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Dokumentenidentifikation DE60308663T2 09.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001486208
Titel VERWENDUNG EINES NEUEN MITTELS ZUR VERHÜTUNG VON INFEKTIONEN
Anmelder Ajinomoto Co., Inc., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder SHIBAHARA, Susumu, Kanagawa 210-8681, JP
Vertreter Patentanwälte von Kreisler, Selting, Werner et col., 50667 Köln
DE-Aktenzeichen 60308663
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, SI, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 06.02.2003
EP-Aktenzeichen 037393949
WO-Anmeldetag 06.02.2003
PCT-Aktenzeichen PCT/JP03/01219
WO-Veröffentlichungsnummer 2003068214
WO-Veröffentlichungsdatum 21.08.2003
EP-Offenlegungsdatum 15.12.2004
EP date of grant 27.09.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 09.08.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/198(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 43/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A23K 1/16(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A23L 1/305(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 31/04(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 31/12(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines Mittels zur Prävention von Infektionskrankheiten und zur Verstärkung der Infektionskrankheiten vorbeugenden Wirkung von Cystin oder einem Derivat davon.

Die Atemwege infizierende Viren wie das Influenzavirus, das Rhinovirus, das Coronavirus, das Parainfluenza-Virus, das RS-Virus, das Adenovirus, das Reovirus und dergleichen sind kausale Viren, die in Epithelialzellen wachsen, die von der Nasenhöhle bis zum Rachen, in der Luftröhre und vom Bronchus bis zur Lunge vorgefunden werden. Sie bewirken Erkältungssyndrome, nämlich Krankheiten, die im täglichen Leben unter der Manifestation von Erkältungssymptomen oft auftreten. Die meisten der betroffenen Menschen entwickeln milde Symptome der Rhinitis, der Pharyngitis und dergleichen und erholen sich davon, wobei einige aber schwere Komplikationen wie Pneumonia und dergleichen manchmal mit tödlichen Folgen entwickeln, und auf diese Erkrankungen muss besonders geachtet werden. Wenn die Immunität aufgrund von Stress und dergleichen abnimmt und der lebende Organismus nicht in der Lage ist, einer Infektion zu widerstehen, tritt ein Symptom auf. Gegenwärtig sind die Behandlungsmethoden gewöhnlich symptomatisch, und meistens werden rezeptfreie Medikamente wie Erkältungsmedikamente und dergleichen, die antipyretische Analgetika (z.B. Acetaminophen und dergleichen) enthalten, Medikamente, die allergische Symptome unterdrücken (z.B. Chlorpheniraminmaleat und dergleichen), Antitussiva und dergleichen (z.B. Methylephedrinhydrochlorid und dergleichen) genommen. In der gegenwärtigen Situation gehen die Leute ins Krankenhaus, wenn die Symptome ziemlich schlecht zu werden beginnen, und erhalten von Ärzten die oben erwähnten Erkältungsmedikamente und antimikrobiellen Mittel zur Behandlung der gleichzeitigen Entwicklung von bakteriellen Nebeninfektionen und Vitamine.

Als präventiv verordnetes Medikament wird vor der Epidemie eine präventive Impfung eines inaktivierten Vakzins gegen Influenza, wobei es sich um das wichtigste dieser kausalen Viren handelt, verabreicht. Aufgrund von verschieden Oberflächen-Antigenen, die gegenüber einer antigenen Variation empfindlich sind, gibt es viele Stämme von Influenzaviren. Somit stellt eine Inkonsistenz der Antigenstruktur zwischen dem Vakzinstamm und dem Epidemiestamm ein signifikantes Problem dar. Wenn ein Stamm, der von dem aufgrund der Vorhersage inokulierten Vakzin verschieden ist, epidemisch ist, wird die Impfung unwirksam. Darüber hinaus ist bekannt, dass Infektionsviren der Atemwege viele Arten einschließen, wie oben beschrieben ist, und dass jedes Virus viele Subspezies hat. Somit ist ein für einen Virustyp selektives Präventionsverfahren wirksam oder auch nicht, und in einigen Fällen kann sich der Epidemie-Virustyp (Subspezies) als falsch erweisen.

Darüber hinaus wird als Verfahren zur Prävention von Infektionskrankheiten mit infektiösen Viren der Atemwege eine Gurgelflüssigkeit eines Iodpräparats verwendet, das aber dahingehend nachteilig ist, als es einen deutlich bitteren Geschmack hat. Obwohl Amantadin und Rimantadin mit einer Wirkung gegen das Influenza-Virus vom Typ A in den USA zur Prävention einer Infektion verwendet worden sind (MMWR, 44, RR-3, 1995), unterliegen sie vielen Einschränkungen hinsichtlich einer allgemeinen Prävalenz aufgrund der Aspekte der Gefahr einer Entstehung eines resistenten Stamms und der Möglichkeit von Nebenwirkungen. Unter diesen Umständen sind Verfahren zur Prävention von Infektionskrankheiten mit infektiösen Viren der Atemwege nicht notwendigerweise ausreichend, und es gibt Probleme, die noch zu lösen sind.

Andererseits gibt es mehrere Berichte über ein präventives und therapeutisches Mittel für Virus-Infektionskrankheiten unter Verwendung von Sulfoaminosäuren wie Cystein und dergleichen oder eine Substanz, die diese enthält, wie eine Zusammensetzung zur Präventionsbehandlung einer Infektion mit dem Influenzavirus unter Verwendung einer Verbindung, die aus Glutathion, Glutathiondisulfid, Ascorbat-2-phosphat und N-Acetylcystein ausgewählt ist (WO98/30228), ein Mittel zur Prävention von Virus-Infektionskrankheiten, das Cystein als Wirkstoff enthält (JP-A-2001-213774, WO 01/56561), die Verwendung von Cystin, oxidiertem Glutathion, S-Alkylcysteinsulfoxid zur Behandlung von Patienten mit dem humanen Immunodefizienz-Virus (EP 0764442 A1) und dergleichen. Es ist aber unbestritten, dass ein effizienteres präventives Mittel auf dem Gebiet der Medizin einen größeren Beitrag zu leisten vermag.

