Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Vorrichtungen zur Arzneimittelverabreichung und insbesondere auf eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung zur Zerstäubung einer flüssigen Substanz wie zum Beispiel eines Arzneimittels, eines Parfüms oder anderer Flüssigkeiten in Gestalt von Aerosolen gemäss den Oberbegriffen der Ansprüche 1 oder 15. Eine Vorrichtung und ein Verfahren, die diese Merkmale umfassen, sind aus WO 92111050 bekannt. Eine solche Vorrichtung kann verwendet werden, um einem Patienten/einer Patientin ein Arzneimittel über sein/ihr Atmungssystem zu verabreichen. In ihrer einfachsten Form wird eine solche Verabreichungsvorrichtung gemeinhin als Inhalator bezeichnet. Er kann zum Beispiel für die kontrollierte Verabreichung von Arzneimitteln oder für eine Vielfalt von Therapien verwendet werden, bei denen Arzneimitteln in der Form von Aerosolen verabreicht werden, darunter Anästhetika. Der Inhalator liefert das Arzneimittel, das in Gestalt einer flüssigen Substanz vorliegt, als eine Dispersion zerstäubter Tröpfchen. Konkreter betrifft die vorliegende Erfindung eine optimierte Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung, die einen Flüssigkeitstropfenspray wirksam erzeugt und vollständig ausstösst.

Verschiedene Vorrichtungen zur Zerstäubung einer Flüssigkeit sind bekannt. Im Dokument EP 0 516 565 wird ein Ultraschallwellen-Vernebler beschrieben, der Wasser zerstäubt. Dieses Gerät wird als ein Raumluftbefeuchter verwendet. Vibration wird durch das Wasser zur Wasseroberfläche übertragen, von wo aus der Spray erzeugt wird. Eine perforierte Membran steht zur Verfügung, um das Wasser zurückzuhalten, wenn keine Schwingungen vorliegen.

Inhalatorvorrichtungen verwenden typischerweise das gleiche Prinzip, um die Flüssigkeit zu Tröpfchen zu zerstäuben, siehe zum Beispiel das Dokument WO 95/15822. Solche Vorrichtungen sind aber besonders unwirksam in der Verdampfung von Suspensionen, wie im Forschungsaufsatz „Comparison of a respiratory suspension aerosolised by an air-jet and an ultrasonic nebuliser" [Vergleich einer durch einen Luftstrahlvernebler und einen Ultraschallvernebler zu Aerosol umgewandelten Atmungs-Suspension] von Susan L. Tiano und Richard N. Dalby in Pharmaceutical Development and Technology, 1 (3) 261–268 (1996) erklärt.

Des Weiteren hängt die Tröpfchengrösse, die von der Grösse der Austrittsöffnungen der perforierten Membran abhängt, auch von der Gestalt der Öffnung und der Vibrationsfrequenz ab. Um ein kleines Tröpfchen zu erhalten, sollte eine sehr hohe Frequenz verwendet werden, typischerweise über 1 MHz für Tröpfchen eines Durchmessers von etwa 10 &mgr;m. Dies führt wegen der hohen Frequenz zu einem erhöhten Energieverbrauch, so dass eine solche Vorrichtung nicht für eine kleine, mit Batterien betriebene Vorrichtung geeignet ist.

Bei einer grossen Variation der Tröpfchengrösse ist es fast unmöglich, die ausgestossene Menge und daher die tatsächlich verabreichte Dosis zu bestimmen.

Weiter können die Öffnungen nicht zu klein gemacht werden, und zwar nicht nur aus Gründen der Fertigung, sondern auch, um ein Verstopfen der Austrittsöffnungen durch die Substanz zu vermeiden. Tatsächlich ist es bekannt, dass die Wasserlöslichkeit der Substanzlösung von der Zusammensetzung der verwendeten Arzneimittel und von ihrer Temperatur abhängt. Auch ist bekannt, dass solche Öffnungen durch sehr kleine Mengen des Arzneimittels verstopft werden können, die nach der Zerstäubung in der Flüssigkeitssprühvorrichtung zurückbleiben.

