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Dokumentenidentifikation DE60308718T2 02.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001560575
Titel 3,5,3'-TRIIODOTHYRONIN SULFAT ALS THYROMIMETISCHER WIRKSTOFF UND PHARMACEUTISCHE FORMULIERUNGEN DAVON
Anmelder Bracco S.p.A., Mailand/Milano, IT
Erfinder PINCHERA, Bracco S.p.A., Aldo, I-20134 Milano, IT;
SANTINI, Bracco S.p.A., Ferruccio, I-20134 Milano, IT
Vertreter Uexküll & Stolberg, 22607 Hamburg
DE-Aktenzeichen 60308718
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 11.11.2003
EP-Aktenzeichen 037675295
WO-Anmeldetag 11.11.2003
PCT-Aktenzeichen PCT/EP03/12584
WO-Veröffentlichungsnummer 2004043452
WO-Veröffentlichungsdatum 27.05.2004
EP-Offenlegungsdatum 10.08.2005
EP date of grant 27.09.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.08.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/198(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 5/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die orale Verwendung von 3,5,3'-Triiodthyroninsulfat, üblicherweise als Triiodthyroninsulfat oder T3-Sulfat oder besser noch T3S bezeichnet, als wirksamen Bestandteil, allein oder in Kombination mit Thyroxin, zur Behandlung von pathologischen Zuständen infolge eines organischen Mangels an 3,5,3'-Triiodthyronin. Dasselbe ist demnach zur Herstellung von thyromimetischen pharmazeutischen Zusammensetzungen einsetzbar.

Hintergrund der Erfindung

Im Blut sind zahlreiche Iodthyronine vorhanden, die direkt von der Schilddrüse produziert werden oder das Ergebnis des peripheren Metabolismus anderer Iodthyronine sind. Hiervon wird 3,5,3'-Triiodthyronin (Acronym T3) als die biologisch aktive Form des Schilddrüsenhormons (TH) angesehen, weil es eine hohe Affinität zu deren spezifischen Rezeptoren gezeigt hat und normalerweise im Serum in einer ausreichenden Konzentration vorhanden ist, um die Rezeptoren zu aktivieren.

Das Hauptsekretionsprodukt der Schilddrüse ist beim gesunden Erwachsenen Thyroxin, üblicherweise mit dem Acronym T4 bezeichnet. Es wird peripher durch enzymatisches Entfernen eines Iodatoms von dem externen aromatischen Ring des Moleküls durch 5'-Iodthyroninmonodeiodinasen vom Typ I und vom Typ II (Typ I MD beziehungsweise Typ II MD) in seine biologisch aktive Form, T3, umgewandelt (Ref. 1). Dieser metabolische Weg ist der Hauptmechanismus der endogenen Produktion von T3, infolgedessen kann T4 entsprechend als Prohormon angesehen werden. Andererseits wird ein geringer Teil des T3 auch direkt von der Schilddrüse sekretiert. Die von einem Erwachsenen von 70 kg Gewicht produzierte Menge an T4 beträgt durchschnittlich 100 &mgr;g pro Tag, während die Gesamtproduktion an T3 ungefähr 25 &mgr;g beträgt. 4–8 &mgr;g T3 von diesen 25 &mgr;g werden direkt von der Schilddrüse sekretiert, und der Rest rührt von der peripheren Umwandlung von T4 her.

T3 durchläuft zwei unterschiedliche metabolische Wege. Der metabolische Hauptweg besteht aus der partiellen Deiodierung des inneren aromatischen Rings durch 5-Iodthyroninmonodeiodinase vom Typ III (Typ III MD), um 3,3-Diiodthyronin zu ergeben, das biologisch inaktiv ist und weiter durch Deiodinierung oder Sulfokonjugation metabolisiert wird. Der andere metabolische Weg betrifft etwa 20 % der Gesamtmenge des vom Körper produzierten T3 und führt zu Sulfokonjugation von T3 unter Bildung von T3S, das die Schilddrüsenhormone nicht binden kann (Ref. 2), und im Ergebnis biologisch inaktiv ist (Ref. 3).

