PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69328169T3 05.07.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000627082
Titel PRÜFUNG VOR DER GEBURT FÜR ABNORMITÄTEN DER CHROMOSOMEN
Anmelder Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc., Rochester, N.Y., US
Erfinder DAVIES, Christopher John, Energlyn Park, Caerphilly CF8 2TZ, GB
Vertreter BOEHMERT & BOEHMERT, 28209 Bremen
DE-Aktenzeichen 69328169
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 24.11.1993
EP-Aktenzeichen 949018642
WO-Anmeldetag 24.11.1993
PCT-Aktenzeichen PCT/EP93/03296
WO-Veröffentlichungsnummer 1994012884
WO-Veröffentlichungsdatum 09.06.1994
EP-Offenlegungsdatum 07.12.1994
EP date of grant 22.03.2000
EPO date of publication of amended patent 08.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 05.07.2007
IPC-Hauptklasse G01N 33/76(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse G01N 33/68(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   G01N 33/74(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung auf Abnormitäten der Chromosomen und insbesondere ein Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung auf Down-Syndrom.

Es ist bekannt, daß das Risiko von Down-Syndrom und einigen anderen Mißbildungen der Chromosomen bei einem Fötus mit dem Alter der Mutter ansteigt, und es ist diese Erkenntnis, welche die Grundlage zur Auswahl von schwangeren Frauen für weitere Forschung bildet. Weitere Forschung beinhaltet, z. B. im Falle von Down-Syndrom, das Entnehmen von Proben des Fruchtwassers mittels Amniozentese, einer Prozedur, die selbst ein Risiko für die Mutter des Fötus trägt, wobei das Einleiten einer Fehlgeburt eine anerkannte Gefahr dieser Prozedur ist.

Mütterliche Serum-Marker für Down-Syndrom werden weitverbreitet zur vorgeburtlichen Prüfung auf diese Abnormität der Chromosomen verwendet, wobei die häufigsten dieser Marker alpha-Fötoprotein (AFP), humanes Choriongonadotropin (hCG) – entweder das intakte Molekül davon oder seine beta-Untereinheit – und nicht-konjugiertes Östriol (uE) ist. Offenbarungen, die sich auf die Verwendung dieser Marker bei vorgeburtlichem Prüfen auf Down-Syndrom beziehen, schließen US-Patent 4,874,693, WO 89/00696 und WO 90/08325 ein. US-Patent 5,100,806 offenbart die Verwendung der beta-Untereinheit von hCG als einen Marker bei vorgeburtlicher Prüfung auf Edwards-Syndrom.

Prüfung von mütterlichem Serum beruht auf dem Auswählen einer Untergruppe von Frauen, die dem größten Risiko unterliegen, ein Kind mit einer Abnormität zu gebären, bei denen davon ausgegangen wird, daß die Risiken einer invasiven diagnostischen Prozedur von dem Risiko der Abnormität überwogen werden. Das Risiko wird durch Multiplizieren des a-priori-altersbezogenen Risikos mit dem Likelihood-Quotienten berechnet.

Der Likelihood-Quotient wird aus den relativen Höhen der multivarianten Gaußschen Verteilungsfunktionen von Marker-Analyten bei betroffenen und nicht-betroffenen Schwangerschaften berechnet, entsprechend dem Wert der einzelnen Serum-Marker-Konzentrationen.

Da die Konzentrationen der verschiedenen Analyten mit Gestationsalter normal variieren, müssen die Analyt-Konzentrationen korrigiert werden. Korrektur wird durchgeführt durch Dividieren der Konzentration des Analyten mit der Median-Konzentration, die für dieses besondere Gestationsalter bei Frauen mit nicht-betroffenen Schwangerschaften erwartet wird. Dies wird als das Vielfache des Median (MoM) bezeichnet.

