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Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Zinksalzen der &agr;-Liponsäure zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen.

Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von &agr;-Ketosäuren findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. Antiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu einem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungsindustrie und angrenzende Gebiete (Biothiols in Health and Disease, Herausgeber Packer L. und Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong). So wird über verschiedene Studien an diabetischen Patienten berichtet, bei denen die Verabreichung von Liponsäure Wirkung zeigte. Beispielsweise beschreiben Jacob et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (II) Nr. 8 (1995) 872–874 eine deutliche Verbesserung der Glucose-Verwertung von Patienten mit Diabetes Typ II nach einmaliger parenteraler Gabe von 1000 mg Liponsäure. Ähnliche Ergebnisse wurden für eine chronische parenterale Gabe berichtet (Jacob et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 104 (1996) 284–288). In einer Studie zur Behandlung diabetischer Neuropathie mit Liponsäure (ALADIN) nahmen symptomatische Beschwerden bei 3-wöchiger intravenöser Verabreichung von täglich 600 mg Liponsäure ab (Ziegler et al. Diabetologia (1995) 38: 1425–1433). Kürzlich konnte in einer Fortsetzung dieser Studie zur symptomatischen Behandlung diabetischer Polyneuropathie mit Liponsäure (ALADIN III) allerdings keine von Placebo unterscheidbare Wirkung auf neuropathische Symptome festgestellt werden, wenngleich die 3-wöchige intravenöse und anschließende 6-monatige orale Behandlung mit Liponsäure neuropathische Defizite in günstiger Weise zu beeinflussen schien (Ziegler et al., Diabetes Care 22: 1296–1301, 1999). In der DEKAN-Studie konnte keine signifikante Veränderung cardiovaskulärer autonomer Symptome an NIDDM-Patienten beobachtet werden, die 4 Monate täglich 800 mg Liponsäure bekamen (Ziegler et al., Diabetes Care 20 (1997) 369–373). In einer neueren Multicenter-Studie an Patienten mit Diabetes Typ II wurde festgestellt, dass eine 1- bis 3-malige tägliche orale Verabreichung von 600 mg Liponsäure die Insulinempfindlichkeit beeinflussen konnte (Jacob et al., Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4, 309–314, 1999 und BioFactors 10 (1999) 169–174). Auch berichteten Stoll et al. in Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, S. 799–805 (1993) und in Ann. NY Acad. Sci., Vol. 717, S. 122–128 (1994), dass Liponsäure das Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkeiten von Nagern verbessern kann. T. M. Hagen et al. beschreiben in FASEB-Journal, Vol. 13, S. 411–418 (1999) eine revitalisierende Wirkung oral verabreichter Liponsäure auf alte Ratten. Gegen Obesität gerichtete Wirkungen von Liponsäure sind von Kim et al., in Nature Medicine 10, 727–733, 2004, untersucht worden.

&agr;-Liponsäure wird therapeutisch zur Behandlung von Lebererkrankungen sowie bei diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden Veränderung peripherer Nerven, eingesetzt.

Nach EP-A 0 947 194 ist das R-Enantiomere der &agr;-Liponsäure in der Hauptsache antiphlogistisch, das S-Enantiomere in der Hauptsache antinociceptiv wirksam.

Das zyklische Disulfid der &agr;-Liponsäure kann bei Redoxreaktionen in Dihydroliponsäure, die offenkettige, reduzierte Form, umgewandelt werden. Im Pyruvat-Dehydrogenasekomplex der Mitochondrienmembran fungiert sie als Acyl-Überträger. Sie wirkt als Antioxidans und ist Wasserstoffüberträger bei der Reduktion von &agr;-Ketosäuren. Im Enzymverband ist sie als Amid an die &egr;-Aminogruppe eines Lysinrestes gebunden.

Weiterhin vermögen &agr;-Liponsäure oder &agr;-Dihydroliponsäure die Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen zu erhöhen (EP-A 1 172 110).

EP-B 702 953 (US-A 5,990,152) und EP-A 947 194 beschreiben Darreichungsformen aus festen Salzen der &agr;-Liponsäure, die als Arzneimittel- oder Nahrungsmittelzusatzstoff verwendet werden.

Aus EP-A 0 572 922 ist bekannt, dass Kombinationen aus dem R-Enantiomeren der &agr;-Liponsäure und Vitaminen verglichen mit der Wirkung der racemischen Form der &agr;-Liponsäure alleine und der Wirkung der Vitamine alleine eine erhöhte Wirksamkeit zeigen, d.h. synergistisch wirken. EP-A-0 572 922 beschreibt die Verwendung von &agr;-Liponsäure und Derivaten davon in Kombination mit einem Vitamin zur Herstellung von Arzneimitteln mit analgetischer, antiphlogistischer, antidiabetischer, cytoprotektiver, antiulcerativer, antinekrotischer, neuroprotektiver, detoxifizierender, antiischämischer, Leberfunktions-regulierender, antiallergischer, immunstimulierender wie antionkogener Wirkung. Dabei wird &agr;-Liponsäure mit Vitaminen dadurch kombiniert, dass Mischungen aus den Einzelkomponenten hergestellt werden. Die &agr;-Liponsäure wird dabei in Form der freien Säure oder in Form ihrer üblichen Salze eingesetzt. In der WO 02/022111 sind Kombination von Liponsäure mit Konjuensäuren zur Behandlung diabetischer Störungen vorgeschlagen. Die WO 01/85165 beschreibt Kombinationen von Liponsäure mit C1-Donoren wie S-Adenosylmethionin und/oder 5-Methyltetrahydrofolat zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. Laut WO 03/035056 sollen Kombinationen von Liponsäure mit Glutamin den Glutathion-Stoffwechsel stabilisieren können.

