorzugte Lösemittel ist, andere Lösemittel, wie Diethylether und Acetonitril, verwendet werden.

Der Alkohol, 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20), wird zu dem entsprechenden Aldehyd, 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21), durch eine Behandlung mit Mangandioxid in Toluol oxidiert. Zusätzlich zu dem bevorzugten Katalysator Mangandioxid können andere geeignete Katalysatoren BaMnO4 und AgMnO4 umfassen. Benzol kann ebenfalls als das Lösemittel in der obigen Reaktion verwendet werden, obwohl Toluol bevorzugt ist. Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 °C, vorzugsweise bei etwa 90 °C durchgeführt.

Die reduktive Aminierung des Aldehyds, 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21), mit N,N-Dimethylamin ergibt das Amin 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N,N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (22). Diese reduktive Aminierung wird durch Behandlung von 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21) in Dichlormethan mit N,N-Dimethylamin in Tetrahydrofuran (THF), Natriumtriacetoxyborhydrid und Essigsäure bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Andere geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumcyanoborhydrid.

Die Aminopyridinschutzgruppe wird von dem 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N,N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (22) durch Behandlung mit 6 N Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, entfernt. Die Reaktion ergibt die Verbindung der Formel I, 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (23). Außer dem 6 N Chlorwasserstoff, der bevorzugt ist, umfassen andere Reagenzien, die in der obigen Reaktion verwendet können, Natriumhydroxid/Methanol und Bariumhydroxid/Methanol. Außer Dioxan, das ebenfalls bevorzugt ist, umfassen andere Lösemittel, die verwendet werden können, Methanol/Wasser und Ethanol/Wasser.

Alternativ ergibt die reduktive Aminierung des Aldehyds, 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21), mit N-Methylamin das Amin 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,5-dimethylpropamido)-pyridin (24). Diese reduktive Aminierung wird durch Kombination von 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21) in Dichlormethan mit N-Methylamin in Tetrahydrofuran (THF), Essigsäure und Natriumtriaceotxyborhydrid durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Andere geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumcyanoborhydrid.

Die Aminopyridinschutzgruppe wird von dem 2-(4-N-Methylaminmethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,5-dimethylpropamido)-pyridin (24) durch eine Behandlung mit Dioxan und 6 N Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, entfernt. Die Reaktion ergibt die Verbindung der Formel II, 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (25). Außer dem 6 N Chlorwasserstoff, der bevorzugt ist, umfassen andere Reagenzien, die in der obigen Reaktion verwendet werden können, Natriumhydroxid/Methanol und Bariumhydroxid/Methanol. Außer Dioxan, das ebenfalls bevorzugt ist, umfassen andere Lösemittel, die verwendet werden können, Methanol/Wasser und Ethanol/Wasser.

Die in den Verfahren von Reaktionsschema 3 verwendeten Ausgangsmaterialien, deren Synthesen oben nicht beschrieben sind, sind entweder im Handel erhältlich, einschlägig bekannt oder aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann offensichtlich sind, ohne weiteres erhältlich.

Die Verbindungen der Formeln I und II und die Zwischenprodukte, die in den obigen Reaktionsschemata angegeben sind, können durch herkömmliche Verfahren, wie Umkristallisieren oder chromatographische Trennung, isoliert und gereinigt werden.

In jeder der oben diskutierten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck unkritisch, falls nicht anders angegeben. Druckwerte von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind allgemein akzeptabel und Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, ist aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt.

Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, II und III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze. Die Verbindungen der Formel I, II und III und deren pharmazeutisch akzeptable Salze werden hier und im folgenden kollektiv als „die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung" bezeichnet. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säugern auf entweder oralem, parenteralem (beispielsweise subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intrasternalem Weg und durch Infusionstechniken), rektalem, intranasalem oder topischem Weg verabreicht werden. Allgemein werden diese Verbindungen sehr günstig in Dosen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 1500 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder geteilten Dosen (d.h. von 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit von der Art, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg zwangsläufig auftreten. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am günstigsten verwendet. Indessen können Variationen in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden tierischen Lebewesens und dessen individuellem Ansprechen auf das Medikament sowie von der Art der gewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und -intervall, mit dem diese Verarbreichung durchgeführt wird, erfolgen. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des im vorhergehenden genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne das Bewirken schädlicher Nebenwirkungen verwendet werden können, vorausgesetzt, derartige höhere Dosierungsmengen werden zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.

Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden und eine derartige Verabreichung kann in einer Einzeldosis oder mehreren Dosen durchgeführt werden. Insbesondere können die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer breiten Vielfalt unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und dgl. Darüber hinaus können orale pharmazeutischen Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Allgemein sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedenen Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung verwendet werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder auch Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise pH größer als 8) und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann geläufige pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres durchgeführt.

Ferner ist es auch möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch bei einer Behandlung entzündlicher Zustände der Haut zu verabreichen. Dies kann mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Einreibemitteln und dgl. entsprechend der pharmazeutichen Standardpraxis erfolgen.

Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als NOS-Inhibitoren verwendbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms NOS bei Säugern, und sie sind daher fähig, als Therapeutika bei der Behandlung der im vorhergehenden genannten Störungen und Erkrankungen bei einem betroffenen Säuger zu wirken.

Die Fähigkeit von Verbindungen der Formeln I, II und III dieser Erfindung und von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Hemmung von NOS kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von endothelialer NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Schmidt et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, S. 365-369 (1991) und bei Pollock et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, S. 10480-10484 (1991) bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von induzierbarer NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Schmidt et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, S. 365-369 (1991) und bei Garvey et al in J. Biol. Chem., 269, S. 26669-26676 (1994) bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Hemmung von neuronaler NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682-685 (1990) bestimmt werden.

Wie oben angegeben kann die Hemmung von NO-Synthaseaktivität durch Umwandlung von [3H]-Arginin in [3H]-Citrulin gemäß der Beschreibung bei Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682-685 (1990), jedoch mit leichter Modifizierung, bestimmt werden. Speziell werden 10 &mgr;l von rohem Enzymlysat und 10 &mgr;l von 350 mM [3H]-Arginin zu 100 &mgr;l Puffer, der 10 mM Hepes, 0,32 M Saccharose, 0,75 mM NADPH, 0,1 mM EDTA, 0,63 mM CaCl2, 1 mM Dithiothreit, 30 mM Calmodulin (CaM), 2 &mgr;M Flavinadenindinukleotid (FAD), 2 &mgr;M Flavinmononukleotid (FMN), 3 &mgr;M Tetrahydrobiopterin (H4B) und Spuren von Rinderserumalbumin enthält, in einem 96-Vertiefungen-Plattenformat gegeben. Nach Inkubation während 50 min bei 30 °C werden die Testversuche durch Applikation auf 75 &mgr;l BioRex-70-Harz (H+-Form) beendet und mit 90 &mgr;l Wasser eluiert. [3H]-Citrullin kann durch Flüssigszintillationsspektroskopie des gesamten Durchsatzes quantitativ bestimmt werden.

Die Titelverbindungen der im folgenden angegebenen Beispiele 1-3 wurden gemäß dem vorstehenden Verfahren getestet und sie zeigten jeweils einen IC50-Wert von < 1 &mgr;M für die Hemmung von neuronaler NOS. Insbesondere zeigten die Titelverbindungen der im folgenden angegebenen Beispiele 1-3 die folgenden IC50-Werte: Beispiel 1, 36 nM; Beispiel 2, 112 nM und Beispiel 3,30 nM.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonkernresonanzspektren (1H-NMR) und 13C-Kernresonanzspektren wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 gemessen und die Peakpositionen sind in parts per million (ppm) von Tetramethylsilan (TMS) nach tieferem Feld ausgedrückt. Die Peakformen werden wie im folgenden bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.

Herstellungsbeispiel 1 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2)