Um sicher zu sein, dass eine bestimmte Menge der Substanz tatsächlich freigesetzt wird, ist vorgeschlagen worden, die Flüssigkeitsmenge zu überwachen, die bei Verwendung des Inhalators freigesetzt wird. Im Dokument WO 92/11050 wird ein solcher Inhalator beschrieben, der Mittel besitzt, um die Flüssigkeit zyklisch unter Druck zu setzen, damit die Flüssigkeit periodisch ausgestossen wird, und der auch ein Steuerorgan besitzt, um nach einer im Voraus bestimmten Zeit, z.B. mit einem Timer, oder nachdem ein im Voraus bestimmtes Flüssigkeitsvolumen ausgestossen worden ist, den Tröpfchengenerator abzuschalten. Dieses Dokument sagt jedoch absolut nichts über eine Steuerung der Tröpfchengrösse, über die Eigenschaften der wässrigen Lösung oder Suspension oder über eine Bestimmung des Ziels der Abscheidung oder Kontrolle der Flüssigkeit aus.

Eine weitere Vorrichtung des Standes der Technik ist aus dem Dokument US-A-5 497 763 bekannt. Diese Vorrichtung besitzt eine durch Atmung gesteuerte Freisetzung des zu Aerosol umgewandelten Arzneimittels und hat eine über einem Behälter der Dosiereinheit befindliche poröse Membran. Die Poren sind vorzugsweise kegelförmig, um die Kraft zu verringern, die nötig ist, um die Arzneimittelsubstanz hindurch zu bewegen, wenn der Behälter kollabiert. Eine solche Membran ist aber schwer herzustellen, da die Poren schlecht reproduzierbar sind. Auch führen Unterschiede in der Länge und im Durchmesser der Porenkanäle zu beträchtlichen Unterschieden im Druckabfall über diese Kanäle. Dieser variable Druckabfall führt somit auch zu einer Variation der Menge und Tröpfchengrössenverteilung des auszustossenden Arzneimittels. Ein weiteres Problem besteht bei der Ausrichtung der beweglichen Membran mit den Poren über jedem Einheitsbehälter, was zu einer weiteren Quelle von Unsicherheit bezüglich der ausgestossenen Arzneimittelmenge führt.

Die vorgenannten Dokumente sagen nichts darüber aus, wie Schichten oder Flächen von flüssigem Arzneimittel vermieden werden können, die sich auf der Aussenseite der Düsenanordnung durch wohlbekannte Kapillarwirkung und Kleben bilden. Dies ist insbesondere bei Vorrichtungen der Fall, wo die gleiche Düsenanordnung mehrmals verwendet wird, wie zum Beispiel in den Dokumenten WO 92/11050 oder WO 90/01997. Solche Schichten führen zur Bildung von Flüssigkeitsmenisci vor den Düsen, die durch die piezoaktivierte Sprühwirkung aufgebrochen werden, aber zu einer Dispersion der Tröpfchengrösse führen, die grösser als ohne solche Schichten ist.

Obwohl das zitierte Dokument US-A-5 497 763 dieses Problem zum Teil löst, indem die Dosierbehälter und die poröse Membran, durch die das Arzneimittel zu einem Aerosol umgewandelt wird, getrennt werden, so ermöglicht diese Lösung jedoch nicht die Genauigkeit und Wiederholbarkeit der verwendeten kegelförmigen Poren und die genaue Kontrolle der Arzneimittelabgabe, indem zusätzlich zu dem piezoelektrischen Vibrationsorgan ein Druck angelegt werden muss, um die Flüssigkeit auszustossen. Die vorgenannten Dokumente erwähnen auch nicht, dass die Nichtlinearitäten des piezoelektrischen Vibrationsorgans nicht kompensiert werden, wodurch unkontrollierte Faktoren hinzukommen, die die gezielte Arzneimittelabgabe beeinträchtigen.