Im Fall der Kombinationen aus Vitaminen und &agr;-Liponsäure müssen die geeignete Form der &agr;-Liponsäure und das Vitamin zunächst gemischt werden, bevor eine Darreichungsform hergestellt werden kann. Zur Herstellung einer Darreichungsform, die eine Kombination aus &agr;-Liponsäure und Vitamin enthalten soll, ist daher zunächst ein Arbeitsschritt der Mischungsherstellung notwendig.

Laut EP-B 702 953 zeigen Darreichungsformen aus festen Salzen eine gegenüber Darreichungsformen aus der freien Säure erhöhte Bioverfügbarkeit und einfachere Herstellbarkeit. Als Salzbildner stabiler Salze werden explizit Trometamol (EP-A 947 194), Natriumhydroxid (EP-A 947 194) und Zinknitrat (EP-A 1172110; US-A 2002/0027896) genannt.

Auch Zink, ein essentielles Spurenelement, das für die Funktion einer Anzahl von Metalloproteinen erforderlich ist, hat verschiedene physiologische Wirkungen, die im Zusammenhang mit Diabetes stehen könnten.

So wurde ein Einfluss von Zink auf die Sensitivität gegenüber Insulin bereits angenommen (Faure et al., Biol Trace Element Res 32 (1992) 305–310). Da Zink Bestandteil von Insulin-Kristallen in Pankreaszellen ist, wurde auch eine Beteiligung von Zink-Transportern bei der molekularen Pathogenese von Diabetes diskutiert (Quraishi et al., Medical Hypothesis 65 (2005) 887–892). Marchesini et al. berichteten über eine verbesserte Klärung von Glukose aus dem Blut von Cirrhose-Patienten nach Gabe von Zink (Marchesini et al., Metabolism 47 (1998) 792–798)). Farvid et al stellten eine Verbesserung der Lipidwerte in Patienten mit Diabetes Typ II nach Gabe von Zink, Magnesium und den Vitaminen C und E in Kombination fest (Farvid et al. Diabetes Res Clinical Practise 65 (2004) 21–28). In einer weiteren Untersuchung berichtete die Gruppe um Farvid von einer Verbesserung der glomerulären Nierenfunktion bei Patienten mit Diabetes Typ II nach Verabreichung von Zink in Kombination mit Magnesium und Vitaminen (Farvid et al., Diabetes Care 28 (2005) 2458–2464).

So ist in EP-A 1 172 110 die Synthese von Zinksalzen der Liponsäure beschrieben. Beispielsweise fallen die Zinksalze der (R)-&agr;-Liponsäure bzw. der racemischen &agr;-Liponsäure jeweils als Dihydrat an. Derartige Metall-&agr;-Lipoate sollen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Liponsäure einen therapeutischen oder prophylaktischen Effekt hat und ein Mineralsalzmangel vorliegt. Aufgrund der Wirkung von &agr;-Liponsäure und insbesondere von (R)-&agr;-Liponsäure als Insulinsensitizer bei der Prävention und Therapie von Diabetes mellitus wird in der EP-A 1 172 110 daher angenommen, dass auch die darin beschriebenen Zinklipoate zur Behandlung solcher Störungen verwendet werden können.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verwendungen für Zinksalze der &agr;-Liponsäure anzugeben.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Zinksalz der allgemeinen Formel I (Lp)2(Zn)I wobei

Lp für &agr;-Lipoat steht,

zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, die ausgewählt sind unter Dyslipidämie, Übergewicht und metabolischem Syndrom.

Unter dem Begriff „&agr;-Lipoat" werden das racemische &agr;-Lipoat oder racemisches Dihydro-&agr;-lipoat, die Enantiomeren (R)- oder (S)-&agr;-Lipoat, (R)- oder (S)-Dihydro-&agr;-lipoat sowie beliebige Mischungen der jeweiligen enantiomeren Formen (R) und (S) verstanden.

Bevorzugt sind als Form des &agr;-Lipoats das (R)-&agr;-Lipoat sowie Mischungen aus (R)- und (S)-&agr;-Lipoat, z.B. das Racemat oder Mischungen, bei denen das Mengenverhältnis R-Form zu S-Form größer als 1, z.B. R/S gleich 70/30 ist.