Zur Behandlung und Prävention von Infektionskrankheiten ist die Verabreichung von Chemotherapeutika üblich. Es sind jedoch neue Probleme wie die Entstehung von Bakterien, die eine Resistenz gegen Pharmazeutika erworben haben, entstanden. Darüber hinaus gibt es in steigendem Maße Fälle einer Infektion, die als Folge einer erniedrigten Resistenz gegen eine Infektion aufgrund der Verwendung von Immunosuppressiva entstanden ist, die in den letzten Jahren immer häufiger zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden. Somit ist das Auftreten eines wirksamen präventiven Mittels erwünscht.

Theanin ist ein &ggr;-Ethylamid von Glutaminsäure und eine Aminosäure, die in hohen Konzentrationen in grünem Tee enthalten ist. Hinsichtlich seiner physiologischen Wirkung gibt es viele Berichte, die die zentrale Wirkung wie die relaxierende Wirkung, eine Welleninduktionswirkung, eine Unterdrückung des Coffeinandrangs und dergleichen betreffen. Hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung von Theanin haben Berichte die Unterdrückung des Wachstums von Trichomonas durch die Zugabe von extrem hohen Theaninkonzentrationen zu einem In-Vitro-Kultivationssystem (Nature, Band 166, 352, 1950), die Unterdrückung des Wachstums von Staphylococcus aureus (J. Biol. Chem., Band 171, 387, 1947), die Unterdrückung des Wachstums von Staphylococcus aureus und Escherichia coli (Chem. Pharm. Bull, Band 28, 3549–3554, 1980) und dergleichen dokumentiert. Andererseits ist einem Bericht zu entnehmen, dass nicht Theanin, sondern Catechine der antibakteriellen Wirkung gegen B. subtilis förderlich sind (Journal of the Japanese Society for Food Science and Technology, Band 47, Nr. 9, 708–715, 2000), was durch ein Erwärmen des Extrakts von grünem Tee verstärkt wird. Darüber hinaus gibt es keinen Bericht zur Wirksamkeit von Theanin bei der Prävention von Infektionskrankheiten.

Es ist berichtet worden, dass grüner Tee präventive Auswirkungen auf Krebs und kardiovaskuläre Krankheiten hat (DATABASE BIOSIS BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; Biofactors 2000; 13 (1–4): 49–54, 2001; K. NAKACHI, S. MATSUYAMA, S. MIYAKE, M. SUGANUMA, K. IMAI: "Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease: epidemiological evidence for multiple targeting prevention" XP002321580 Database, Hinterlegungsnr. 200100193639). Eine Analyse von grünen Tees, die in verschieden Regionen von China erzeugt werden, zeigte, dass mehrere Aminosäuren einschließlich Cystein zusätzlich zu Theanin in grünem Tee vorkommen (DATABASE FSTA INTERNATIONAL FOOD INFORMATION SERVICE (IFIS), FRANKFURT-MAIN, DE; Food Science, China 1998; 19(3): 16–19, 1999, LI LX: "Effects of amino acids on green tea taste" XP002321557).

In einem ersten Aspekt macht die vorliegende Erfindung die Verwendung von Theanin und wenigstens einer aus Cystin und Derivaten davon ausgewählten Verbindung bei der Herstellung eines Pharmazeutikums, Nahrungs- oder Futtermittels zur Prävention von Infektionskrankheiten verfügbar.

Bei der Infektionskrankheit kann es sich um eine virale Infektionskrankheit oder eine bakterielle Infektionskrankheit handeln.

In einem zweiten Aspekt macht die Erfindung die Verwendung von Theanin zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verstärkung der Infektionskrankheiten vorbeugenden Wirkung von Cystin oder eines Derivats davon verfügbar.

Auch bei diesem Aspekt kann es sich um eine virale oder eine bakterielle Infektionskrankheit handeln.

Zum Beispiel können Theanin und Cystein oder ein Derivat davon zur Herstellung einer kommerziellen Packung verwendet werden, die ein Produkt, das Theanin und wenigstens entweder Cystin oder ein Derivat davon in Kombination umfasst und ein damit verbundenes Schriftstück umfasst, wobei im Schriftstück aufgeführt ist, dass das Produkt zur Prävention von Infektionskrankheiten, z.B. einer viralen oder bakteriellen Infektionskrankheit, verwendet werden kann oder sollte.

Theanin kann zur Herstellung einer kommerziellen Packung verwendet werden, die ein Theanin umfassendes Produkt und ein damit verbundenes Schriftstück umfasst, wobei im Schriftstück aufgeführt ist, dass das Produkt zur Verstärkung einer Infektionskrankheiten vorbeugenden Wirkung von Cystin oder eines Derivats davon verwendet werden kann oder sollte.

Bei der Infektionskrankheit kann es sich um eine virale Infektionskrankheit oder eine bakterielle Infektionskrankheit handeln.

Wenn Theanin und Cystin oder ein Derivat davon zusammen verwendet werden, werden sie vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 100:1–1:100 vereinigt.