Im Dokument US-A-4 605 167 wird ebenfalls eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung zur Verwendung bei einer Kraftstoffeinspritzung oder in einem Tintenstrahldrucker beschrieben. Die Sprühvorrichtung umfasst ein Gehäuse, das mit einem die Flüssigkeit enthaltenden Raum versehen ist und ein oberes Substrat besitzt, das eine Membran bildet und mit darin befindlichen Austrittsdüsen versehen ist. Ein piezoelektrischer Antrieb ist an der Membran angebracht, um letztere zu vibrieren und dadurch den Ausstoss der Flüssigkeit zu bewirken, die durch die vibrierende Membran aus dem Raum herausgesaugt wird. So drückt die Membran die Flüssigkeit zusammen, wenn sie nach innen zur Flüssigkeit hin ausgelenkt wird, und der in der Flüssigkeit aufgebaute Druck gewährleistet den Tröpfchenausstoss, wenn sich die Flüssigkeit wieder ausdehnt, d.h. die Flüssigkeit wird zur Membran hin angesaugt und durch die Austrittsdüse ausgestossen. Ein weiteres Dokument des Standes der Technik, das grundsätzlich nach dem gleichen Prinzip funktioniert, ist aus der US-A-5 828 394 bekannt.

Solche Sprühvorrichtungen kranken aber daran, dass sie nicht in der Lage sind, die Flüssigkeit im Raum vollständig zu entleeren. Wenn die Flüssigkeit eine Suspension ist, die feste Teilchen enthält, dann werden diese Teilchen nämlich nicht zur Membran hin gesaugt, weil sie zu schwer sind. So ist eine genaue Dosierung nicht möglich, weil die Rückhaltung nicht ermittelt werden kann. Des Weiteren führt der in der Flüssigkeit durch die hereinkommende Membran aufgebaute Druck zu einem weiteren Problem, das sich auf das ausgestossene Tröpfchen bezieht. Ein Tröpfchen, das durch die Austrittsdüse ausgestossen wird, ist nämlich üblicherweise birnenförmig, wobei der grosse Teil des Körpers am Ausgang weggerissen wird, während ein kleinerer, abgerissener Schwanzteil daher etwas später ausgestossen wird. Wegen des Drucks der Flüssigkeit holt aber der Schwanzteil den Körperteil wieder ein, und das gesamte, grosse Tröpfchen trifft gleichzeitig auf das Ziel. Daher ist es verständlich, dass eine genaue Ermittlung der ausgestossenen Flüssigkeitsmenge und eine genaue Steuerung der Tröpfchengrösse unmöglich sind.

Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung zur Verfügung zu stellen, die für einen Inhalator für Atmungstherapien geeignet ist und wenigstens teilweise die Nachteile des Standes der Technik überwindet, die einen optimalen Strom der zerstäubten Substanz und eine minimale Zurückhaltung der Substanz in der Sprühvorrichtung nach dem Ausstoss ermöglicht, so dass eine genau bestimmte Menge ausgestossen werden kann.

Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine solche Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die einfach, zuverlässig in der Herstellung, gering in der Grösse und niedrig im Preis ist.

Somit betrifft die vorliegende Erfindung eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung nach dem vorliegenden Anspruch 1 und ein darauf bezogenes Verfahren nach Anspruch 15.

Dank der konkreten Form und Positionierung der Austrittsorgane der Sprühvorrichtung gemäss vorliegender Erfindung werden ein optimaler Durchsatz und eine optimale Strömung zusammen mit einer minimalen Zurückhaltung der zerstäubten Flüssigkeit in der Sprühvorrichtung erhalten, so dass eine genaue Dosierung der ausgestossenen Flüssigkeit bestimmt werden kann.

Des weiteren kann die Sprühvorrichtung der Erfindung für eine bestimmte Anzahl von Dosen erneut verwendet werden, da wegen der minimalen Zurückhaltung eine minimale Gefahr einer erhöhten Konzentration der Substanz oder einer Verunreinigung mit Überresten der vorher verwendeten Flüssigkeit besteht.

Dank der Sprühvorrichtung der Erfindung wird ferner nur eine minimale Flüssigkeitsmenge verwendet, da die genaue freigesetzte Menge im Voraus mit hoher Genauigkeit bestimmt werden kann, so dass nur eine sehr geringe Abfallmenge anfällt und Nebenwirkungen ebenfalls begrenzt werden können.