Die Salze der Formel I können im festen Zustand als Hydrate oder Solvate vorliegen. Ein besonderes Salz der Formel I ist ein Dihydrat, d.h. Zn(Lp)2(H2O)2, wobei Lp insbesondere für racemisches &agr;-Lipoat (rac-&agr;-Lp) oder (R)-&agr;-Lipoat ((R)-&agr;-Lp) steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I erlauben die zeitgleiche Verabreichung von &agr;-Liponsäure und einer zweiten, mit der &agr;-Liponsäure ein Salz bildenden Zink-Komponente in Form eines stabilen Salzes.

Die erfindungsgemäßen Salze besitzen ausreichende Stabilität und lassen sich durch ein kostengünstiges Verfahren herstellen.

Insbesondere lassen sich die Salze der allgemeinen Formel I aus &agr;-Liponsäure und zinkhaltigen Verbindungen, beispielsweise Zinknitrat, Zinkchlorid, Zinkhydroxid, Zinkiodid, Zinksulfat, Zinkcarbonat und Zink-organischen Verbindungen, beispielsweise Zinkacetat, Zinkstearat, Zinkgluconat oder Zinkorotat herstellen, indem man Alkalimetallsalze der &agr;-Liponsäure in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in wässrig-methanolischer Lösung, mit der zinkhaltigen Verbindung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80°C umsetzt und das resultierende Salz als Feststoff in an sich bekannter Weise gewinnt. Zweckmäßigerweise wird das Wertprodukt isoliert, indem man das Lösungsmittel zumindest zum Teil entfernt, den gebildeten Niederschlag gewinnt und gegebenenfalls weiteren an sich bekannten Maßnahmen zur Aufreinigung des Produktes unterwirft wie Waschen und/oder Umkristallisieren. Nach der Isolierung wird das Salz üblicherweise getrocknet.

Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Begriff „Dyslipidämie" sind Erkrankungen des Fettstoffwechsels gemeint, die mit anormalen Spiegeln von Lipiden einhergehen, welche in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Blut und speziell Blutplasma, zirkulieren. Da die wichtigsten Lipide in der Regel nicht in freier Form zirkulieren, sondern überwiegend an Proteine gebunden sind und in Form von makromolekularen Komplexen (Lipoproteinen) transportiert werden, spricht man auch von Dyslipoproteinämien. Insbesondere richtet sich die vorliegenden Erfindung auf die Behandlung von Hyperlipidämien (entsprchend auch als Hyperlipoproteinämien zu bezeichnen), also erhöhte Lipid- bzw. Lipoproteinspiegel in Blutplasma.

Zu den wichtigsten in Blutplasma anzutreffenden Lipiden gehören vor allem Triglyceride, HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin. Ferner ist auch VLDL-Cholesterin im Blutplasma anzutreffen.

Mit einem anormalen Spiegel wird eine außerhalb des Normalbereichs liegende Konzentration des betreffenden Lipids in der Körperflüssigkeit, also insbesondere in Blutplasma, bezeichnet. Hierzu gehören insbesondere ein vergleichsweise hoher Triglyceridspiegel, z.B. ein Triglyceridspiegel von über 200 mg/100 ml Blutplasma, und ein vergleichsweise hoher LDL-Cholesterinspiegel, z.B. ein LDL-Cholesterinspiegel von über 130 mg/100 ml Blutplasma. Zu anormalen Spiegeln gehören auch ein vergleichsweise niedriger HDL-Cholesterinspiegel, z.B. ein HDL-Cholesterinspiegel von unter 35 mg/100 ml Blutplasma. Ferner steht auch ein vergleichsweise hohes LDL:HDL-Cholesterinverhältnis, z.B. ein LDL:HDL-Cholesterinverhältnis von über 3,5:1 und insbesondere von über 5:1 im Blutplasma, für einen anormalen Lipidspiegel.

Den Triglyceridspiegel bestimmt man in an sich bekannter Weise enzymatischkolorimetrisch. Hierzu werden Trigyceride in einem ersten Schritt durch Einwirkung von Lipoproteinlipase zu Glycerin und Fettsäuren hydrolysiert. In einem zweiten Schritt wird das gebildete Glycerin durch Einwirkung der Glycerinkinase zu Glycerin-3-phosphat phosphoryliert und anschließend durch Einwirkung der Glycerinoxidase zu Dihydroxyaceton und Wasserstoffperoxid umgesetzt. Letzteres führt in Anwesenheit von Peroxidase zur Bildung eines Chromogens, wobei die sich entwickelnde, spektrophotometrisch bestimmbare Farbe ein Maß für die Triglyceridmenge ist. Dieser Lipase/Kinase/Oxidase/Chromogen-Ansatz ist Grundlage vieler kommerziell (z.B. von Roche) erhältlicher Tests.

Den Gesamtcholesterinspiegel bestimmt man in an sich bekannter Weise enzymatischkolorimetrisch. Hierzu wird Cholesterinester in einem ersten Schritt durch Einwirkung von Cholesterinesterase gespalten. In einem zweiten Schritt ist die Einwirkung der Cholesterinoxidase an die Bildung eines Chromogens gekoppelt, wobei die sich entwickelnde, spektrophotometrisch bestimmbare Farbe ein Maß für die Cholesterinmenge ist. Dieser Esterase/Oxidase/Chromogen-Ansatz ist Grundlage vieler kommerziell (z.B. von Roche) erhältlicher Tests.