Die Verwendung von zwei oder mehreren Markern zusammen bei vorgeburtlicher Prüfung kann vorteilhaft sein. Z. B. können die Marker AFP, hCG und uE zusammen verwendet werden. Die Kombination von Marker-Analyten gibt signifikant mehr Information, als durch irgendeinen einzelnen Marker allein gegeben wird oder durch die Gruppe von Markern, wenn sie sequenziell verwendet werden. Die Verwendung von Likelihood-Quotienten, die aus einer multivarianten Kombination abgeleitet sind, ist ein effizientes Mittel, Information bezüglich des Risikos einer Frau abzuleiten, ein betroffenes Kind zu tragen.

Gegenwärtige Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung, die mütterliche Serum-Marker verwenden, die in regelmäßiger Verwendung sind, oder bei denen es wahrscheinlich ist, daß sie in der nahen Zukunft in regelmäßige Verwendung kommen werden, beruhen auf Prüfung während des zweiten Schwangerschaftstrimesters, d.h. näherungsweise zwischen 14 und 26 Wochen.

Jedoch bietet Prüfung mütterlichen Serums im ersten Schwangerschaftstrimester, d.h. bis zu 14 Wochen, beträchtliche Vorteile gegenüber der Prüfung im zweiten Trimester. Im ersten Trimester ist die Bindung zwischen der Mutter und dem Fötus weniger stark als im zweiten Trimester, und deshalb ist die psychologische Wirkung geringer, wenn der Fötus betroffen sein sollte. Zusätzlich sind die Verfahren des Schwangerschaftsabbruchs viel weniger traumatisch und sicherer gegenüber der Mutter im ersten Trimester als die, welche im zweiten Trimester, besonders dem späten zweiten Trimester, d.h. näherungsweise 18 bis 25 oder 26 Wochen, verfügbar sind. Es ist im späten zweiten Trimester, daß mehrere der gegenwärtigen Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung durchgeführt werden müssen.

Es ist deshalb wünschenswert, Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung auf Abnormitäten der Chromosomen zu entwickeln, die zwei oder mehrere mütterliche Serum-Marker zusammen verwenden, die leicht im ersten Schwangerschaftstrimester durchgeführt werden können.

Gemäß der vorliegenden Erfindung stellen wir ein Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung auf Abnormitäten der Chromosomen, wie in Anspruch 1 definiert, bereit.

Das Verfahren der Erfindung kann zur vorgeburtlichen Prüfung für einen weiten Bereich von Abnormitäten der Chromosomen verwendet werden. Die wichtigste und am häufigsten vorkommende dieser ist Down-Syndrom (Trisomie 21). Andere Abnormitäten, auf die unter Verwendung der Erfindung geprüft werden kann, schließen Edwards-Syndrom (Trisomie 18), Pateaus-Syndrom (Trisomie 13), Turner-Syndrom, Monosomie X und Klinefelter-Syndrom ein. Das Verfahren der Erfindung kann verwendet werden, um auf individuelle Abnormitäten zu prüfen oder auf Gruppen von Abnormitäten zusammen zu prüfen, z. B. könnte es verwendet werden, um sowohl auf Down-Syndrom als auch Edwards-Syndrom zu prüfen.

Messungen werden unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung an Blutproben durchgeführt, die während des ersten Schwangerschaftstrimesters entnommen wurden, d.h. bis zum Ende der dreizehnten abgeschlossenen Schwangerschaftswoche. Vorzugsweise werden die Messungen an Blutproben gemacht, die in der Periode zwischen dem Beginn der achten Woche und dem Ende der dreizehnten Woche der Schwangerschaft (8. bis 13. Woche) entnommen wurden. Der gemessene Serum-Wert der Frau für den einzelnen Serum-Marker wird durch den erwarteten Median-Wert, der bei Frauen mit nicht-betroffenen Schwangerschaften beim selben Gestationsalter gefunden wurde, dividiert, um den (MoM) herzuleiten. Die Wahrscheinlichkeit wird berechnet, daß die (MoM)-Werte für die Kombination von getesteten Serum-Markern der multivarianten Werteverteilung angehört, die bei nicht-betroffenen Schwangerschaften gefunden wird. Dieselbe Berechnung wird durch Bezug auf die Wahrscheinlichkeit durchgeführt, daß die individuelle Kombination von Werten Teil der multivarianten Verteilung bildet, welche bei abnormen Schwangerschaften gefunden wird. Das Verhältnis der zwei Wahrscheinlichkeiten wird als Likelihood-Quotient (LR) bezeichnet, der die Wahrscheinlichkeit anzeigt, daß eine einzelne Frau eine betroffene Schwangerschaft hat oder nicht. Der Grad an Trennung zwischen den multivarianten Verteilungen für betroffene und nicht-betroffene Schwangerschaften verändert sich mit Gestationsalter, d.h. es gibt eine kontinuierliche Veränderung in der Art, die Wahrscheinlichkeit zu berechnen, in Abhängigkeit von dem Gestationsalter. Diese kontinuierliche Veränderung kann in den bei der Berechnung verwendeten Algorithmus eingebaut werden.