Weitere Merkmale und Vorteile der Flüssigkeitssprühvorrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung werden aus einer Lektüre der folgenden Beschreibung klar werden, die lediglich als ein nicht einschränkendes Beispiel gegeben wird und auf die beigefügten Zeichnungen Bezug nimmt, in denen:

1 ein schematischer Querschnitt durch eine erste bevorzugte Ausführungsform der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss vorliegender Erfindung ist,

2 eine schematische Ansicht eines Wafers und einer Maske ist, die verwendet werden können, um die Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss vorliegender Erfindung herzustellen,

3 eine schematische Draufsicht der Vibrationsmoden in der vibrierten flüssigen Substanz der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss vorliegender Erfindung ist,

4 ein schematischer Querschnitt durch eine zweite bevorzugte Ausführungs form der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss vorliegender Erfindung ist und

5 eine schematische, detaillierte Ansicht eines oberen Substrats der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss vorliegender Erfindung ist.

Nunmehr auf 1 Bezug nehmend, wird eine erste Ausführungsform einer Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung für einen für Atmungstherapien geeigneten Inhalator durch die allgemeine Bezugszahl 1 angedeutet. Ein geeigneter Inhalator und weitere Ausführungsformen werden in grösseren Einzelheiten im Dokument EP 0 824 032 und in der mithängigen europäischen Patentanmeldung Nr. 98 111 497.8 beschrieben, die hier durch Bezugnahme einbezogen werden.

Die Sprühvorrichtung 1 besteht aus einem Gehäuse, das aus der Überlagerung eines ersten oder oberen Substrats 5 und eines zweiten oder unteren Substrats 6 gebildet wird, zwischen denen eine Kammer oder ein Raum 2 gebildet wird, um eine flüssige Substanz 3 zu halten. Das obere Substrat 5 enthält Austrittsorgane, die aus Hohlräumen 7 bestehen, die zum Teil den Raum 2 darstellen, ferner Austrittsdüsen 9 sowie Austrittskanäle 10, die diese Düsen mit den Hohlräumen 7 verbinden.

Die flüssige Substanz 3 tritt in die Sprühvorrichtung 1 zum Beispiel vermittels eines sehr niedrigen Drucks, von z.B. etwa einigen wenigen Millibar, oder durch Kapillarwirkung ein. Dieser sehr niedrige Eingangsdruck hat vorzugsweise einen konstanten und wiederholbaren Wert und ist wichtig, um dem Aerosol eine sehr niedrige Austrittsgeschwindigkeit zu erteilen, so dass es dann leicht in den inhalierten Luftstrom aufgenommen wird und Verluste durch Ablagerung des Medikaments im Bereich ausserhalb des Brustkorbs begrenzt werden. Das kann zum Beispiel durch zumindest ein Eintrittsrohr oder eine Eintrittsnadel 4 erreicht werden, durch die eine flüssige Substanz direkt oder über ein Ventil von einem (nicht gezeigten) externen Reservoir, das im Inhalator enthalten sein kann, der Sprühvorrichtung 1 zugeführt werden kann. Im gezeigten Beispiel befindet sich dieses Eintrittsrohr 4 auf einer Seite der Sprühvorrichtung 1, aber diese Eintrittsnadel kann sich natürlich auch an anderer Stelle befinden, z.B. unter der Sprühvorrichtung und deren Gehäuse durchquerend, oder ein des Weiteren angebrachtes Vibrationsorgan 8 und das untere Substrat 6 durchquerend, um den Raum 2 zu erreichen. Die Füllung des Raums 2 kann auch durch einen Kolben oder Plunger erfolgen, aber mit Druckverminderung oder über Ventile, eine Pumpe oder eine Mikropumpe bei sehr niedrigem Druck. Dies kann wie im Dokument EP-A-0 641 934 beschrieben erfolgen. Somit ist der Raum 2 so bemessen, dass er die erforderliche Menge aufnehmen kann, die der gewünschten Einheitsdosis entspricht, und kann entsprechende Dosierventile umfassen.