Den HDL-Cholesterinspiegel bestimmt man in an sich bekannter Weise enzymatischkolorimetrisch mit Hilfe eines Eliminierungsanssatzes, demzufolge Cholesterin aus Nicht-HDL-Lipoproteinen durch Einwirkung von Tensid in einer primären nichtfarbbildenden Reaktion eliminiert wird. Es schließt sich die Bestimmung des gewonnenen HDL-Cholesterins mit dem für die Bestimmung des Gesamtcholesterins beschriebenen Esterase/Oxidase/Chromogen-Ansatzes an.

Der LDL-Cholesterinspiegel bestimmt sich in an sich bekannter Weise nach der Friedewald-Formel: LDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin – (HDL-Cholesterin + (Trigyceride/5,0), wobei alle Konzentrationen in mg/dl anzugeben sind.

Einer besonderen Ausführungsform zufolge betrifft die vorliegende Erfindung daher die Behandlung von Hyperlipidämien, sprich vergleichsweise hohen Triglycerid- und/oder LDL-Cholesterinspiegeln.

Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung vor allem die Behandlung von Hypertriglyceridämien, sprich vergleichsweise hohen Triglyceridspigeln, Hypercholesterinämien, sprich vergleichsweise hohen LDL-Cholesterinspiegeln, oder kombinierten Hypertriglyceridämien und Hypercholesterinämien. Einer besonderen Ausführungsform zufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung der vorstehend genannten Hypertriglyceridämien und/oder Hypercholesterinämien, bei denen auch ein vergleichsweise niedriger HDL-Cholesterinspiegel und/oder ein vergleichsweise hohes LDL:HDL-Cholesterinverhältnis vorliegt.

Während zu den erfindungsgemäß behandelbaren Dyslipidämien auch primäre Dyslipidämien gehören, beispielsweise familiäre Hypercholesterinämien und familiäre kombinierte Hyperlipidämien, richtet sich die erfindunsgemäße Behandlung vor allem auf sekundäre Dyslipidämien und insbesondere sekundäre Hyperlipidämien.

Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung von Dyslipidämie ist es, anormalen Lipidspiegel vorzubeugen oder anormale Lipidspiegel so zu verändern, dass sie näher an oder im Normalbereich liegen. Hierzu gehören insbesondere das Absenken des LDL-Cholesterin-Spiegels, das Absenken des Triglyceridspiegels, das Anheben des HDL-Cholesterin-Spiegels, und das Anheben des Verhältnisses von HDL-Cholesterin zu LDL-Cholesterin. Eine solche Veränderung anormaler Lipidspiegel steht erfindungsgemäß für eine beobachtbare (bestimmbare) Veränderung wenigstens eines der genannten Lipidspiegel.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung eines Individuums mit Übergewicht, insbesondere Obesität, gerichtet.

Mit Übergewicht bezeichnet man eine übermäßige Ansammlung von Körperfett, insbesondere bei einer stammbetonten Körperfettverteilung. Zur Bemessung des Körperfetts dient der BMI (Abkürzung für Body-Mass-Index, entsprechend der Formel: Körpergewicht [in kg] dividiert durch die Körpergröße zum Quadrat [in m2]), demzufolge ein Übergewicht bei einem BMI von 25 oder höher vorliegt. Einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zufolge ist das Übergewicht eine Obesität, sprich der BMI beträgt beispielsweise 30 oder mehr.

Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung von Übergewicht ist es, Übergewicht vorzubeugen oder den anormalen BMI so zu verändern, dass er näher an oder im Normalbereich liegen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung eines metabolischen Syndroms gerichtet.

Als metabolisches Syndrom bezeichnet man ein Krankheitsbild, bei dem mehrere Stoffwechselfunktionen gestört sind. Ein metabolisches Syndrom liegt erfindungsgemäß dann vor, wenn mindestens zwei Störungen gegeben sind, von denen die eine eine Fettstoffwechselstörung ist, insbesondere eine Dyslipidämie oder Übergewicht, wie oben definiert, und die andere ausgewählt ist unter einer weiteren Fettstoffwechselstörung, insbesondere unter einer Dyslipidämie oder Übergewicht, wie oben definierten; einem vergleichsweise hohen Blutdruck z.B. einem Blutdruck von über 140/90 mm Hg, insbesondere einer arteriellen Hypertonie; einer Kohlenhydratstoffwechselstörung, insbesondere einer Insulinresistenz (Hyperinsulinämie) und/oder einer gestörten Glucosetoleranz (z.B. bei Blutzuckerwerten von über 140 mg/dl Blut zwei Stunden nach Einnahme von 100 g in 400 ml Wasser aufgelöster Glucose; entsprechend dem oralen Glukosetoleranztest); und – speziell bei weiblichen Individuen – einer Hyperandrogenämie, insbesondere einer androiden Muskelfaserkomposition.

Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung eines metabolischen Syndroms ist es, der zugrundeliegenden Fettstoffwechselstörung vorzubeugen, oder anormale Lipidspiegel und/oder einen anormalen BMI so zu verändern, dass sie bzw. er näher an oder im Normalbereich liegen. Ein weiteres Ziel ist es, weiteren einem metabolischen Syndrom zugrundeliegenden Störungen vorzubeugen oder zu einer Normalisierung solcher Störungen beizutragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I vermögen auch die Bildung von AGEs und/oder ALEs zu hemmen. Sie sind daher als AGE- und/oder ALE-Hemmer brauchbar. Ihre Verwendung als AGE- und/oder ALE-Hemmer kann insbesondere therapeutischen Zwecken, aber auch der Nahrungsergänzung oder einer diätetischen Ernährungsstrategie dienen. Ein Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Behandlung AGE- und/oder ALE-bezogener Komplikationen.

AGEs (die Abkürzung für den englischen Begriff „ Advanced Glycation Endproducts) sind von Kohlenhydraten abgeleitete chemische Modifikationen von Proteinen. ALEs (die Abkürzung für den englischen Begriff „Advanced Lipoxidation Endproducts") sind von Lipiden abgeleitete chemische Modifikationen von Proteinen. Beide können zu einer in der Regel irreversiblen Quervernetzung von Proteinen führen. Insbesondere dann, wenn langlebige Proteine davon betroffen sind, kann die Akkumulierung von AGEs und/oder ALEs zu Komplikationen führen, die behandlungsbedürftig sind. Insbesondere soll die erfindungsgemäße AGE- und/oder ALE-Hemmung Schäden an Mitochondrien und/oder Zellkernen zu verringern helfen.

Die Bildung von AGEs und/oder ALEs ist ein fortwährender Prozess. Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmendem Alter eines Organismus AGEs und/oder ALEs akkumulieren und so zunehmend altersbedingte Komplikationen verursachen können. Andererseits können bestimmte Störungen eines Organismus, z.B. eine Hyperglykämie oder eine Hyperlipidämie, die Bildung von AGEs und/oder ALEs verstärken und hierüber weitere, mit der verstärkten AGE- und/oder ALE-Bindung in Zusammenhang stehende Komplikationen verursachen.

Ein AGE- und/oder ALE-Hemmer vermag die Bildung von AGEs und/oder ALEs zu hemmen. Mit dem Begriff „Hemmung" ist gemeint, dass die Bildung von AGEs und/oder ALEs vergleichsweise geringer ist. Der Begriff „Hemmung" reicht daher von einer Verminderung bis hin zu einer vollständigen Unterdrückung der AGE- und/oder ALE-Bildung. Verabreicht man einem Organismus einen AGE- und/oder ALE-Hemmer, so wird dieser Organismus vergleichsweise weniger AGEs und/oder ALEs bilden als ohne die Verabreichung des AGE- und/oder ALE-Hemmers.

Zu AGEs und ALEs gehören insbesondere Protein-Addukte, wie solche, die im Zuge von Maillard-Reaktionen gebildet werden. Dies können reversible Schiffbasen-Addukte und Amadori-Addukte von Zuckern wie z.B. Glukose mit Proteinen, sowie Post-Amadori-Produkte von eher irreversibler Natur sein. AGE- und/oder ALE-Hemmer können an einer beliebigen Stelle derartiger Reaktionsabfolgen (z.B. dem sogenannten Hodge-Weg, Wolff-Weg oder Namiki-Weg) eingreifen und damit die Bildung von AGEs und/oder ALEs hemmen. Insbesondere gehören zu AGEs und ALEs N&egr;-(Carboxymethyl)-lysin (CML) und N&egr;-(Carboxyethyl)-lysin (CEL), Pentosidin, Malondialdehyd-lysin (MDA-LYS) und Hydroxynonenal-lysin (HNE-LYS).

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von oxidativem Stress und den damit einhergehenden Erkrankungen geeignet, insbesondere von Alterungsprozessen.

Unter oxidativem Stress versteht man eine Situation, bei der die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies endogenen oder exogenen Ursprungs deren Neutralisierung überwiegt.

Zu Alterungsprozessen gehören insbesondere die oben beschriebenen chemischen Modifikationen von Proteinen. Somit können erfindungsgemäß insbesondere altersbedingte Störungen und vor allem altersbedingte Formen der vorstehend beschriebenen Störungen und Erkrankungen behandelt werden.

Deshalb gewinnt die erfindungsgemäße Behandlung bei erwachsenen Individuen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. Beim Menschen bringt die Behandlung in der Gruppe der über 40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen besondere Vorteile mit sich. Übergewichtige Individuen stellen eine weitere Gruppe vorteilhaft behandelbarer Individuen dar. Hierzu gehören auch übergewichtige Nutz- und Haustiere, z.B. übergewichtige Hunde oder Katzen.