In einer Stickstoffatmosphäre wurden 36,70 g (120,4 mmol) 2-Acetyl-5-methoxyphenol (1) mit 20,13 ml (144,4 mmol) Triethylamin in 150 ml wasserfreiem THF vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und 13,81 ml (144,4 mmol) Ethylchlorformiat wurden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt. Die gebildeten weißen Feststoffe wurden abfiltriert. Eine Lösung von 13,64 g (361,1 mmol) Natriumborhydrid in 200 ml Wasser wurde tropfenweise zu dem Filtrat über einen Zeitraum von 45 min bei einer Temperatur von 5-10 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 h gerührt. Die gebildete Lösung wurde mit 1 M HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ether (1 × 250 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde dann mit 10%igem Natriumhydroxid (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Basenextrakte wurden mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextraktet wurden mit Wasser (1 × 100 ml), verdünntem NaHCO3 (1 × 100 ml) und Kochsalzlösung (l ×100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 18,37 g rohes Produkt, 2-Ethyl-5-methoxyphenol (2), als farbloses Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde in dem folgenden Herstellungsbeispiel 2 verwendet.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,20 (t-3H; J = 7,26 Hz), 1,87 (bs-1H), 2,55 (q-2H), 3,75 (s-3H), 6,35 (d-1H, J = 0,5 Hz), 6,44 (dd-1H), 7,01 (d-1H, J = 8,3 Hz).

Herstellungsbeispiel 2 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3)

In Stickstoffatmosphäre wurden 18,30 g (120,2 mmol) 2-Ethyl-2-methoxyphenol (2) in 150 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 33,24 g (240,5 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend 15,02 ml (126,3 mmol) Benzylbromid gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 1 M NaOH (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 29,70 g rohes 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3) erhalten wurden. Chromatographie des rohen Produkts auf 400 g Silicagel 60 (EM Science) unter Verwendung von 97:3 Hexan:Ethylacetat ergab 12,62 g (43 %) 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3).

  • 1H-NMR CDCl3): 1,20 (t-3H, J = 7,47 Hz), 2,64 (q-2H, J = 7,47 Hz), 3,78 (s-3H), 5,06 (s-2H), 6,45 (dd-1H, J = 2,29, 8,30 Hz), 6,50 (d-1H, J = 2,28 Hz), 7,07 (d-1H, J = 8,30 Hz), 7,30-7,45 (m-5H).

Herstellungsbeispiel 3 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4)

In Stickstoffatmosphäre wurden 12,60 g (52,00 mmol) 3-Benzyloxy-4-ethyl-1-methoxybenzol (3) und 9,72 g (54,60 mmol) NBS in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff vereinigt, worauf die Zugabe von 50 g Silicagel 60 (EM Science) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Silicagel wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (1 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH (2 × 300 ml), verdünntem NaHSO3 (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 16,82 g (100 %) rohes 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4) als farbloses Öl erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,17 (t-3H, J = 7,48), 2,60 (q-2H, J = 7,48 Hz), 3,82 (s, 3H, 5,07 (s-2H), 6,50 (s, 1H), 7,25-7,44 (m-6H).

Herstellungsbeispiel 4 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5)

In Stickstoffatmosphäre wurden 16,70 g (52,00 mmol) 5-Benzyloxy-2-brom-4-ethyl-1-methoxybenzol (4) zu 110 ml wasserfreiem THF gegeben. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und 22,88 ml (57,19 mmol) einer 2,5 M Butyllithiumlösung wurden tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter -70 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C 45 min gerührt. 9,73 ml (57,19 mmol) Triethylborat wurden dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei -78 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann über einen Zeitraum von 30 min auf 23 °C erwärmen gelassen und mit 100 ml gesättigtem NH4Cl gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1 M HCl auf 5,0 eingestellt und die gebildete Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt als grünlich-lohfarbener Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit Hexan verrieben und filtriert, wobei 10,65 g (64 %) 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5) als weißlicher Feststoff erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,19 (t-3H), 2,62 (q-2H), 3,85 (s, 3H), 5,13 (s-2H), 5,77 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,25-7,59 (m-6H).

Herstellungsbeispiel 5 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-pyridin (6)

In Stickstoffatmosphäre wurden 5,00 g (19,91 mmol) 2-Brom-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin, 5,98 g (20,91 mmol) 4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenylboronsäure (5), 8,44 g (79,64 mmol) Natriumcarbonat und 1,15 g (0,996 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 90 ml Ethanol und 10 ml Wasser vereinigt. Die Lösung wude 64 h refluxiert und dann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der gebildete gelbe Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt als gelbes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte. Umkristallisieren dieses Feststoffs aus absolutem Ethanol ergab 6,00 g (73 %) 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin (6) als lohfarbenen Feststoff.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,21 (t-3H, J = 7,47 Hz), 2,22 (s-6H), 2,67 (q-2H, J = 7,47 Hz), 3,85 (s, 3H), 5,15 (s-2H), 5,91 (s-2H), 6,56 (s, 1H), 7,04-7,91 (m-9H).