Die Gesamtdosis von Cystin und/oder einem Derivat davon und Theanin liegt vorzugsweise im Bereich von 100 &mgr;g/kg Körpergewicht/Tag–800 mg/kg Körpergewicht/Tag.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Dosis von Cystin und/oder einem Derivat davon im Bereich von 1 &mgr;g/kg Körpergewicht/Tag–800 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die bevorzugte Theanindosis liegt im Bereich von 1 &mgr;g/kg Körpergewicht/Tag–800 mg/kg Körpergewicht/Tag.

In den Zeichnungen:

zeigt 1 die Raten der Änderung des Körpergewichts einer Maus am 5. Tag einer Infektion mit dem Influenzavirus in Beispiel 1.

2 zeigt die Änderung des Körpergewichts einer Maus nach einer Inokulation eines bakteriellen Endotoxin-Lipopolysaccharids, das vom Escherichia-coli-Serotyp O55:B5 stammt, in Beispiel 2.

3 zeigt die Änderung des Körpergewichts einer Maus nach einer Inokulation eines bakteriellen Endotoxin-Lipopolysaccharids, das vom Escherichia-coli-Serotyp O55:B5 stammt, in Beispiel 3.

4 zeigt die Verschiebung der Geschwindigkeit des Einsetzens von "Erkältungen" für jeden verstrichenen Tag in Beispiel 4.

Die Infektionskrankheiten, auf die ein Mittel zur Verhinderung von Infektionskrankheiten der vorliegenden Erfindung (das hiernach manchmal einfach als präventives Mittel bezeichnet wird) oder ein Verstärkungsmittel der Infektionskrankheiten vorbeugenden Wirkung von Cystin oder einem Derivat davon der vorliegenden Erfindung (hiernach manchmal einfach als Verstärkungsmittel bezeichnet) angewandt werden kann, schließen zum Beispiel virale Infektionskrankheiten und bakterielle Infektionskrankheiten ein.

Die virale Infektionskrankheit ist nicht besonders eingeschränkt und umfasst beispielsweise Infektionskrankheiten mit respiratorisch infizierenden Viren (z.B. Infektionskrankheiten aufgrund von respiratorisch infizierenden Viren wie dem Influenzavirus, dem Rhinovirus, dem Coronavirus, dem Parainfluenzavirus, dem RS-Virus, dem Adenovirus, dem Reovirus und dergleichen), vom Herpesvirus verursachter Herpes zoster, vom Rotavirus verursachte Diarrhoe, virale Hepatitis, AIDS und dergleichen. Die vorliegende Erfindung ist für Infektionskrankheiten mit respiratorischen infektiösen Viren besonders wirksam.

Die bakterielle Infektionskrankheit ist nicht besonders eingeschränkt und umfasst beispielsweise Infektionskrankheiten, die von Bacillus cereus, Vibrio parahaemolyticus, enterohämorrhagischem Escherichia coli, Staphylococcus aureus, MRSA, Salmonella, Botulinus, Candida und dergleichen verursacht werden.

Das Cystin und das Cystinderivat, die in der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, sind vorzugsweise L-Cystin.

Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Cystinderivat kann jedes beliebige sein, sofern es eine Verbindung ist, die von Cystein stammt und eine Infektionskrankheiten verhindernde Wirkung hat. Das Cystinderivat umfasst Cystein, bei dem es sich um ein Monomer von Cystin handelt, und von Cystein stammende Verbindungen (Cystinderivate). Als Cystinderivat können beispielsweise Glutathion, Glutathiondisulfid (oxidiertes Glutathion), Glutathionalkylester (z.B. Glutathionethylester etc.), oxidierter Glutathiondialkylester (z.B. oxidierter Glutathiondiethylester etc.), Cystein, Cysteinalkylester (z.B. Cysteinmethylester, Cysteinethylester etc.), 3-[(Carboxymethyl)thio]alanin, N-Acylcystein (z.B. N-Acetylcystein etc.), N-Acylcysteinalkylester (z.B. N-Acetylcysteinmethylester, N-Acetylcysteinethylester etc.), N-Acylcystin (z.B. N-Acetylcystin etc.), N-Acylcystinalkylester (z.B. N-Acetylcystinmethylester etc.), N,N'-Diacylcystin (z.B. N,N'-Diacetylcystin etc.), N,N'-Diacylcystindialkylester (z.B. N,N'-Diacetylcystindimethylester, N,N'-Diacetylcystindiethylester etc.), S-Alkylcysteinsulfoxid und dergleichen erwähnt werden.

Das Cystin und Cystinderivat kann die Form eines Salzes annehmen, und der Begriff "Cystin und Cystinderivat" in der vorliegenden Beschreibung schließt konzeptionell auch Salze ein.

Ein solches Salz ist nicht besonders eingeschränkt, sofern es pharmakologisch annehmbar ist, und es können beispielsweise Salze mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure erwähnt werden. Als anorganische Säure können beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen erwähnt werden, und als organische Säure können Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen erwähnt werden. Darüber hinaus kann es ein Salz mit einer Base sein. Als Salz mit einer Base können beispielsweise Alkalimetallsalze wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen und dergleichen erwähnt werden.

Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Theanin ist vorzugsweise L-Theanin.

Das Theanin kann die Form eines Salzes annehmen, und der Begriff "Theanin" in der vorliegenden Beschreibung umfasst konzeptionell auch Salze.

Ein solches Salz ist nicht besonders eingeschränkt, sofern es pharmakologisch annehmbar ist, und es können beispielsweise Salze mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure erwähnt werden. Als anorganische Säure können beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen erwähnt werden, und als organische Säure können Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxasäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen erwähnt werden. Darüber hinaus kann es ein Salz mit einer Base sein. Als Salz mit einer Base können beispielsweise Alkalimetallsalze wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie ein Calciumsalz, Magnesiumsalz und dergleichen und dergleichen erwähnt werden.