Nunmehr auf 2 Bezug nehmend, werden beide Substrate in ähnlicher Weise hergestellt, z.B. durch Ätzen eines Siliciumwafers 14 in geeigneter Weise unter Verwendung einer Maske, in einer dem Fachmann wohlbekannten Weise, um eine Anzahl von Substraten je Wafer zu erhalten, in diesem Beispiel fünf obere Substrate. 2b zeigt einen Teil einer Maske 15, die der entspricht, die erforderlich ist, um das obere Substrat 5 zu erhalten. Die Verteilung und Gestalt der Hohlräume, die hier gezeigt werden, können viele unterschiedliche Formen annehmen. Die Anordnung, die sich aus einer Maske 15gemäss 2b ergibt, ist nur ein Beispiel. Der Raum 2 wird also durch teilweises Ätzen des oberen Substrats 5 und des unteren Substrats 6 erhalten. Es ist aber je nach der endgültigen relativen Anordnung dieser beiden Substrate zueinander für den umschlossenen Raum 2 auch möglich, nur das obere Substrat 5 zu ätzen. In der bevorzugten Ausführungsform wird das untere Substrat 6 ebenfalls geätzt, um einen dünneren mittleren Abschnitt zu bilden, der als eine Membran wirken kann, um eine Vibration zu übertragen. Dieses untere Substrat kann so angeordnet werden, dass seine geätzte Oberfläche der geätzten Oberfläche des oberen Substrats 5 zugewandt ist, so dass ein grosser Raum 2 erhalten wird. In der in 1 gezeigten Ausführungsform ist aber das untere Substrat 6 mit der Oberseite nach unten angeordnet, so dass seine ebene Seite der geätzten Oberfläche des oberen Substrats 5 zugewandt ist. Auf diese Weise hat die untere Aussenseite des aus diesen Substraten gebildeten Gehäuses einen dünneren mittleren Abschnitt, in den das Vibrationsorgan 8 eingesetzt werden kann, um eine kompakte Vorrichtung zu erhalten, wie weiter unten erklärt wird.

Das untere Substrat 6 kann aus Glas, Keramik, Silicium, einem Polymer hoher Dichte und dergleichen bestehen. Das obere Substrat 5 besteht vorzugsweise aus Silicium, aber es kann in seinem Hauptteil aus Kunststoff, einem Polymer hoher Dichte, Keramik, Metall, Silicium oder dergleichen und in seinem Düsenkörper aus Silicium bestehen, wie weiter unten eingehender erklärt wird. Die Substrate 5 und 6 werden vorzugsweise durch anodisches Bonden so aneinander gefügt, dass sie den Raum 2 bilden und umschliessen. Wie erwähnt, zeigt das vorliegende Beispiel eine bevorzugte Ausführungsform, in der das untere Substrat 6 so angepasst ist, dass der Boden des Raumes 2 flach ist, was ein starkes Zusammendrücken des Volumens des Raumes 2 und eine kompakte Sprühvorrichtung 1 ermöglicht.

Eine selektive hydrophile Beschichtung, z.B. ein amorphes Material wie SiO₂ oder gesputtertes Glas oder Pyrex^TM, kann des Weiteren aufgebracht werden, um eine Schutzschicht um die Innenwandungen des Raumes 2 und/oder der Hohlräume 7 herum zu schaffen und jegliche Verunreinigung der Substanz 3 durch das Material dieser Wände zu vermeiden sowie in bestimmten Teilen die Benetzbarkeit zu verbessern. Dies kann erfolgen, wie im Dokument EP-A-0 641 934 beschrieben. Diese hydrophile Beschichtung, die als eine selektive, gemusterte Beschichtung aufgebracht werden kann, wird vorteilhaft mit einer selektiven, gemusterten hydrophoben Beschichtung in bestimmten Bereichen des Raumes 2, der Hohlräume 7 und auf der Aussenseite des oberen Substrats 5 gekoppelt. Um den schützenden Aspekt dieser Oberflächen zu erhalten und gleichzeitig das innere und äussere Kleben wegen der Kapillarkräfte im Raum 2 und insbesondere auf der Aussenseite des oberen Substrats 5 zu verringern, wird eine harte amorphe Kohlenstoffschicht, z.B. aus diamantartigem Kohlenstoff (DLC: diamond-like carbon), in diesen Bereichen geschaffen, bevorzugt selektiv nach einem bestimmten Muster. Eine solche selektive Beschichtung ermöglicht auch wegen des verringerten Klebens ein vollständigeres Entleeren des Raumes 2, was zu einer minimalen Zurückhaltung der verwendeten flüssigen Substanz führt. Eine solche Beschichtung und ihre hydrophoben Eigenschaften können durch Fluorplasma verstärkt werden.