Eine individuelle Frau hat ein a-priori-altersbezogenes Risiko, das unabhängig von den mütterlichen Serum-Marker-Konzentrationen ist. Das altersbezogene Risiko der Frau, nach dem Satz von Baye, wird durch Multiplizieren mit dem Likelihood-Quotienten (LR) modifiziert, der zuvor erhalten worden ist, um ein kombiniertes Risiko herzuleiten. Dieses kombinierte Risiko kann dann verwendet werden, um die Frau hinsichtlich des relativen Risikos der Abnormität gegenüber dem Risiko einer mit einer darauffolgenden diagnostischen invasiven Prozedur assoziierten Fehlgeburt zu beraten.

Im ersten Trimester der Schwangerschaft ist die Konzentration der freien beta-Untereinheit von hCG höher bei Frauen mit einem Down-Syndrom-Fötus und niedriger bei Frauen, die einen Fötus mit Edwards-Syndrom (Trisomie 18) tragen. Umgekehrt sind die Konzentrationen von PAPPA niedriger als normal bei Frauen, die Kinder mit entweder Down-Syndrom oder Trisomie 18 tragen, während des ersten Schwangerschaftstrimesters. Dies macht es sehr geeignet, Messungen von PAPPA und freiem beta-hCG in einer bivarianten Verteilung für sowohl betroffene als auch nicht-betroffene Schwangerschaften zu kombinieren, um das Risiko einer Frau zu berechnen, ein betroffenes Kind im ersten Trimester zu tragen.

Die Erfindung wird durch die begleitenden Zeichnungen erläutert, wobei:

1 eine Auftragung von Häufigkeit gegen PAPPA-MoM auf einem log-Maßstab ist, die die Häufigkeitsverteilung von mütterlichem Serum-PAPPA zeigt, ausgedrückt als MoM bei Schwangerschaften im ersten Trimester mit Down-Syndrom (Kurve 2) und ohne Down-Syndrom (Kurve 1).

2 eine Auftragung von Häufigkeit gegen freies beta-hCG-MoM auf einem log-Maßstab ist, die die Häufigkeitsverteilung von freiem beta-hCG aus mütterlichem Serum zeigt, ausgedrückt als MoM bei Schwangerschaften im ersten Trimester mit Down-Syndrom (Kurve 3) und ohne Down-Syndrom (Kurve 4).

3 eine Reihe Empfänger-Betriebs-Charakteristika-Kurven enthält, die die Beziehung zwischen Nachweisrate (dem Anteil an Frauen, deren kombiniertes Abnormitätenrisiko größer als ein gegebenes Cut-Off-Risiko ist) und der Prüfungs-Positiv-Rate zeigt (welche der Anteil aller Frauen ist, sowohl betroffener als auch nicht-betroffener, die ein kombiniertes Risiko haben, das größer als ein gegebenes Cut-Off-Risiko ist). Details einzelner Kurven in 3 werden später in Beispiel 2 gegeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

BEISPIEL 1

Ein Beispiel davon, wie die Kombination von PAPPA und freiem beta-hCG verwendet werden kann, um das Risiko einer einzelnen Frau zu bestimmen, wird unten gezeigt, unter Verwendung einer Frau von 35 Jahren als Beispiel.