Das präventive Mittel und das Verstärkungsmittel der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft bei Menschen und bei vom Menschen verschiedenen Tieren [z.B. vom Menschen verschiedenen Säugern (Haustieren wie dem Schwein, dem Rind, dem Hund und dergleichen), Vögeln (Hausvögeln wie dem Truthahn, dem Huhn und dergleichen) und dergleichen] und dergleichen angewandt werden. Insbesondere ist seine Verwendung zur wirtschaftlichen Haltung von Tieren wichtig, weil es den ökonomischen Verlust von Hausvögeln und Haustieren reduziert sowie Infektionen von Menschen verhindert.

Das präventive Mittel der vorliegenden Erfindung umfasst Cystin und dergleichen und Theanin in Kombination (d.h. ein begleitendes Mittel), und es muss nur dazu fähig sein, bei der Verabreichung Cystin und dergleichen mit Theanin zu vereinigen. Demgemäß kann das präventive Mittel der vorliegenden Erfindung ein einzelnes Präparat sein, das erhalten wird, indem Cystin und dergleichen und Theanin gleichzeitig zu einem Präparat oder einer Kombination von zwei Arten von Präparaten formuliert werden, die erhalten werden, indem Cystin und dergleichen und Theanin getrennt zu Präparaten formuliert werden, solange Cystin und dergleichen bei der Verabreichung mit Theanin vereinigt werden kann. Der Verabreichungsweg ist nicht besonders eingeschränkt, und es können zum Beispiel (1) eine Verabreichung als Zusammensetzung, die Cystin und dergleichen und Theanin enthält, nämlich ein einziges Präparat, (2) eine gleichzeitige Verabreichung von 2 Arten von Präparaten, die erhalten werden, indem Cystin und dergleichen getrennt zu Präparaten für denselben Verabreichungsweg formuliert erwähnt werden, (3) eine Verabreichung von 2 Arten von Präparaten, die erhalten werden, indem Cystin und dergleichen und Theanin getrennt zu Präparaten für denselben Verabreichungsweg an aufeinanderfolgenden Zeitpunkten formuliert werden (z.B. eine Verabreichung in der Reihenfolge Cystin und dergleichen, dann Theanin, oder in umgekehrter Reihenfolge), (4) eine gleichzeitige Verabreichung von 2 Arten von Präparaten, die erhalten werden, indem Cystin und dergleichen und Theanin zu Präparaten für verschiedene Verabreichungswege getrennt formuliert werden, (5) eine Verabreichung von 2 Arten von Präparaten, die erhalten werden, indem Cystin und dergleichen und Theanin getrennt zu Präparaten für verschiedene Verabreichungswege an aufeinanderfolgenden Zeitpunkten formuliert werden (z.B. eine Verabreichung in der Reihenfolge Cystin und dergleichen, dann Theanin, oder in umgekehrter Reihenfolge), erwähnt werden.

Im Fall der Verabreichung zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten ist es notwendig, dass beide gemeinsam zu demjenigen Zeitpunkt im Körper vorhanden sind, der erforderlich ist, damit Theanin eine Infektionskrankheiten vorbeugende Wirkung von Cystin und dergleichen verstärken kann.

Das Verstärkungsmittel der vorliegenden Erfindung enthält Theanin und braucht nur dazu fähig zu sein, Cystin und dergleichen bei der Verabreichung mit Theanin zu vereinigen. Demgemäß kann das Verstärkungsmittel der vorliegenden Erfindung, sofern es Theanin enthält, Cystin und dergleichen enthalten, oder sogar, wenn Cystin und dergleichen nicht enthalten sind, können Cystin und dergleichen getrennt als begleitendes Mittel verabreicht werden. Der Verabreichungsweg ist nicht besonders eingeschränkt, und beispielsweise können (1) eine Verabreichung des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung, das Cystin und dergleichen und Theanin enthält, (2) eine gleichzeitige Verabreichung des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung und von Cystin und dergleichen über denselben Verabreichungsweg, (3) eine Verabreichung des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung und Cystin und dergleichen über denselben Verabreichungsweg zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten (z.B. eine Verabreichung in der Reihenfolge Cystin und dergleichen, dann des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung oder in der umgekehrten Reihenfolge), (4) eine gleichzeitige Verabreichung des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung und von Cystin und dergleichen über verschiedene Verabreichungswege, (5) eine Verabreichung des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung und von Cystin und dergleichen über verschiedene Verabreichungswege zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten (z.B. eine Verabreichung in der Reihenfolge Cystin und dergleichen, dann des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung, oder in der umgekehrten Reihenfolge) und dergleichen erwähnt werden.

Im Fall der Verabreichung zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten ist es erforderlich, dass die beiden wie im Fall des oben erwähnten präventiven Mittels gleichzeitig im Körper vorhanden sind.

In der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis der Kombination von Cystin und dergleichen und Theanin unabhängig davon, ob diese zu einem einzigen Präparat oder zu getrennten Präparaten verarbeitet werden, gewöhnlich im Bereich von 100:1 bis 1:100, vorzugsweise im Bereich von 20:1 bis 1:2, bezogen auf das Gewicht.

Die tägliche Gesamtdosis von Cystin und dergleichen und von Theanin liegt gewöhnlich im Bereich von 100 &mgr;g/kg Körpergewicht–800 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 500 &mgr;g/kg Körpergewicht–100 mg/kg Körpergewicht. Die tägliche Dosis von Cystin und dergleichen liegt aber gewöhnlich im Bereich von 1 &mgr;g/kg Körpergewicht–800 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 100 &mgr;g/kg Körpergewicht–100 mg/kg Körpergewicht.