Die erfindungsgemäß zu behandelnden Fettstoffwechselstörungen, vor allem ein metabolisches Syndrom, aber auch oxidativer Stress, können weitere Störungen, vor allem diabetische, kardiovaskuläre, neurodegenerative Störungen und Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, nach sich ziehen. Die erfindungsgemäße Behandlung ist daher insbesondere im Sinne der Prävention, d.h. der Verringerung der Inzidenz daher Folgeerkrankungen, insbesondere den nachstehend beschriebenen Störungen, von Bedeutung.

Unter diabetischen Störungen versteht man Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels. Es handelt sich um ein durch Hyperglykämie gekennzeichnetes Syndrom, das mit einer verminderten Insulinsekretion und/oder Insulinwirkung einhergeht, also insbesondere Insulinresistenz-bedingte Hyperglykämien. Hierzu zählen vor allem Diabetes Typ I und insbesondere Diabetes Typ II sowie weitere Störungen diabetogener Genese. Zu Störungen diabetogener Ursache gehören vor allem Erkrankungen, die auf hyperglykämische und/oder hyperinsulinämische Zustände zurückzuführen sind. Dies sind vor allem mikro- und makrovaskuläre Komplikationen, die zu Nerven- und Blutgefäßerkrankungen führen, wie Neuropathien, Nephropathien und Retinopathien bzw. Aterosklerose, sowie die darauf zurückzuführenden Folgeerkrankungen, wie Katarakt, Erblindung, Nierenversagen und/oder Amputationen.

Unter kardiovaskulären Störungen versteht man Störungen des Herzkreislaufsystems. Hierzu gehören insbesondere Hochdruckerkrankungen, z.B. Hypertonie, d.h. ein erhöhter systolischer und/oder diastolischer Blutdruck, Arteriosklerose und vor allem Atherosklerose, koronare Herzkrankheit (die verschiedenen Formen von Angina und Herzinfarkt eingeschlossen), Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen.

Unter neurodegenerativen Störungen versteht man insbesondere solche Störungen, die mit Alterungsprozessen alterungsassoziierte neurodegenerative Störungen, demyelinisierenden Prozessen, ischämischen Ereignissen und/oder weiteren morphologischen Veränderungen, die mit neuronalen Veränderungen und insbesondere Defiziten einhergehen, z.B. Infektionen, Traumata, Tumoren, Ablagerungen und/oder diffusen hirnatrophischen Veränderungen, in Zusammenhang stehen. Zu solchen neurodegenerativen Störungen gehören Beeinträchtigungen mentaler Funktionen, vor allem Demenz, insbesondere cerebrovaskuläre Demenz und Demenz vom Alzheimer-Typ, z.B. senile Demenz und Alzheimer-Erkrankung, insbesondere intellektuelle Defizite, wie Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorders), amnesische und kognitive Störungen, z.B. Lern- und Gedächtnisschwäche (impaired cognitive function); Multiple Sklerose; Parkinson und Epilepsie.

Zu Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gehören insbesondere Gefäßkomplikationen, wie Funktionsstörungen der cerebralen, kardialen, mesenterialen und peripheren Vaskulatur und die damit zusammenhängenden Erkrankungszustände bzw. deren Symptome. Hierzu zählen beispielsweise die Thrombenbildung im Gefäßsystem des zu behandelnden Individuums, also insbesondere Thrombosen venöser und arterieller Art, insbesondere tiefe Venenthrombosen, periphere Verschlusskrankheiten, Shunt-Thrombosen, Katheterthrombosen, Thromboembolien, instabile Angina pectoris, Herzinfarkt und Schlaganfall. Zu Faktoren, die das Risiko für solche Gefäßkomplikationen erhöhen, gehören sowohl Störungen des Gerinnungssystems, insbesondere AT-III-Defizite und erhöhte Fibrinogenspiegel, Thrombocytose, HIT, als auch Hypertonie und Vorerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Diabetes oder weitere Gefäßerkrankungen. Zu Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gehören des Weiteren auch eine AB-Amyloidose, eine Demenz und ein Karpaltunnelsyndrom.

Mit dem Begriff „Behandlung" ist sowohl die Behandlung einer bereits vorliegenden Fettstoffwechselstörung als auch die prophylaktische Behandlung zu Verhinderung einer solchen gemeint, wozu auch eine zeitliche Verzögerung des Auftretens zählt.

Die Behandlung kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der Formel I beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutz- oder Haustier, z.B. eines Hundes oder einer Katze, eine wirksame Menge einer oder mehrer Verbindungen der Formel I, in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneilichen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht.

Im Rahmen der Nahrungsergänzung wird die mit der normalen Ernährung gewährleistete Zufuhr ergänzt. In diesem Sinne ist der erfindungsgemäße Wirkstoff als Kombination zweier, unter Umständen auch mit der gewöhnlichen Nahrung aufgenommener Wirkstoffe als Nährstoffkombination zu betrachten. Zweck dieser Nahrungsergänzung kann es sein, entsprechende Ernährungsmängel auszugleichen oder eine über der mit üblicher Ernährung gewährleisteten Menge liegende Zufuhr dieser Wirkstoffe sicherzustellen. So dient die erfindungsgemäße Verwendung zur Nahrungsergänzung auch ernährungsphysiologischen Zwecken, insbesondere der Behandlung entsprechender Mangelerscheinungen bzw. der Veränderung bestimmter Zustände eines Individuums, die mit einer nahrungsergänzenden Zufuhr der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ausgeglichen bzw. bewirkt werden können. Zu den Ausfallerscheinungen und veränderbaren Zuständen gehören die nachfolgend aufgeführten, erfindungsgemäß behandelbaren Störungen bzw. erzielbaren Effekte.

Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabreichung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 2 g, besonders vorzugsweise 10 mg bis 0,5 g einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I bei oraler Gabe, sowie von etwa 0,1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 50 mg bis 1,5 g einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I bei parenteraler Gabe verabreicht wird.

Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nahrungsergänzungsmittel und Nahrungsmittel, insbesondere funktionelle und diätetische Nahrungsmittel Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel besitzen neben einer vorwiegend ernährungsbezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergänzungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergänzungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt. Zu den Nahrungs- und Nahrungsergänzungsmitteln gehören auch Futter- bzw. Futterergänzungsmittel, insbesondere Futter bzw. Futterergänzungsmittel für Haustiere, wie Hunde und Katzen.

Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Nahrungsmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch essentielle Nährstoffe können dazu gehören.

Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, Antioxidantien, Antireizstoffe, Chelatbildner, Dragierhilfsmittel, Emulsionsstabilisatoren, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien, Harze, Hydrokolloide, Lösemittel, Lösungsvermittler, Neutralisierungsmittel, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, quaternäre Ammoniumverbindungen, Rückfettungs- und Überfettungsmittel, Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe, Silikon-Derivate, Spreithilfsmittel, Stabilisatoren, Sterilanzien, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge, Treibmittel, Trocknungsmittel, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.

Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker. Typische Beispiele für Nahrungskomponenten sind Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, die oral oder enteral appliziert werden können, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel.

Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Glutamin, Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium, Fluor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Lithium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ARA (Arachidonsäure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.

Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen. In jedem Fall können die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden.

Als Hilfs- und Trägerstoffe kommen zum Beispiel Stoffe in Frage wie Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließreguliermittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Lösungsmittel, Retardierungsmittel oder Antioxidantien. Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke oder Amylose), Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat); Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hydriert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesättigten Fettsäuren C12H24O2 bis C18H36O2 und deren Gemische, wobei die Glycerin-Hydroxygruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (zum Beispiel Mono-, Di- und Triglyceride); pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole (Molekulargewichte z.B. zwischen 300 und 1500) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Als weitere Hilfsstoffe kommen auch sogenannte Sprengmittel (Stoffe, die den Zerfall der Tablette bewirken) in Frage, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® CL), Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie Polymerisate sowie Copolymerisate der (Meth)Acrylsäure und/oder deren Ester, Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen (zum Beispiel Eudragit® RS), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trimethylammoniummethacrylat (zum Beispiel Eudragit® RL), Polyvinylacetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder – acetatsuccinat; Celluloseacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat sowie Polyvinylacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Methylcellulosephthalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulosephthalsäurehalbester, Zein, Ethylcellulose sowie Ethylcellulosesuccinat, Schellack, Gluten, Ethylcarboxyethylcellulose, Ethacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Maleinsäurenanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer, Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate, 2-Ethyl-hexylacrylatmaleinsäureanhydrid, CrotonsäureVinylacetat-Copolymer, Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer, Carboxymethylethyl-celluloseglycerinmonooctanoat, Celluloseacetatsuccinat, Polyarginin. Weitere mögliche Inhaltsstoffe sind Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe wie Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Acetyltributyl-, Tributyl-, Triethylcitrat), Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat, -triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl), Phthalsäureester (Dibutyl-, Diamyl, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di-(2Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-phthalat, Ethylphthalylglycolat, Butylphthalylethylglycolat und Butylglycolat, Alkohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyladipat, Di-(2-Methoxy- oder 2-Ethoxyethyl)-adipat), Benzophenon, Diethyl- und Dibutvlsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat, Diethylenglycoldipropionat, Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat, Tributylphosphat, Tributyrin, Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80), Sorbitanmonooleat.

Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins) und Öle (zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl).

Die Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Sie können aber auch insbesondere im Bereich der Arzneimittel rektal, intraperitoneal, transdermal, intracutan, subkutan, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, pulmonal, inhalatorisch, lingual oder intranasal verabreicht werden.

Beispiel 1: Herstellung von Zn((R)-&agr;-Lipoat)2(H2O)2

2,06 g (10 mmol) (R)-&agr;-Liponsäure wurden in 150 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 0,4 g (10 mmol) NaOH in 50 ml Wasser unter Rühren versetzt. 1,49 g (5 mmol) Zinknitrat wurden in 150 ml Methanol schnell zur Lösung des Natriumsalzes dosiert und die Lösung zwei weitere Stunden gerührt. Die klare, blassgelbe Lösung wurde in eine Petrischale überführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen gelben Niederschlag, der sorgfältig mit Wasser und Toluol gewaschen und über Nacht im Stickstoffgegenstrom getrocknet wurde. Der resultierende Zinkkomplex war analytisch rein.