Herstellungsbeispiel 6 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7)

In Stickstoffatmosphäre wurden 5,90 g (14,30 mmol) 2-(4-Benzyloxy-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)pyridin (6) und 27,06 g (429,1 mmol) Ammoniumformiat in 125 ml Methanol und 500 mg 20 % Pd(OH)2-auf-Kohle vereinigt. Die gebildete Aufschlämmung wurde 45 min refluxiert. 500 mg 20 % Pd(OH)2-auf-Kohle wurde noch weitere zweimal zugegeben und die gebildete Aufschlämmung wurde 45 min refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und über einen Celitepfropfen zur Entfernung des Katalysators gegeben. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der gebildete gelbe Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 4,52 g (98 %) 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7) als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,20 (t-3H), J = 7,41 Hz), 2,20 (s-6H), 2,55 (q-2H, J = 7,41 Hz), 3,82 (s, 3H), 5,45 (bs-1H), 5,90 (s-2H), 6,50 (s, 1H), 7,04 (dd-1H, J = 0,99, 7,74 Hz), 7,70 (s-1H), 7,76-7,91 (m-2H).

Herstellungsbeispiel 7 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8)

In Stickstoffatmosphäre wurden 4,50 g (13,96 mmol) 4-[6-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-pyridin-2-yl]-6-ethyl-3-methoxyphenol (7) und 11,64 g (167,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 84 ml Ethanol und 14 ml Wasser vereinigt. Das gebildete Gemisch wurde 16 h refluxiert und das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete gelbe Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und verdünntem Natriumbicarbonat (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzläsung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt als brauner Feststoff erhalten wurde. Chromatographie des rohen Produkts auf 250 g Silicagel 60 (EM Science) unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat:Hexan ergab 1,86 g (55 %) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) als lachsfarbigen Feststoff.

  • 1H-NMR CD3OD): 1,21 (t-3H, J = 7,41 Hz), 1,87 (s-2H), 2,40 (s-1H), 2,61 (q-2H, J = 7,41 Hz), 3,78 (s-3H), 6,46 (dd-1H, J = 0,82, 8,14 Hz), 6,52 (s-1H), 6,92 (dd-1H, J = 0,82, 7,41 Hz), 7,26 (s-1H), 7,45 (dd-1H).

Herstellungsbeispiel 8 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10

In Stickstoffatmosphäre wurden 100 mg (0,41 mmol) 4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-ethyl-5-methoxyphenol (8) und 92 mg (0,82 mmol) Kalium-tert-butoxid in 8 ml wasserfreiem DMSO vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. 206 mg (0,82 mmol) 3-Methansulfonyloxy-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml wasserfreiem DMSO wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf die Zugabe von 50 mg Tetrabutylammoniumiodid folgte. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 °C erhitzt und 18,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit 1 N NaOH (1 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Flash 12 M-Silicagelsäule mit 100 % Ethylacetat chromatographiert. Das rohe Produkt wurde dann unter Vakuum eingeengt und erneut mit 0 bis 3 Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 142 mg (87 %) 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10) als weißlicher Feststoff erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,18 (t-3H, J = 7,3 Hz), 1,44 (s-9H), 2,60 (s-2H), 2,61 (q-2H), 3,76 (s-3H), 4,00-4,44 (m-4H), 4,92 (m-1H), 6,10 (s-1H), 6,39 (m-1H), 7,10 (m-1H), 7,42 (m-1H), 7,53 (s-1H).

Beispiel 1 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (11)

In Stickstoffatmosphäre wurden 82 mg (0,21 mmol) 6-[4-(3-Azetidinoxy-1-carbonsäure-tert-butylester)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (10) und 10 ml TFA zu 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Amin erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 (25 ml) und Dichlorchmethan (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Dieses Material wurde auf einer Flash 12 M-Silicagelsäule chromatographiert, wobei mit 1 % Methanol in Dichlormethan begonnen und auf 10 % Methanol in Dichlormethan erhöht wurde, wobei 26 mg (43 %) 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (11) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,17 (t-3H), 2,59 (m-2H), 3,20 (bs-1H), 3,76 (s-3H), 3,80-4,00 (m-4H), 4,50 (bs-2H), 5,00 (m-1H), 6,14 (s-1H), 6,37 (m-1H), 7,07 (m-1H), 7,42 (m-1H), 7,50 (s-1H).