Der gegenwärtige Anmelder hat gefunden, dass eine solche DLC-Beschichtung mit spezifischen Oberflächeneigenschaften die Tröpfchengrössenverteilung beeinflusst und verbessert, ein noch besser monodisperses, von der Sprühvorrichtung freigesetztes Muster liefert und extrahierbare oder auslaugbare Komponenten wie auch biologische Verunreinigung verhindert.

Natürlich können die Hydrophobizität und Hydrophilität des oberen Substrats 5 und des unteren Substrats 6 vertauscht werden, wenn es die Fliesseigenschaften des Medikaments oder der flüssigen Substanz 3 so verlangen.

Wenn das obere Substrat 5 zumindest teilweise aus einem Polymer besteht, dann wird vorteilhafterweise ein Polymer mit einer sehr niedrigen Oberflächenenergie in Kombination mit der selektiv gemusterten hydrophoben Beschichtung verwendet. Wenn dieses Substrat 5 aus einem Polymer, Acrylharz oder z.B. einem lichtempfindlichen Epoxidharz einschliesslich der selektiven hydrophoben Beschichtung, z.B. einer diamantartigen Nano-Verbundbeschichtung oder einer Teflon^®-Beschichtung besteht oder auch keine Beschichtung trägt, wird bevorzugt eine mit dem hiernach beschriebenen Prozess für tiefes Siliciumätzen geätzte Siliciummaske verwendet, indem die Masken auf dem Wafer genutzt werden, der verwendet wurde, um das obere Substrat zu erhalten, damit ein genaues Plasmaätzen (z.B. O₂-Plasma oder eine UV-Belichtung lichtempfindlicher Materialien) der Kanäle und der Austrittsdüsen begünstigt wird, die im oberen Substrat in diesen Materialien vorgesehen sind, wie eingehender weiter unten erklärt wird.

Die Sprühvorrichtung 1 umfasst vorzugsweise ein vibrierendes Element 8, z.B: ein piezoelektrisches Element, das an der unteren Aussenseite des unteren Substrats 6 in der Nähe seines dünneren mittleren Abschnitts angebracht wird, um eine Vibration der Substanz 3 im Raum 2 durch den Membranteil des zweiten oder unteren Substrats 6 hindurch zu bewirken. Dieses Element kann aber auch direkt auf einer gedruckten Schaltung (PCB: printed circuit board) und getrennt von der Sprühvorrichtung untergebracht werden. Dieses Element kann auf die Unterseite der Sprühvorrichtung oder auf die PCB aufgeklebt oder abgeschieden werden. Elektroden 11 und 12 werden auf das piezoelektrische Element 8 und auf das untere Substrat 6 aufgebracht. Diese Elektroden können Federkontakte sein, die mit geeigneten (nicht gezeigten) Elektroden in Verbindung stehen, die an elektronische Steuerorgane angeschlossen sind, die im Inhalator selbst enthalten sein können. Wenn das Element mit oder ohne Zwischenelemente auf der PCB angeordnet ist, können Einspannorgane vorgesehen werden, um die Sprühvorrichtung mit dem piezoelektrischen Element 8 in Berührung zu bringen. Wie bereits erwähnt, kann durch die Montage dieses piezoelektrischen Elements am dünneren mittleren Abschnitt des unteren Substrats 6 eine sehr kompakte Sprühvorrichtung erhalten werden.