In der vorliegenden Erfindung liegt die tägliche Theanindosis gewöhnlich im Bereich von 1 &mgr;g/kg Körpergewicht–800 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 20 &mgr;g/kg Körpergewicht–100 mg/kg Körpergewicht.

Die oben erwähnte tägliche Dosis kann einmal täglich oder in mehreren Portionen täglich verabreicht werden. Obwohl die Verabreichungsperiode nicht besonders eingeschränkt ist, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 1–90 Tagen, vorzugsweise im Bereich von 1–30 Tagen.

Die Dosierungsform des präventiven Mittels und des Verstärkungsmittels der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann sich um jedes beliebige orale Präparat und parenterale Präparat handeln. Als Dosierungsform können beispielsweise eine Tablette, ein Granulum, ein Pulver, eine Kapsel, ein Elixier, ein Sirup, eine Mikrokapsel oder eine Suspension und dergleichen erwähnt werden. Das präventive Mittel und das Verstärkungsmittel der vorliegenden Erfindung können oral oder parenteral angewandt werden.

Zur parenteralen Verabreichung kann beispielsweise eine Lösung, die Cystin und dergleichen und Theanin enthält, als Nasenspray oder Injektion und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann jederzeit, zum Beispiel vor den Mahlzeiten, nach den Mahlzeiten oder zwischen den Mahlzeiten erfolgen.

Das präventive Mittel und das Verstärkungsmittel der vorliegenden Erfindung können einen Träger, einen Arzneimittelhilfsstoff, ein Bindemittel, ein Quellmittel, ein Gleitmittel, einen Süßstoff, ein Aroma, ein Konservierungsmittel, einen Stabilisator, ein Beschichtungsmittel und dergleichen nach Bedarf enthalten und in einer Dosiseinheit verwendet werden, die für üblicherweise etablierte Herstellungspraktiken erforderlich ist. Die Mengen an Cystin und dergleichen und Theanin in diesen Zusammensetzungen und Präparaten können Dosen sein, die eine geeignete Dosis im spezifizierten Bereich ergeben.

In der vorliegenden Erfindung können als spezielle Komponenten, die zum Beispiel in einer Tablette, einer Kapsel und dergleichen enthalten sein können, zum Beispiel Bindemittel wie Tragacanth, Gummi arabicum, Maisstärke und Gelatine; Arzneimittelhilfsstoffe wie mikrokristalline Cellulose und kristalline Cellulose; Quellmittel wie Maisstärke, vorgelatinisierte Stärke, Algensäure und Dextrin; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Fließverbesserer wie Siliciumdioxid-Mikroteilchen; Glanzmittel wie Glycerinfettsäureester; Süßstoffe wie Saccharose, Lactose und Aspartam; Aromen wie Pfefferminze, Vanillearoma und Kirsche und dergleichen erwähnt werden.

Wenn die Form der Dosiseinheit eine Kapsel ist, kann weiterhin ein flüssiger Träger wie ein Fett im oben erwähnten Materialtyp enthalten sein.

Darüber hinaus können verschiedene andere Materialien wie Beschichtungsmittel oder Materialien zur Änderung der physikalischen Form der Form der Dosierungseinheit enthalten sein. Als Beschichtungsmittel für Tabletten können beispielsweise Shellack, Zucker oder beide erwähnt werden. Der Sirup und das Elixier können beispielsweise Saccharose als Süßstoff und Methylparaben und Propylparaben als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Kirsch- oder Orangenaroma und dergleichen enthalten. Darüber hinaus können verschiedene Vitamine und verschiedene Aminosäuren enthalten sein.

Wenn ein magensaftresistent beschichtetes Präparat hergestellt wird, wird beispielsweise eine wässrige Lösung von Hydroxyphenylmethylcellulose als Vorbeschichtungs-Behandlungsmittel verwendet, und eine wässrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und eine wässrige Lösung von Polyacetin werden als Beschichtungsmittel verwendet, um ein magensaftresistent beschichtetes Präparat mittels eines herkömmlichen Verfahrens zu erhalten.

Die vorliegende Erfindung umfasst eine kommerzielle Packung, die ein Begleitmittel umfasst, das Cystin und dergleichen und Theanin in Kombination umfasst, und ein damit zusammenhängendes Schriftstück, wobei im Schriftstück aufgeführt ist, dass das Begleitmittel zur Verhinderung von Infektionskrankheiten verwendet werden kann oder sollte, und eine kommerzielle Packung, die ein Theanin umfassendes Begleitmittel umfasst, und ein damit zusammenhängendes Schriftstück, wobei im Schriftstück aufgeführt ist, dass das Begleitmittel zur Verstärkung einer Infektionskrankheiten vorbeugenden Wirkung von Cystin oder eines Derivats davon verwendet werden kann oder sollte.

Das Nahrungsmittel in der vorliegenden Erfindung umfasst Cystin und dergleichen und Theanin in Kombination, und es kann jedes beliebige sein, sofern Cystin und dergleichen und Theanin beim Essen oder Trinken kombiniert werden können. Die Menge an Cystin und dergleichen und Theanin, die im Nahrungsmittel enthalten ist, ist nicht besonders eingeschränkt, wobei die täglich getrunkene oder gegessene Menge vorzugsweise aber im selben Bereich wie die oben erwähnte Dosis des präventiven Mittels der vorliegenden Erfindung liegt. Obwohl die Form des Nahrungsmittels nicht besonders eingeschränkt ist, können beispielsweise eines, bei dem Cystin und dergleichen und Theanin zu einem Nahrungsmittel wie einem Getränke-Grundpulver wie Milchpulver und dergleichen gegeben werden, ein Getränk und Konfekt und dergleichen erwähnt werden.