Herstellungsbeispiel 9 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13)

In Stickstoffatmosphäre wurden 25 g (0,11 mol) 2-Brom-5-methoxybenzoesäure in 100 ml wasserfreiem THF gelöst. 140 ml (0,14 mol) Boran (1 M in THF) wurden zu dieser Lösung über einen Zeitraum von 1 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und mit 1:1 THF:gesättigtes K2CO3 vorsichtig gequencht. Ether wurde zugegeben und die wässrige und die organische Schicht wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 23,0 g (96 %) 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 2,02 (t-H, J = 6,23 Hz), 3,79 (s-3H), 4,69 (d-2H, J = 6,23 Hz), 6,70 (dd-1H, J = 3,12, 8,72 Hz), 7,04 (d-1H, J = 3,12 Hz), 7,39 (d-1H, J = 8,72 Hz).

Herstellungsbeispiel 10 (2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14)

In Stickstoffatmosphäre wurden 23,0 g (0,11 mol) 2-Brom-5-methoxybenzylalkohol (13) in 100 ml wasserfreiem THF gelöst. 14,43 g (0,21 mol) Imidazol und anschließend 17,6 g (0,12 mol) tert-Butyldimethylsilylchlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Ether wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf eine Silicagelsäule von 4 inch × 6 inch geladen. Die Verwendung von 40 % Ether in Hexan als Elutionsmittel ergab 33,63 g (96 %) (2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14).

  • 1H-NMR CDCl3): 0,12 (s-3H), 0,12 (s-3H), 0,96 (s-9H), 3,78 (s-3H), 4,67 (s-2H), 6,64 (m-1H), 7,14 (d-1H, J = 3,11 Hz), 7,34 (d-1H, J = 8,71 Hz).

Herstellungsbeispiel 11 tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (15)

In Stickstoffatmosphäre wurden 33,63 g (0,10 mol) (2-Brom-5-methoxy-benzyloxy)-tert-butyl-dimethyl-silan (14), 32,18 g (0,10 mol) Tributylzinn und 4,7 g (0,004 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 250 ml Toluol vereinigt und die Lösung wurde 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit 5%igem NH4OH (2 × 100 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule, zunächst mit Hexan, dann mit 20 % CHCl3 in Hexan und schließlich mit 40 % CHCl3 in Hexan chromatographiert, wobei 25,0 g (89 %) tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (15) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 0,10 (s-6H), 0,95 (s-9H), 3,81 (s-3H), 4,77 (s-2H), 5,18 (dd-1H, J = 11,0, 1,45 Hz), 5,52 (dd-1H, J = 17,45, 1,45 Hz), 6,77 (m-2H), 7,05 (d-1H, J = 2,70 Hz), 7,40 (d-1H, J = 8,51 Hz).

Herstellungsbeispiel 12 tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (16)

25,0 g (0,0899 mol) tert-Butyl-dimethyl-(2-vinyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (15) wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst und in eine 1-l-Parr-Schüttelflasche gegeben. 1,93 g (0,0084 mol) eines Katalysators (PtO2) wurden zugegeben und die Lösung wurde 25 min unter 30 psi Wasserstoff gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Celitepfropfen filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit 40 % CHCl3 in Hexan chromatographiert, wobei 24,85 g (99 %) tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (16) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 0,11 (s-6H), 0,95 (s-9H), 1,18 (t-3H, J = 7,68 Hz), 2,52 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,72 (s-2H), 6,75 (m-1H), 7,06 (m-2H).

Herstellungsbeispiel 13 tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17)

In Stickstoffatmosphäre wurden 24,85 g (0,0885 mol) tert-Butyl-dimethyl(2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (16) und 15,77 g (0,0885 mmol) NBS in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff vereinigt, worauf die Zugabe von 100 g Silicagel 60 (EM Science) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h in Abwesenheit von Licht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Silicagel wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (1 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH (2 × 300 ml), verdünntem NaHSO3 (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) erhalten wurde. Rohes tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) wurde auf einer Silicagelsäule mit 20 % CHCl3 in Hexan chromatographiert, wobei 19,70 g (62 %) tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 0,10 (s-6H), 0,94 (s-9H), 1,16 (t-3H, J = 7,68 Hz), 2,47 (m-2H), 3,87 (s-3H), 4,67 (s-2H), 7,09 (s-1H), 7,29 (s-1H).