Bei dem Beispiel werden eine Anzahl sequenzieller Berechnungen wie folgt durchgeführt:

a) Das a-priori-Alters-Risiko

Dieses wird bestimmt aus epidemiologischen Umfragedaten, die sich auf das Risiko einer Frau beziehen, ein Kind mit Down-Syndrom zu gebären, und ihrem Alter am Datum der Entbindung (Cuckle, H.S., Wald, N.J. und Thompson, S.G., British Journal of Obstetrics and Gynaecology (1987), 94, 387-402).

Das Risiko zu gebären wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:

  • * mütterliches Alter am Datum der Entbindung

b) Berechnung des Vielfachen des Median-Wertes

Während des ersten Schwangerschafts-Trimesters verändern sich die Konzentrationen von PAPPA und freiem beta-hCG signifikant. Um dies zu berücksichtigen, werden alle Assay-Resultate aus dem Serum der Mutter zuerst zu Vielfachen der Mediane transformiert, um das tatsächliche Resultat für diesen Analyt in Bezug dazu zu setzen, was für diese Schwangerschaftswoche für nicht-betroffene Schwangerschaften erwartet würde.

Das Verhältnis des Assay-Resultates einer einzelnen Frau zu dem erwarteten Wert für das Gestationsalter (auf den Tag geschätzt) wird als das Vielfache des Medians (MoM) bezeichnet, und es ist dieser Wert, der zur Berechnung ihres Risikos benötigt wird.

Berechnen des Likelihood-Quotienten – die verwendete statistische Methode, um dies zu berechnen, ist eine trivariante Gaußsche Häufigkeitsverteilungs-Analyse. Eine Reihe von Konstanten werden benötigt, um den Likelihood-Quotienten zu berechnen. Diese sind:

  • – die Mittelwerte und Standardabweichungen der Häufigkeitsverteilungen von PAPPA und freiem beta-hCG (log-transformiert, um eine Gaußsche Verteilung sicherzustellen) für sowohl Down-Syndrom- als auch nicht-betroffene Schwangerschaften.
  • – die Korrelations-Koeffizienten zwischen jeder Paar-Kombination von PAPPA und freiem beta-hCG für Down-Syndrom- und nicht-betroffene Schwangerschaften.

Die Beschreibung des Verfahrens, das verwendet wird, um die Wahrscheinlichkeit einer nicht-betroffenen und einer Down-Syndrom-bezogenen Schwangerschaft zu bestimmen, wird unten beschrieben.

Wahrscheinlichkeitsbestimmungen

Für einen einzelnen Assay ist die mathematische Berechnung der Wahrscheinlichkeit sehr einfach. Die Wahrscheinlichkeit, daß ein einzelnes Resultat entweder in dem normalen Bereich oder in dem Down-Syndrom-Bereich ist, wird gegeben durch:

wobei

&mgr; = transformierter Populations-Mittelwert für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften

&sgr; = Standard-Abweichung der transformierten Populationen für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften

x = transformierter Probenwert

Wenn ein Assay-Paar verwendet wird, wird die bivariante Verteilungsfunktion, die unten dargestellt ist, verwendet:

f(x, y) =

wobei

&mgr;x = transformierter Populations-Mittelwert für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften für Analyt x

&mgr;y = transformierter Populations-Mittelwert für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften für Analyt y

&sgr;x = Standardabweichung der transformierten Population für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften für Analyt x

&sgr;y = Standardabweichung der transformierten Population für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften für Analyt y

X = transformierter Probenwert, Analyt x

Y = transformierter Probenwert, Analyt y

&rgr; = Korrelationskoeffizient zwischen transformierten x und y für nicht-betroffene oder betroffene Schwangerschaften

Berechnung von kombiniertem Risiko

Der letzte Schritt ist die Berechnung des kombinierten Risikos. Dies wird durch die folgende Gleichung wiedergegeben: Kombiniertes Risiko = altersbezogenes Risiko × Likelihood-Quotient