Im Gegensatz zu dem, was mit T3 geschieht, wird T3S durch Typ III MD nicht deiodiert. Es ist stattdessen ein hervorragendes Substrat für Typ I MD (Ref. 4), die es sehr rasch in 3,3-Diiodthyroninsulfat umwandelt. Es ist infolgedessen weitverbreitetes Allgemeinwissen, dass die Sulfokonjugation von T3 unter Bildung von T3S beim gesunden Erwachsenen einen Weg zur Beschleunigung des Katabolismus von T3 darstellt, wodurch seine Ausscheidung über die Galle und den Urin erleichtert wird. Es wurde in der Tat gefunden, dass Serumspiegel von T3S, die beim gesunden Erwachsenen physiologisch niedrig sind, höher sind, wenn die Aktivität von Typ I MD reduziert wird.

Es ist unerwarteterweise auch gefunden worden, dass es nur in einigen Körperbereichen und Organen Sulfatasen gibt, die unter speziellen physiologischen Bedingungen und Situationen in der Lage sind, T3S wieder in seine aktive Form T3 umzuwandeln (Referenzen 7 bis 9).

Derartige Enzyme sind in der Mikroflora des Darms sowie in Körpergeweben wie Leber, Nieren und dem zentralen Nervensystem (Ref. 10) beschrieben worden.

Es ist unlängst gefunden worden, dass die endogenen T3S-Spiegel im Serum während des Lebens im Uterus recht hoch sind und als solche durch den Körper mindestens bis zum vierten Monat des Lebens nach der Geburt aufrechterhalten, d. h. höher als diejenigen gehalten werden, die sich normalerweise beim Erwachsenen finden (Ref. 11). Wenn man die wesentliche Rolle betrachtet, die die Schilddrüsenhormone während des Wachstums spielen, insbesondere soweit Funktionen des zentralen Nervensystems betroffen sind, wurden Spekulationen hinsichtlich der Möglichkeit angestellt, dass in diesem Gewebe möglicherweise auch T3S als gelegentliche Quelle für T3 verwendet werden könnte, falls und wenn es während der ersten Lebensperiode benötigt wird. Studien, die mit autoptischen Proben des menschlichen zerebralen Nervengewebes nach dem Tode durchgeführt wurden, zeigten, dass die Menge an T3 in demselben durch Typ III MD begrenzt wird (Ref. 12). Obwohl dieses Enzym T3S nicht angreift, ist vermutet worden, dass T3S unter außergewöhnlichen Umständen eine alternative endogene Quelle für das T3-Hormon in jenen Geweben darstellt, die Sulfatasen enthalten, die in der Lage sind, T3S wieder in seine aktive Form zu überführen, nur für den Fall, dass in diesen Geweben ein besonderer Bedarf an dem Hormon entsteht (Referenzen 8, 13).

Es sind weitere Studien durchgeführt worden, um die effektive Rolle zu bestimmen, die T3S während der Produktion und des Metabolismus von Schilddrüsenhormonen spielt. Diese Studien haben in neuerer Zeit gezeigt, dass es theromimetische Effekte bei hypothyroiden Ratten (Ratten mit Schilddrüsenunterfunktion) (Ref. 10) sowie bei euthyroiden Ratten (Ratten mit normaler Schilddrüsenfunktion) (Ref. 14) zeigt. In beiden Fällen hat T3S eine Potenz von etwa einem Fünftel von derjenigen von T3 gezeigt. Sowohl Behandlungen mit T3S als auch mit T3 führten außerdem zu einer signifikanten Reduktion der Serumspiegel von thyreotropem Hormon (TSH) bei euthyroiden Ratten, wodurch gezeigt wird, dass es eine ähnliche Fähigkeit zur Inhibierung seiner Sekretion besitzt. Im Falle von hypothyroiden Ratten zeigte T3S im Gegensatz dazu eine schwache Fähigkeit zur Inhibierung der TSH-Sektretion, verglichen mit T3. Es ist wohl bekannt, dass TSH ein empfindlich reagierender Indikator des funktionalen Status der Schilddrüse ist und die kleinsten Änderungen ihrer Hormonsekretion detektieren kann. In der Tat sind seine Spiegel bei reduzierten Schilddrüsenfunktion höher, selbst bei solchen Zuständen, die als subklinisch definiert sind, während sie verringert sind, wenn ein Überschuss an Schilddrüsenhormonen vorhanden ist. T3S scheint daher in unerwarteter Weise mit T3 unvergleichbar zu sein, soweit es seine Fähigkeit zur Inhibierung der Bildung von TSH betrifft.