Das "Nahrungsmittel" in der vorliegenden Erfindung bedeutet Nahrungsmittel im Allgemeinen, was ein allgemeines Nahrungsmittel einschließt, das dasjenige einschließt, das als Reformkost bezeichnet wird, sowie Nahrungsmittel zur speziellen Verwendung in der Gesundheitspflege und Nahrungsmittel, für die eine gesundheitsfördernde Wirkung geltend gemacht wird und die im System "Food with health claims" des Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare spezifiziert sind und weiterhin dietätetische Zusätze einschließen. Darüber hinaus können das präventive Mittel und das Verstärkungsmittel der vorliegenden Erfindung auf eine Futtermittel-Anwendung angewandt werden und an Hausvögel, Haustiere und dergleichen durch die Zugabe zum allgemeinen Futter verabreicht werden.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird ausführlich unter Bezugnahme auf die Beispiele erläutert, die nicht als einschränkend aufgefasst werden dürfen.

Beispiel 1

Weibliche BALB/c-Mäuse mit einem Alter von 4 Wochen in der Wachstumsperiode wurden zuvor mit einem festen Futter (festes Futter CRF-1, Charles River Japan, Inc.) eine Woche lang gezüchtet, dann zuvor mit einem pulverförmigen Futter (Pulverfutter CRF-1, Charles River Japan, Inc.) eine Woche lang gezüchtet, und wenn sie ein Alter von 6 Wochen erreicht hatten, wurde dieses Futter zu einem Futter geändert, das 20 Gew.-% Casein als Proteinquelle (Basisfutter: Zusammensetzung: 68,3 Gew.-% &agr;-Maisstärke, 20 Gew.-% Casein, 3,5 Gew.-% Mineralmischung, 1 Gew.-% Vitaminmischung, 2 Gew.-% Cellulosepulver, 5 Gew.-% Maisöl, 0,2 Gew.-% Cholinhydrogentartrat) enthielt, wobei dasselbe Futter um 0,5 Gew.-% L-Cystin als Aminosäure ergänzt wurde, dasselbe Futter um 0,2 Gew.-% L-Theanin als Aminosäure ergänzt wurde und dasselbe Futter um 0,5 Gew.-% L-Cystin und 0,2 Gew.-% L-Theanin als Aminosäuren (die vorliegende Erfindung) ergänzt wurde, und weitere 2 Wochen lang gezüchtet. Diejenigen, die kontinuierlich mit dem Grundfutter gezüchtet wurden, wurden als Kontrollgruppe verwendet. Aus jeder Gruppe wurden 10 Mäuse für den Test verwendet.

Nach zwei Wochen der Verabreichung des Futters mit Aminosäure-Zugabe wurden 105 PFU des Influenzavirus A/Aichi/2/68 (H3N2) nasal inokuliert, das Körpergewicht der Mäuse wurde unmittelbar vor der Virusinokulation und am 5. Tag der Infektion gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 aufgeführt. Während die Kontrollgruppe in den 5 Tagen der Infektion eine Abnahme des Körpergewichts aufwies, war die Geschwindigkeit der Körpergewichts-Abnahme der Gruppe, der L-Cystin zugesetzt worden war, etwas unterdrückt. Im Gegensatz dazu wies die Gruppe, der L-Cystin und L-Theanin zugesetzt worden war, umgekehrt eine Zunahme des Körpergewichts auf. Es wurde gefunden, dass eine Abnahme des Körpergewichts als Auswirkung einer von einer Influenzavirusinfektion induzierten Störung unterdrückt wurde, und dass diese Wirkung stärker als bei einer ausschließlichen Verabreichung von L-Cystin war.

Die Gruppe, der L-Theanin zugegeben worden war, wies eine Abnahme des Körpergewichts in derselben Höhe wie bei derjenigen der Kontrollgruppe auf, und L-Theanin allein wies keine Wirkung auf. Somit wurde geklärt, dass eine gleichzeitige Verwendung von L-Theanin die Wirkung von L-Cystin verstärkte.

Die tägliche Aufnahme von L-Cystin bzw. L-Theanin durch Mäuse in Beispiel 1 beträgt 0,5 Gew.-% bzw. 0,2 Gew.-% des Futters. Weil die Protein(Casein-)Menge des standardmäßigen Futters 20 Gew.-% beträgt, entsprechen die Zahlenwerte 2,5 Gew.-% bzw. 1 Gew.-% davon. Auf der Grundlage dieses Verhältnisses und der für Japaner empfohlenen Proteindosen (Recommended Dietary Allowances for the Japanese 6th Revision, the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare) von 55–85 g/Tag wird die Dosis für den Menschen dahingehend berechnet, dass sie 1,375–2,125 g/Tag für L-Cystin und 0,55–0,85 g/Tag für L-Theanin beträgt, und die Wirkung ist mit diesen Mengen bestätigt worden.

Beispiel 2

Weibliche BALB/c-Mäuse mit einem Alter von 5 Wochen in der Wachstumsphase wurden zuvor mit einem festen Futter (festes Futter CRF-1, Charles River Japan, Inc.) eine Woche lang gezüchtet, dann wurde ein Futter, das 20 Gew.-% Casein als Proteinquelle enthielt, der Kontrollgruppe verabreicht, und dasselbe Futter, das mit 0,8 Gew.-% L-Cystin und 0,2 Gew.-% L-Theanin als Aminosäuren ergänzt worden war (die vorliegende Erfindung), wurde der Testgruppe verabreicht, während sie 2 Wochen lang gezüchtet wurde.