Die statistischen Verteilungen, die für die univarianten oder bivarianten Gaußschen Verteilungen für nicht-betroffene oder Down-Syndrom-Schwangerschaften verwendet werden, werden in Tabelle 1 gezeigt. Diese wurden aus einer Studie von etwa 16 Ersttrimester-Down-Syndrom-Proben und 350 nicht-betroffenen Kontroll-Proben abgeleitet. Log-Gaußsche univariante- und bivariante Verteilungen stimmten gut mit den Daten überein, und die statistischen Verteilungen in Tabelle 1 beziehen sich deshalb auf MoM-Werte nach natürlicher log-Transformation.

TABELLE 1

Alle Daten werden als natürliche Logarithmen des Vielfachen des Medians ausgedrückt (MoM).

Die Kovarianzen waren nicht statistisch signifikant unterschiedlich bei nicht-betroffenen und Down-Syndrom-betroffenen Schwangerschaften und wurden deshalb, wie oben gezeigt, vereinigt.

Das a-priori-Alters-Risiko für eine 35 Jahre alte Frau (Tabelle 1 folgend) = 1:384

Die Risikofaktoren für eine 35 Jahre alte Frau mit verschiedenen Konzentrationen an freiem beta-hCG und PAPPA werden in Tabelle 2 gezeigt. Diese ist in zwei Abschnitte geteilt (2a bzw. 2b), die Likelihood-Quotienten und endgültige Risiken zeigen.

TABELLE 2

Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daß, wenn das Resultat des ersten Tests bekannt ist, das andere Resultat immer noch informativ ist. Z.B. wenn eine 35 Jahre alte Frau eine PAPPA-Konzentration von 1,0 MoM hatte, würde das a-priori-altersbezogene Risiko von 1:384 zu 1:3670 bei einer freien beta-hCG-Konzentration von 0,5 MoM und zu 1:215 bei einer freien beta-hCG-Konzentration von 2,0 MoM modifiziert werden.

BEISPIEL 2

Um die Prüfungsleistung realistisch in ihrer beabsichtigten klinischen Umgebung zu beurteilen, ist es notwendig, die Leistung zu simulieren, wenn sie auf die allgemeine, überprüfte Population angewandt wird.

5000 Sätze an Werten wurden aus den univarianten und bivarianten log-Gaußschen Verteilungen für nicht-betroffene Schwangerschaften, die in Tabelle 1 beschrieben worden sind, unter Verwendung von MINITABTM konstruiert (ein statistisches Paket).

5000 Datensätze, die der Verteilung für Down-Syndrom-betroffene Schwangerschaften entsprachen, wurden auf ähnliche Weise konstruiert.

Für jede Probe wurden Likelihood-Quotienten, wie in Beispiel 1 beschrieben, univariant für PAPPA und freies beta-hCG und bivariant unter Verwendung von beiden in Kombination berechnet.

Die Altersverteilung von Schwangerschaften in England und Wales für die Jahre 1986-1988 wurden als die Bezugsverteilung von mütterlichem Alter verwendet.

Die Simulation wurde wie folgt durchgeführt:

Verschiedene Risiko-Cut-Offs (von 1:100 bis 1:500) wurden untersucht. Für jedes Risiko-Cut-Off und für jedes mütterliche Alter (von 11 bis 55) wurde der Likelihood-Quotient berechnet, der erforderlich ist, um das Altersrisiko auf unter diesen Cut-Off zu verändern. Der Anteil an Likelihood-Quotienten bei den 5000 simulierten nicht-betroffenen Proben bestimmt den Anteil an nicht-betroffenen Frauen dieses Alters, die Prüfungs-Positiv wären. Der Anteil an Likelihood-Quotienten bei den 5000 simulierten Down-Syndrom-betroffenen Proben bestimmt den Anteil an Frauen dieses Alters, die Prüfungs-positiv wären.