Insbesondere in Anbetracht der letzten Studien steht schlussendlich eine klare und vollständige Kenntnis der biologischen Rolle, die T3S spielt, noch aus.

Seine fehlende biologische Aktivität ist in der Tat sein gut fundiertes und allgemein anerkanntes Hauptmerkmal, d. h. es ist ein biologisch inerter Metabolit von T3 (Referenzen 2 und 3), und der Sulfatisierungsweg wird als metabolischer Aktivator des T3-Katabolismus angesehen (Ref. 5).

Andererseits ist sein Potential als endogene lokale Quelle für T3 nur in speziellen Geweben und unter außergewöhnlich kritischen Bedingungen gezeigt worden, die durch Mangel an Schilddrüsenhormon in jenen Geweben hervorgerufen werden.

Der Fachmann steht infolgedessen nach wie vor einer komplexen, in gewisser Hinsicht konfliktbeladenen Situation gegenüber, die nur einige der biologischen Charakteristika des Produkts hervorhebt, und die tiefergehende Studien erfordert.

In jedem Fall wird von keinem der etlichen Dokumente, die den Stand der Technik bilden, die Möglichkeit der Verwendung dieses anormalen Metaboliten von T3 zur Therapie offenbart, gezeigt oder nahegelegt, wie bei der beanspruchten Erfindung. Kein nahes Dokument des Standes der Technik, sei es von experimenteller Natur oder im Wesentlichen spekulativ, entweder allein oder in Kombination mit anderen verwandten Dokumenten gesehen, schlägt die Verwendung oder auch nur die mögliche Verwendung von T3S als orales Medikament vor, das entweder als solches oder vorzugsweise in Kombination mit anderen Schilddrüsenhormonen oder Prohormonen genommen wird, wie beispielsweise T4. Die Tatsache, dass nur in einigen speziellen Geweben des Körpers und unter speziellen seltenen Umständen ein Teil von T3S wieder. in T3 umgewandelt werden kann, bedeutet nicht, impliziert nicht und legt nicht nahe, dass diese Eigenschaft durch exogene Verabreichung des Produkts auf den gesamten Organismus generalisiert werden kann. Es gibt insbesondere keine Anregung, dass die orale Verabreichung des Produkts, wie gemäß der beanspruchten Erfindung, selbst in geschützter Form gemäß den bekannten Verfahren der pharmazeutischen Technik, es bioverfügbar machen kann, auch weil es wohl bekannt ist, dass in den Bereichen, wo keine geeigneten Sulfatasen zur Verfügung stehen, dasselbe rasch metabolisiert und über die Galle und den Urin ausgeschieden wird. Nach oraler Einnahme wurde insoweit keine Absorption von intaktem markiertem T3S detektiert (Ref. 15).

Zusammenfassung der Erfindung

Man hat nun unerwarteterweise gefunden, und dies ist einer der Aspekte der vorliegenden Erfindung, dass T3S als solches oder in Kombination mit anderen Schilddrüsenhormonen oder Prohormomen, vorzugsweise T4, und gemäß der gewünschten Anwendung richtig formuliert, als orales Medikament besonders brauchbar ist, das bei all jenen pathologischen Zuständen zu verwenden ist, die durch ungenügende Produktion der erforderlichen Mengen der aktiven Schilddrüsenhormone, insbesondere T3, durch den Körper hervorgerufen werden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Man hat in der Tat unerwarteterweise gefunden, dass die Verabreichung von T3S, wie in der beanspruchten Erfindung, im Unterschied dazu, was über seinen normalen Metabolismus bekannt ist, das Halten konstanter T3-Spiegel im Körper über lange Zeiten (12 bis 18 Stunden) ermöglicht und sich dies in jenen Fällen als besonders nützlich erweist, in denen die Zuführung von Schilddrüsenhormon in seiner aktivsten Form erforderlich ist.