Nach zwei Wochen der Verabreichung des Futters mit Aminosäure-Zusatz wurde als Bakterientoxin vom Escherichia-coli-Serotyp O55:B5 stammendes Lipopolysaccharid (Sigma) mit 40 &mgr;g pro Maus intraperitoneal inokuliert, und das Körpergewicht wurde unmittelbar vor der Inokulierung, 26 h später und 43 h später gemessen. Die Ergebnisse sind in 2 aufgeführt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte die Gruppe, der L-Cystin und L-Theanin verabreicht worden war, eine niedrigere Geschwindigkeit der Körpergewichts-Abnahme sowohl 26 h später als auch 43 h später, wodurch auch die Wirksamkeit bei der Unterdrückung einer Störung in Form einer Körpergewichtsabnahme aufgrund eines bakteriellen Endotoxins gezeigt ist.

Die tägliche Aufnahme von L-Cystin und L-Theanin durch Mäuse in Beispiel 2 beträgt 0,8 Gew.-% bzw. 0,2 Gew.-% des Futters. Weil die Protein(Casein-)Menge des standardmäßigen Futters 20 Gew.-% beträgt, entsprechen die Zahlenwerte 4 Gew.-% bzw. 1 Gew.-% davon. Auf der Grundlage dieses Verhältnisses und der für Japaner empfohlenen Proteindosen (Recommended Dietary Allowances for the Japanese 6th Revision, the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare) von 55–85 g/Tag wird die Dosis für den Menschen dahingehend berechnet, dass sie 2,2–3,4 g/Tag für L-Cystin und 0,55–0,85 g/Tag für L-Theanin beträgt, und die Wirkung ist mit diesen Mengen bestätigt worden.

Beispiel 3

Weibliche BALB/c-Mäuse mit einem Alter von 4 Wochen in der Wachstumsphase wurden zuvor mit einem festen Futter (festes Futter CRF-1, Charles River Japan, Inc.) 3 Tage lang gezüchtet, dann wurde ein Futter, das 20 Gew.-% Casein als Proteinquelle enthielt, der Kontrollgruppe verabreicht, und dasselbe Futter, das mit 0,8 Gew.-% L-Cystin und 0,2 Gew.-% L-Theanin als Aminosäuren ergänzt worden war (die vorliegende Erfindung), wurde der Testgruppe A verabreicht, und dasselbe Futter, das mit 0,8 Gew.-% N-Acetylcystin und 0,2 Gew.-% L-Theanin ergänzt worden war, wurde der Testgruppe B verabreicht, während sie 11 Tage lang gezüchtet wurde.

Nach 11 Tagen der Verabreichung des Futters mit Aminosäure-Zusatz wurde als Bakterientoxin vom Escherichia-coli-Serotyp O55:B5 stammendes Lipopolysaccharid (Sigma) mit 40 &mgr;g pro Maus intraperitoneal inokuliert, und das Körpergewicht wurde unmittelbar vor der Inokulierung, 28 h später und 43 h später gemessen. Die Ergebnisse sind in 3 aufgeführt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten die Testgruppe A und die Testgruppe B klar eine Unterdrückung der Körpergewichts-Abnahme sowohl 28 h später als auch 43 h später, wodurch auch die Wirksamkeit bei der Unterdrückung einer Störung in Form einer Körpergewichtsabnahme aufgrund eines bakteriellen Endotoxins gezeigt ist.

Beispiel 4 (Cystin-, theaninhaltiges Präparat)

2,625 g L-Cystin, 1,050 g L-Theanin, 1,710 g Dextrin und 15 g Aspartam wurden vermischt, 1,500 g kristalline Zellulose und 70% Ethanol (30 Gew.-%-Verhältnis) wurden zugegeben, geknetet und extrusionsgranuliert. Das erhaltene Granulum wurde bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1,6% getrocknet und gesiebt, wodurch Teilchen erhalten wurden, die durch ein Sieb mit 16 mesh gelangten. Dazu wurden 37,5 g Siliciumdioxid-Teilchen, 487,5 g Glycerinfettsäureester und 75 g Vanillearoma gegeben und eingemischt. Die erhaltene Mischung wurde unter den Bedingungen 11 mm ∅, 500 mg, Tablettierdruck 2,0 t, Drehzahl 20 U./min, Härtemittelwert 10 kg tablettiert. Durch den obigen Vorgang wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm ∅, die 175 mg L-Cystin und 70 mg L-Theanin pro Tablette enthielten, hergestellt.

(Placeboherstellung)

3,675 g Glycin, 1,725 g Dextrin und 375 g Glycerinfettsäureester wurden vermischt, 1,500 g kristalline Cellulose und 70% Ethanol (22 Gew.-%-Verhältnis) wurden zugegeben, geknetet und extrusionsgranuliert. Das erhaltene Granulum wurde bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,28% getrocknet und gesiebt, wodurch Teilchen erhalten wurden, die durch ein Sieb mit 16 mesh gelangten. Dazu wurden 150 g Siliciumdioxid-Mikroteilchen und 75 g Vanillearoma gegeben und eingemischt. Die erhaltene Mischung wurde unter den Bedingungen 11 mm ∅, 500 mg, Tablettierdruck 2,2 t, Drehzahl 20 U./min, Härtemittelwert 10 kg tablettiert. Durch den obigen Vorgang wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm ∅, die 245 mg Glycin pro Tablette enthielten, hergestellt.