Multiplizieren der Anteile mit den tatsächlichen Zahlen an Frauen dieses Alters ergibt die Falsch-Positiv-Rate (prozentualer Anteil von nicht-betroffenen Frauen, die ein positives Prüfungsergebnis zeigen) und die Nachweisrate (prozentualer Anteil an Down-Syndrom-betroffenen Frauen, die ein positives Prüfungsergebnis zeigen) bei diesem mütterlichen Alter.

Aufsummieren der jeweiligen Zahlen über Frauen aller Altersgruppen ergibt die Gesamt-Falsch-Positiv- und Nachweis-Rate in der gesamten allgemeinen Population.

Untersuchung verschiedener Risiko-Cut-Off-Werte ermöglicht die Konstruktion einer Empfänger-Betriebs-Charakteristika-Kurve (ROC-Kurve), die die Falsch-Positiv-Rate zu der Nachweis-Rate in Beziehung setzt.

Die ROC-Kurve wird in 3 gezeigt, die die Beziehung zwischen Prüfungs-Positiv-Rate und Nachweisrate zeigt unter Verwendung von freiem beta-hCG allein + Alter (Kurve 5), PAPPA allein + Alter (Kurve 6) und einer Kombination dieser zwei Marker + Alter (Kurve 7). Aus 3 kann gesehen werden, daß, wenn die Kombination von Markern verwendet wird, die Nachweisrate beträchtlich über diejenige erhöht wird, bei der jeder Marker einzeln verwendet wird.

Tabelle 3 zeigt die tatsächlichen Nachweisraten bei verschiedenen Prüfungs-Positiv-Raten für verschiedene Kombinationen von Serum-Markern.

TABELLE 3

Die Resultate in Tabelle 3 zeigen, daß, wo freies B-hCG und PAPPA als Serum-Marker kombiniert werden, es signifikante Verbesserungen in Nachweisraten gibt.


Anspruch[de]
Verfahren zur vorgeburtlichen Prüfung auf eine chromosomale Abnormität in einem Fötus, umfassend:

(A) Berechnen eines altersbezogenen a-priori-Risikos einer schwangeren Frau, einen Fötus zu tragen, der die chromosomale Abnormität hat,

(B) bis zum Ende der dreizehnten (13.) abgeschlossenen Schwangerschaftswoche, Vermessen des Blutes der schwangeren Frau im Hinblick auf eine Konzentration von freiem beta-hCG, seinen Vorläufern und Metaboliten,

(C) bis zum Ende Ende der dreizehnten (13.) abgeschlossenen Schwangerschaftswoche, Vermessen des Blutes der schwangeren Frau im Hinblick auf eine Konzentration von Schwangerschafts-assoziiertem Plasma-Protein A (PAPPA), seinen Vorläufern und Metaboliten,

(D) Berechnen eines normalisierten Wertes für jede der Konzentrationen aus den Schritten (B) und (C) durch Dividieren der Konzentrationen durch einen Median-Wert, der in einer Population von Frauen mit nicht-betroffenen Schwangerschaften und demselben Gestationsalter wie die schwangere Frau gefunden worden ist,

(E) Berechnen einer ersten Wahrscheinlichkeit, daß die normalisierten Werte Teil einer bivarianten Gaußschen Werteverteilung sind, die in Schwangerschaften mit der chromosomalen Abnormität gefunden wird,

(F) Berechnen einer zweiten Wahrscheinlichkeit, daß die normalisierten Werte Teil einer bivarianten Gaußschen Werteverteilung sind, die in nicht-betroffenen Schwangerschaften gefunden wird,

(G) Berechnen eines Likelihood-Quotienten, wobei der Likelihood-Quotient das Verhältnis von der ersten Wahrscheinlichkeit und der zweiten Wahrscheinlichkeit ist;

(H) Modifizieren des altersbezogenen a-Priori-Risikos mit dem Likelihood-Quotienten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die chromosomale Abnormität Down-Syndrom ist. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die chromosomale Abnormität ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Edwards-Syndrom, Pateaus-Syndrom, Turner-Syndrom, Monosomie X und Klinefelter-Syndrom und jegliche Kombination davon.






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com