Bei der Therapie der Hypothyreose ist als Ergebnis die Kombination von T3S mit T4 besonders bevorzugt, und dies ist ein Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung. Die hormonelle Assoziation, die theoretisch die normale Schilddrüsensekretion genauer nachahmen sollte, wird durch eine Kombination von T4 mit T3 repräsentiert. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die beide Iodthyronine enthalten, die in Proportionen ähnlich denjenigen der normalen physiologischen Sekretion formuliert sind, sind in der Tat bereits probiert und vermarktet worden. Die simultane orale Verabreichung von T4 mit T3 konnte leider wegen der Pharmakokinetik von T3 die normalen Schilddrüsenhormonserumspiegel nicht reproduzieren. In der Tat wird T3 nach oraler Verabreichung sehr rasch absorbiert und ebenso rasch eliminiert, seine Eliminierungsrate ist etwa 20 Mal höher als diejenige von T4. Aus diesem Grund führt die Verabreichung von T3 zu einem gefährlichen Peak-Überschuss der Hormonkonzentration, verglichen mit den normalen physiologischen Spiegeln, gefolgt von einem viel zu raschen Absinken auf subphysiologische Spiegel. Infolge dessen verwenden heutzutage die meisten Fachärzte die Verwendung von T4 allein, selbst wenn auf diese Art die Produktion von T3 allein von der peripheren Deiodierung von T4 abhängt, weil die direkte Sekretion von T3 durch die Schilddrüse nicht existiert oder in ernstem Maße unzureichend ist.

Im Gegensatz dazu vermeidet die Kombination der Erfindung die obigen Probleme, weil man unerwarteterweise gefunden hat, dass nach der oralen Verabreichung T3S beispielsweise T3-Serumspiegel liefert, die allmählich ansteigen und über lange Zeiträume stabil bleiben, wodurch die Bildung zu hoher Peaks verhindert wird.

Ein weiterer unerwarteter Vorteil, der sich von der Verwendung von T3S zur Behandlung von pathologischen Zuständen ableitet, die auf organische Mängel an T3 zurückzuführen sind, liegt in seiner in neuerer Zeit gefundenen, systemischen thyromimetischen Aktivität, verbunden mit einer schwachen Inhibierung der TSH-Sekretion. Dieser Effekt ist im Fall thyroidektomierter Patienten besonders nützlich, die an Schilddrüsenkrebs leiden, wo die Verabreichung von T4 eine Zeit unterbrochen werden muss, um die Gesamtkörperszintigraphie durchführen zu können. In einem derartigen Fall kann die Verabreichung von T3S anstelle von T4 den Bedarf des Patienten decken, ohne die diagnostische Untersuchung zu stören.

Ein weiterer Vorteil von T3S bei der Therapie der Hypothyreose betrifft seine Selbstlimitierungsfähigkeit. Es wird in der Tat aktiv von Typ I MD deiodiert, die wiederum selbst durch Schilddrüsenhormone stimuliert wird. Bei hypothyroiden Subjekten ist die Aktivität von Typ I MD reduziert, infolgedessen wird die Eliminierung von T3S auch verlangsamt. Seine Auswirkung auf den Körper ist daher in der Tat größer. Im Gegensatz dazu wird die Aktivität von Typ I MD im Falle von übermäßiger Verabreichung erhöht, was zu mehr T3S-Eliminierung führt, das heißt, dass mögliche unerwünschte Nebenwirkungen begrenzt werden.

Ein weiterer Vorteil von T3S wird schließlich durch die Tatsache wiedergegeben, dass es ein Metabolit ist, der normalerweise im Körper vorhanden ist und üblicherweise inaktiv ist, d. h. nicht toxisch ist, was nicht unwichtig ist. Infolge dessen kann man vernünftigerweise keine Probleme der Hypersensitivät oder Intoleranz nach seiner Verabreichung erwarten.