Herstellungsbeispiel 14 tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (18)

In Stickstoffatmosphäre wurden 10,00 g (0,027 mol) tert-Butyl-dimethyl(4-brom-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (17) zu 250 ml wasserfreiem THF gegeben. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt und 12,25 ml (0,031 mol) einer 2,5 M Lösung von Butyllithium wurden tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter -70 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 °C 1 h gerührt und dann wurde die Temperatur auf -30 °C erhöht. 5,21 ml (0,031 mol) Triethylborat wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich über einen Zeitraum von 2 h auf 23 °C erwärmen gelassen und mit 100 ml gesättigtem NH4Cl gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1 M HCl auf 5,0 eingestellt und die gebildete Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 9,0 g (100 %) rohes tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (18) erhalten wurden, die direkt in Herstellungsbeispiel 15 verwendet wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 0,12 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,18 (t-3H), 2,51 (m-2H), 3,90 (s-3H), 4,76 (s-2H), 7,12 (s-1H), 7,25 (s-1H), 7,57 (s-1H).

Herstellungsbeispiel 15 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19)

In Stickstoffatmosphäre wurden 6,49 g (0,025 mol) 2-Brom-6-(N-2,2-dimethylpropamido)pyridin, 9,0 g (0,027 mol) tert-Butyl-dimethyl(4-boronsäure-2-ethyl-5-methoxy-benzyloxy)-silan (18), 10,6 g (0,10 mol) Natriumcarbonat und 5,85 g (0,005 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 180 ml Ethanol und 20 ml Wasser vereinigt. Die Lösung wurde 18 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der gebildete gelbe Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19) erhalten wurde. Das rohe 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19) wurde auf einer Silicagelsäule mit 20 % Ether in Hexan chromatographiert, wobei 13,93 g eines immer noch rohen 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19) erhalten wurden, die direkt in Herstellungsbeispiel 16 verwendet wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 0,13 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,21 (t-3H, J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9H), 2,57 (m-2H), 3,83 (s-3H), 4,78 (s-2H), 7,19 (s-1H), 7,46 (s-1H), 7,52 (m-1H), 7,68 (t-1H), 8,07 (bs-1H), s,12 (dd-1H, J = 0,83, 8,10 Hz).

Herstellungsbeispiel 16 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20)

In Stickstoffatmosphäre wurden 76,34 ml (0,76 mol) 1 M TBAF in THF zu einer THF-Lösung (100 ml), die 13,93 g rohes 2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (19) enthielt, gegeben. Die Lösung wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde zwischen Ether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 3,88 g (35 % für drei Stufen) 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20) als weißer halbfester Stoff erhalten wurden. Das 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20) wurde mit Ether gewaschen und getrocknet.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,19 (t-3H), 1,35 (s-9H), 2,60 (q-2H, J = 7,47 Hz), 3,12 (t-1H, J = 6,22 Hz), 3,67 (s-3H), 4,73 (m-2H), 6,90 (s-1H), 7,36 (s-1H), 7,41 (dd-1H, J = 0,83, 7,47 Hz), 7,70 (t-1H, J = 8,09 Hz), 8,22 (dd-1H, J = 0,83, 8,30 Hz), 8,52 (s-1H).

Herstellungsbeispiel 17 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21)

In Stickstoffatmosphäre wurden 1,98 g (2,28 mmol) MnO2 zu einer Toluollösung (50 ml), die 1,56 g (4,56 mmol) 2-(4-Hydroxymethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (20) enthielt, gegeben. Die Lösung wurde 18 h bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit 20 % Ether in Hexan und anschließend 50 % Ether in Hexan chromatographiert, wobei 1,29 g (83 %) 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,19 (t-3H), 1,34 (s-9H), 2,60 (q-2H, J = 7,48 Hz), 3,89 (s-3H), 7,46 (s-1H), 7,56 (dd-1H, J = 0,83, 7,69 Hz), 7,63 (s-1H), 7,73 (t-1H, J = 7,69 Hz), 8,05 (bs-1H), 8,22 (dd-1H, J = 0,83, 8,30 Hz), 10,35 (s-1H).