Ausbeute: 4,55 g (89% der Theorie)

Schmelzpunkt: 123°C

Beispiel 2: Synthese von Zn((rac)-&agr;-Lipoat)2(H2O)2

Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von racemischer &agr;-Liponsäure. Gelbe Nadeln.

Ausbeute: 92 % d. Theorie

Schmelzpunkt: 112°C

Beispiel 3: Pharmazeutische Mittel und Nahrungsergänzungsmittel

a) Weichgelatine-Kapsel mit dem Zinklipoat aus Beispiel 2 (100 mg Zinklipoat-Dihydrat/Kapsel) Zinklipoat-Dihydrat 100 mg D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg

Beispiel 4: Funktionelle Nahrungsmittel

a) Riegel mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (50 mg Zinklipoat-Dihydrat/Riegel (60 g)) Zinklipoat-Dihydrat 50 mg D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg Sirup aus Fructose 4,2 g Glucose 12 g Gebräuntem Zucker 3 g Glycerin 3 g Lecithin 125 mg Gehärtetes Pflanzenöl 1,2 g Geröstete Haferflocken 17,975 g Puffreis 7 g Geröstete und gehackte Mandeln 5,6 g Kokosflocken 4 g

b) Müsli mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (Zinklipoat-Dihydrat 50 mg/100 g Müsli) Haferflocken 40 g Weizenflocken 27 g Rosinen 13 g Getrocknete Apfelscheiben 6 g Getrocknete Aprikosen 3 g Weizenkeime 3 g Geröstete und gemahlene Haselnüsse 6 g Angereichertes Milchpulver, enthaltend 7 g Zinklipoat-Dihydrat 50 mg D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg Lecithin 200 mg

c) Sportlergetränk mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (200 mg Zinklipoat-Dihydrat/1000 ml Getränk) Zinklipoat-Dihydrat 200 mg Saccharose 61 g

Natriumcitrat-Dihydrat 400 mg Citronensäure-Monohydrat 2,5 g Natriumchlorid 80 mg Kaliumphosphat (KH2PO4) 350 mg Pektin, prähydratisiert (TIC 1694) 2 g Ascorbinsäure 200 mg Wasser ad 1000 ml

d) Multivitaminmineral-Tablette mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (3 mg Zinklipoat-Dihydrat/Tablette, 1225 mg) Zinklipoat-Dihydrat 3 mg LycoVit® 10 % (enthält 10 Gew.-% Lycopin) 22 mg &bgr;-Carotin 20% DC (enthält 20 Gew.-% &bgr;-Carotin) 16,5 mg Riboflavin 100 1,9 mg Thiamin-Mononitrat 1,7 mg Pyridoxin-Hydrochlorid 2,2 mg Kupfer(II)-oxid 2,5 mg Nicotinamid 22 mg Calcium-D-panthotenat 12 mg Eisen(II)-fumarat 54,7 mg Mangan(II)-sulfat-Monohydrat 6,9 mg Kaliumchlorid 76,3 mg Ac-Di-Sol® (Natriumcarboxymethylcellulose) 32 mg Vitamin E 50 % DC (enthält 50 Gew.-% Vitamin E) 66 mg Vitamin C 90 % (enthält 90 Gew.-% Vitamin C) 80 mg Magnesiumoxid SF 165,8 mg Zinkoxid 18,7 mg Calciumhydrogenphosphat 550 mg Avicel® PH 101 (mikrokristalline Cellulose) 75 mg Stearinsäure 6 mg Syloid® 244 FP (Siliciumdioxid) 6 mg Magnesiumstearat 6 mg


Anspruch[de]
Verwendung eines Salz der allgemeinen Formel I (Lp)2(Zn)I wobei

Lp für racemisches &agr;-Lipoat, racemisches Dihydro-&agr;-lipoat, (R)- oder (S)-&agr;-Lipoat, (R)- oder (S)-Dihydro-&agr;-Lipoat oder Gemische davon steht,

zur Behandlung von Dyslipidämie, Übergewicht und metabolischem Syndrom.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Dyslipidämie eine Hyperlipidämie ist. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Hyperlipidämie eine Hypertrigylceridämie und/oder Hypercholesterinämie ist. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Hypertrigylceridämie durch einen Triglyceridspiegel von über 200 mg/100 ml Blutplasma gekennzeichnet ist. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Hypercholesterinämie durch einen LDL-Cholesterinspiegel von über 130 mg/100 ml Blutplasma gekennzeichnet ist. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Übergewichtig eine Obesität ist. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Obesität durch einen BMI von 30 oder mehr gekennzeichnet ist. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das metabolische Syndrom eine Dyslipidämie und/oder eine Obesität sowie eine weitere Störung beinhaltet. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die weitere Störung ausgewählt ist unter einem erhöhten Blutdruck, einer Kohlenhydratstoffwechselstörung und einer Hyperandrogenämie.






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