Ein weiterer Hauptaspekt der vorliegenden Erfindung betrifft demnach die beanspruchten pharmazeutischen Formulierungen, die T3S als aktiven Bestandteil, als solches oder in Kombination mit anderen Schilddrüsenhormonen oder Prohormonen, enthalten. Besonders bevorzugt sind Formulierungen, die T3S in Assoziation mit T4 enthalten. Gemäß der beanspruchten Erfindung unterscheiden sich die Formulierungen in der Dosierung des aktiven Bestandteils oder der aktiven Bestandteile oder im Typ der bereitgestellten pharmazeutischen Form in Abhängigkeit von dem gewünschten Verabreichungsweg. Sie können zudem auch nützliche Additive enthalten, wie Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Auflösemittel, Lösungsmittel, Träger, Färbungsmittel, Aromatisierungsmittel, Süßungsmittel, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technologie verwendet werden.

Die Herstellung spezifischer pharmazeutischer Formulierungen für spezielle Verabreichungsanforderungen findet generell im allgemeinen technischen Gebiet der vorliegenden Erfindung.

Experimenteller Teil

Als Beispiel, das für den Fachmann absolut nicht einschränkend ist, kann T3S zum oralen Gebrauch in Dosen im Bereich von 5 bis 1000 &mgr;g, vorzugsweise 10 bis 500 &mgr;g, insbesondere 25 bis 250 &mgr;g verabreicht werden.

Bevorzugte Dosen liegen in analoger Weise bei Kombination mit T4 im Bereich von 10 bis 500 &mgr;g für T3S und 10 bis 250 &mgr;g für T4, insbesondere 25 bis 250 &mgr;g für T3S und 25 bis 200 &mgr;g für T4.

Zwei repräsentative Formulierungen zur oralen Verabreichung, die von den bevorzugten ausgewählt worden sind, werden nachfolgend beispielhaft aufgeführt. Die Formulierungen haben natürlich keine einschränkende Wirkung auf die anderen möglichen Varianten, die auch unterschiedliche Verabreichungstypen, andere Dosen oder verschiedene Komponenten in Abhängigkeit von der speziellen pharmakologischen Anwendung oder dem speziellen pathologischen Zustand aufweisen können.

Beispiel A) – Orale Formulierung, die T3S enthält

Beispiel B) – Orale Formulierung, die T3S und T4 enthält

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können insbesondere dann, wenn die Kombination berücksichtigt wird, auch individuell formulierte Dosen an T3S und T4 enthalten, so dass eine sequentielle Verabreichung möglich ist. In diesem Fall wird ein geeigneter Kit bereitgestellt, der eine getrennte Verabreichung der aktiven Bestandteile auf Wegen ermöglicht, die sich in Abhängigkeit von der erforderlichen therapeutischen Anwendung von Patient zu Patient unterscheiden können. Auf diese Weise hat der Facharzt eine große Auswahl, die Verschreibung an den tatsächlichen Bedarf des Patienten anzupassen.

Lediglich als nicht einschränkendes Beispiel, kann sich im Falle der oralen Verabreichung eine Packung, die zwei individuelle Blister enthält, die unterschiedliche Form und/oder Farbe und/oder unterschiedliche Inhalte und/oder Dosierungen aufweisen, für den gewünschten Bereich eignen. Es gibt andere Möglichkeiten, und sie sind dem Experten auf diesem Sektor leicht zugänglich.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung von pathologischen Zuständen infolge eines organischen Defizits an Triiodthyronin (T3) brauchbar, wie beispielsweise echter Hypothyreose bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Defiziten der Hormonproduktion, Thyroidektomie, kongenitaler Hypothyreose sowie einigen Störungen infolge von reduzierter Aktivität von 5'-Iodthyroninmonodeiodinase vom Typ I (Typ I MD), die beispielsweise durch Hypothyreose, nichtthyroidale systemische Erkrankungen, Fasten, Selenmangel und so weiter indiziert werden.