Beispiel 5

176 gesunde, erwachsene Männer wurden durch statistische Zuweisung zwei Gruppen zugeordnet, einer Gruppe (88 Männer), die Cystin-Theanin-Tabletten einnahm (Testgruppe), und einer Gruppe (85 Männer), die Glycin-Tabletten einnahm (Placebo-Gruppe), und einer Doppel-Blind-Vergleichsstudie der Gruppen unterzogen. Das mittlere Alter betrug 39,8 für die Testgruppe und 39,6 für die Placebogruppe. Der Test dauerte 5 Wochen, in denen die Tabletten, die im oben erwähnten Beispiel 4 beschrieben sind, zweimal täglich nach dem Frühstück und nach dem Abendessen mit zwei Tabletten pro Verabreichung genommen wurden, und die Beobachtungen von Erkältungssymptomen an sich selbst wurden täglich vor dem Schlafengehen aufgezeichnet. Die Beobachtungspunkte der subjektiven und objektiven Symptome waren wie folgt:

  • 1. Erkältungssymptome: laufende Nase, verstopfte Nase, Niesen, Rachenschmerzen, Husten, Schleim, Schüttelfrost, Fieber (Körpertemperatur), Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Hautschmerzen, allgemeines Unwohlsein,
  • 2. erkältungsbegleitende Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Hypophagie, Brustschmerzen, Ausschlag,
  • 3. andere subjektive und objektive Symptome,
und für jeden Punkt wurden drei Grade von "kein Symptom", –, "ziemlich symptomatisch", ±, und "symptomatisch", +, notiert. Die Aufnahmerate betrug 88% für die Testgruppe und 91% für die Placebogruppe.

Die Testaufzeichnungen wurden bewertet, wobei "kein Symptom" (–) mit 0, "ziemlich symptomatisch" (±) mit 1 und "symptomatisch" (+) mit 2 für jedes Symptom für jeden Tag bewertet wurde, die Symptome in vier Kategorien, Nase, Rachen, Schüttelfrost und Fieber und Schmerzempfinden, klassifiziert wurden, und wenn nicht weniger als 3 Punkte der Gesamtbewertungen der folgenden Symptomklassifizierungspunkte I–IV vorlagen, wurde das Symptom als "Erkältung" definiert.

  • I. Bei Symptomen der Nase wie einer laufenden Nase, einer verstopften Nase und Niesen als Punkte beträgt die Gesamtbewertung dieser drei Symptome nicht weniger als 3,
  • II. wenn Rachensymptome wie Rachenschmerzen, Husten und Schleim als Punkte vorliegen, beträgt die Gesamtbewertung dieser drei Symptome nicht weniger als 3,
  • III. bei Schüttelfrost und Fieber als Punkten beträgt die Gesamtbewertung dieser beiden Symptome nicht weniger als 2,
  • IV. Bei Symptomen der Schmerzempfindung wie Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Hautschmerzen als Punkten beträgt die Gesamtbewertung dieser drei Symptome nicht weniger als 3.

Die Häufigkeit des Einsetzen der Erkältung ist in 4 dargestellt, wobei an fast jedem Tag des Verlaufs die Testgruppe im Vergleich zur Placebogruppe ein geringeres Einsetzen zeigte, und ein Vergleich zwischen den Gruppen auf der Grundlage der Analyse der Varianz mit dem Verlauf der Tage durch einen kumultativen &khgr;2-Test ergab eine Signifikanz von 5% (p = 0,0160) bei der Differenz zwischen den Gruppen über die Gesamtzahl der verstrichenen Tage, wobei bestätigt wurde, dass die Gruppe, die Cystin Theanin-Tabletten einnahm, ein geringeres Auftreten des Einsetzens von Erkältungen als die Placebogruppe aufwies.

Industrielle Anwendbarkeit

Das Mittel zur Verhinderung von Infektionskrankheiten, ein Verstärkungsmittel der Infektionskrankheiten vorbeugenden Wirkung von Cystin und Derivate davon und das Nahrungsmittel und das Futtermittel der vorliegenden Erfindung haben aufgrund der Kombination von Cystin und Derivaten davon mit Theanin eine hochgradig vorbeugende Wirkung auf Infektionskrankheiten.


Anspruch[de]
Verwendung von Theanin und wenigstens einer Verbindung, die aus Cystin und Derivaten davon ausgewählt ist, bei der Herstellung eines Pharmakons, Nahrungs- oder Futtermittels zur Prävention von Infektionskrankheiten. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Infektionskrankheit eine virale Infektionskrankheit oder eine bakterielle Infektionskrankheit ist. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die wenigstens eine Verbindung, die aus Cystin und Derivaten davon ausgewählt ist, und Theanin in einem Gewichtsverhältnis von 100:1 bis 1:100 miteinander kombiniert werden. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Pharmakon, Nahrungs- oder Futtermittel zur Verabreichung einer Gesamtdosis der wenigstens einen Verbindung, die aus Cystin und Derivaten davon ausgewählt ist, und Theanin im Bereich von 100 &mgr;g/kg Körpergewicht/Tag bis 800 mg/kg Körpergewicht/Tag zubereitet ist. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Pharmakon, Nahrungs- oder Futtermittel zur Verabreichung einer Dosis der wenigstens einen Verbindung, die aus Cystin und Derivaten davon ausgewählt ist, im Bereich von 1 &mgr;g/kg Körpergewicht/Tag bis 800 mg/kg Körpergewicht/Tag zubereitet ist. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Pharmakon, Nahrungs- oder Futtermittel zur Verabreichung einer Dosis von Theanin im Bereich von 1 &mgr;g/kg Körpergewicht/Tag bis 800 mg/kg Körpergewicht/Tag zubereitet ist. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Nahrungs- oder Futtermittels in Form eines Getränkegrundlagepulvers, eines Getränks oder von Süßwaren. Verwendung von Theanin zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verstärkung der Infektionskrankheitspräventiven Wirkung von Cystin oder eines Derivats davon. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Infektionskrankheit eine virale Infektionskrankheit oder eine bakterielle Infektionskrankheit ist.






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