Herstellungsbeispiel 18 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (22)

In Stickstoffatmosphäre wurden 330 mg (0,97 mmol) 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21), 3 ml (6,00 mmol) 2 M N,N-Dimethylamin in THF, 390 mg (1,84 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 120 &mgr;l (1,94 mmol) Essigsäure in Dichlormethan (5 ml) vereinigt. Die Lösung wurde 5 h bei 23 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 M NaOH gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit 10 % Methan in Dichlormethan chromatographiert, wobei 367 mg (100 %) 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (22) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,20 (t-3H), 1,31 (s-9H), 2,30 (s-6H), 2,69 (q-2H, J = 7,48 Hz), 3,48 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,08 (s-1H), 7,48-7,52 (m-2H), 7,69 (t-1H), 8,10 (bs-1H), 8,15 (d-1H, J = 8,30 Hz).

Beispiel 2 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (23)

In Stickstoffatmosphäre wurden 367 mg (0,97 mmol) 2-(4-N,N-Dimethylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (22) und 10 ml 6 N HCl in 10 ml Dioxan vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 16 h refluxiert, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit 1 M NaOH verdünnt, bis die Lösung basisch war. Die gebildete Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit 80 % Ethylacetat in Hexan und anschließend 10 % Methan in Dichlormethan chromatographiert, wobei 137 mg (49 %) 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (23) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,19 (t-3H), 2,25 (s-6H), 2,66 (q-2H, J = 7,68 Hz), 3,41 (s-2H), 3,82 (s-3H), 4,41 (bs-2H), 6,42 (d-1H, J = 8,10 Hz), 6,99 (s-1H), 7,14 (d-1H, J = 7,48 Hz), 7,43-7,49 (m-2H).

Herstellungsbeispiel 19 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (24

In Stickstoffatmosphäre wurden 830 mg (2,44 mmol) 2-(4-Formyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (21), 12,2 ml (24,4 mmol) 2 M N-Methylamin in THF und 979 mg (4,62 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid in Dichlormethan (25 ml) vereinigt. Die gebildete Lösung wurde 12 h gerührt. 1,82 ml (32,9 mmol) Essigsäure und anschließend weitere 979 mg (4,62 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben. Die Lösung wurde weitere 12 h bei 23 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 N NaOH gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit 5-10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 551 mg (64 %) 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (24) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,23 (t-3H, J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9H), 1,56 (bs-1H), 2,52 (s-3H), 2,69 (q-2H, J = 7,48 Hz), 3,79 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,03 (s-1H), 7,49-7,51 (m-2H), 7,69 (t-1H, J = 7,89 Hz), 8,05 (bs-1H), 8,15 (d-1H, J = 7,89 Hz).

Beispiel 3 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (25)

In Stickstoffatmosphäre wurden 550 mg (1,55 mmol) 2-(4-N-Methylaminomethyl-5-ethyl-2-methoxy-phenyl)-6-(N-2,2-dimethylpropamido)-pyridin (24) und 30 ml 6 N HCl in 30 ml Dioxan vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 48 h refluxiert, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit 1 N NaOH verdünnt, bis die Lösung basisch war. Die gebildete Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule mit 80 % Ethylacetat in Hexan und anschließend 10 %-15 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 290 mg (69 %) 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin (25) erhalten wurden.

  • 1H-NMR CDCl3): 1,19 (t-3H, J = 7,47 Hz), 1,80 (bs-1H), 2,50 (s-3H), 2,65 (q-2H, J = 7,47 Hz), 3,77 (s-2H), 3,82 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 6,42 (d-1H, J = 8,30 Hz), 6,99 (s-1H), 7,13 (d-1H, J = 7,89 Hz), 7,44 (t-1H, J = 7,89 Hz), 7,51 (s-1H).


Anspruch[de]
Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, die aus den folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ausgewählt sind:

6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin,

6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin,

6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 6-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 6-[4-(N-Methylaminomethyl)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 6-[4-(3-Azetidinoxy)-5-ethyl-2-methoxy-phenyl]-pyridin-2-ylamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon ist. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten, Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, akutem, chronischem und neuropathischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsläsion, Morbus Crohn, ulzeröser Colitis, septischem Schock, multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten, Erbrechen, Epilepsie, Angst, Psychose, Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkverletzung, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, grünem Star, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger.






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