Referenzen:

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  • 12. F. Santini, A. Pinchera, G. Ceccaxiru, M. Castagna, V. Rosellini, C. Mammoli, L. Montanelli, V. Zucchi, IJ. Chopra, L. Chiovato, Evidence for the role of the type III-iodothyronine deiodinase in the regulation of 3,5,3'-triiodothyronine content in the human central nervous system. Eur. J. Endocrinol. 2001, 144, 577–583.
  • 13. F. Santini, P. Cortellazzi, AM. Baggiani, AM. Marconi, P. Beck-Peccoz, IJ. Chopra, A study of the serum 3,5,3'-triiodothyronine sulfate concentration in normal and hypothyroid fetuses at various gestational stages, J. Cl. Endocrinol. Metab. 1993, 76, Nr. 6, 1583–1587.
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Anspruch[de]
Verwendung von Triiodthyroninsulfat in Dosierungen im Bereich von 5 bis 1.000 &mgr;g zur Herstellung eines thyromimetischen Medikaments zur oralen Verabreichung. Verwendung nach Anspruch 1 in Dosierungen von Triiodthyroninsulfat im Bereich von 10 bis 500 &mgr;g. Verwendung nach Anspruch 2 in Dosierungen von Triiodthyroninsulfat im Bereich von 25 bis 250 &mgr;g. Verwendung von Triiodthyroninsulfat in Assoziation mit Thyroxin in Dosierungen im Bereich von 10 bis 500 &mgr;g beziehungsweise 10 bis 250 &mgr;g zur Herstellung eines thyromimetischen Medikaments zur oralen Verabreichung. Verwendung nach Anspruch 4 in Dosierungen von Triiodthyroninsulfat und Thyroxin im Bereich von 25 bis 250 &mgr;g beziehungsweise 25 bis 200 &mgr;g. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung pathologischer Befunde wegen organischen Mangels von Triiodthyronin. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die pathologischen Befunde Hypothyreiose durch Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, hormonelle Produktionsmängel, Thyreoidektomie, und angeborene Hypothyreiose umfassen. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Erkrankungen aufgrund verminderter Aktivität von Typ I 5'-Iodthyroninmanodeiodinase. Verwendung nach Anspruch 8, bei der die verringerte Aktivität von Typ I 5'-Iodthyroninmonodeiodinase als Ursachen Hypothyreiose, nicht thyroidale systemische Erkrankung, Fasten, Seleniummangel umfaßt. Feste pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung enthaltend Triiodthyroninsulfat in Dosierungen von 5 bis 1.000 &mgr;g zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie Arzneimittelträgern, Verdünnern, Lösungsmitteln, Lösemitteln, Trägern, Farbstoffen, Geschmacksstoffen oder Süßstoffen. Zusammensetzungen nach Anspruch 10, enthaltend Triiodthyroninsulfat in Dosierungen im Bereich von 10 bis 500 &mgr;g. Zusammensetzungen nach Anspruch 11, die weiterhin 10 bis 250 &mgr;g Thyroxin enthalten. Zusammensetzungen nach Anspruch 10, die Triiodthyroninsulfat in Dosierungen im Bereich von 25 bis 250 &mgr;g enthalten. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, die weiterhin 25 bis 200 &mgr;g Thyroxin enthalten. Kit enthaltend (i) eine Triiodthyroninsulfatzusammensetzung wie in Anspruch 10 definiert und (ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die eine wirksame Menge an Thyroxin enthält. Kit nach Anspruch 15, enthaltend 10 bis 500 &mgr;g Triiodthyroninsulfat und 10 bis 250 &mgr;g Thyroxin, in den Zusammensetzungen (i) bzw. (ii). Kit nach Anspruch 15, enthaltend 25 bis 250 &mgr;g Triiodthyroninsulfat und 25 bis 200 &mgr;g Thyroxin in den Zusammensetzungen (i) bzw. (ii). Kit nach einem der Ansprüche 15 bis 17 zur differenziellen oder sequentiellen Verabreichung von (i) und (ii).






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