Vorteilhafterweise wird das Vibrationsorgan 8 funktionell an (nicht dargestellte) elektronische Mittel angeschlossen, um einen besonderen Vibrationsmodus des piezoelektrischen Elements zu erkennen und diesen besonderen Modus zu bewahren sowie nichtlineare Effekte zu kompensieren, die auf Änderungen in den Umgebungsbedingungen des Ortes zurückgehen, an dem die Sprühvorrichtung verwendet wird.

Es ist beobachtet worden, dass von einer bestimmten Frequenz und einem bestimmten Druck an die Tröpfchengrösse der Anregungsfrequenz umgekehrt proportional ist. Bevorzugt vibriert das piezoelektrische Element 8 bei dieser bestimmten Frequenz, die zum Beispiel um 243 kHz herum liegen kann. Wenn zweckmässig, können natürlich andere Frequenzen verwendet werden. Mehrere Ausführungsformen sind tatsächlich vom Anmelder zufriedenstellend bei einer Frequenz von 100 kHz und sogar bei einer Frequenz von 30 kHz getestet worden. Es sollte vermerkt werden, dass der Energieverbrauch desto geringer ist, je niedriger die Frequenz ist, aber desto grösser muss auch die Anzahl der Austrittsdüsen sein, um einen gewünschten Ausstoss der flüssigen Substanz zu erhalten. Diese Vibration kann in bekannter Art zum Beispiel unter Verwendung eines Frequenzoszillators erzeugt werden.

Der vorliegenden Erfindung zufolge hat der Anmelder bemerkt, dass ein stehendes Wellenmuster im Raum 2 erzeugt wird, das die flüssige Substanz dann durchquert, wenn das untere Substrat 6 bei bestimmten Frequenzen vibriert wird. Bei einer konkreten Frequenz werden Vibrationsmodenpeaks an bestimmten Stellen erzeugt. Diese Vibrationsmoden führen zu einer Vibration des oberen Substrats 5, das die Austrittsdüsen 9 enthält. Dieses obere Substrat kann als eine Membran betrachtet werden. Tatsächlich wird die Vibration der flüssigen Substanz auf die Membran übertragen und bewirkt einen Druckanstieg wegen der Kompression des vibrierenden Organs 8 und des Raumes 2, was die Zerstäubung der flüssigen Substanz bewirkt. An bestimmten Stellen, an denen sich Austrittskanäle 10 und Austrittsdüsen 9 befinden, hat die Membran eine Stärke, die gering genug ist (im vorliegenden Beispiel etwa 20 &mgr;m), um eine Vibration dieser Membran oder dieses oberen Substrats 5 in Abhängigkeit von der angelegten Frequenz zu ermöglichen. Diese Vibrationsfrequenz des oberen Substrats 5 kann höher als die angelegte Frequenz sein. Dieser Effekt entsteht wahrscheinlich durch eine Addition von Frequenzen. Bei Auslegung der Austrittsorgane, die die Kanäle 10 und die Düsen 9 umfassen, sollte darauf geachtet werden, dass diese Austrittsorgane so angeordnet sind, dass sie im Wesentlichen auf den Vibrationsmodenpeaks des stehenden Wellenmusters liegen, das im Raum 2 erzeugt wird, der die flüssige Substanz enthält. In einem solchen Fall wird eine optimierte Strömung und ein optimierter Durchsatz der zerstäubten flüssigen Substanz durch die Kanäle und Düsen erreicht, was zu einer minimalen Zurückhaltung der flüssigen Substanz im Raum 2 und einer sehr genauen Bestimmung des ausgestossenen Volumens der flüssigen Substanz führt.

Der entsprechende Vibrationsmodus kann auch so gewählt werden, dass die Strömung umgekehrt wird. Der Anmelder hat zum Beispiel beobachtet, dass eine Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung 1, deren ausstossende Vibrationsfrequenz und Modenpeaks bei etwa 270 kHz auftreten, unter bestimmten Bedingungen winzige Flüssigkeitströpfchen von der Aussenseite des oberen Substrats 5 durch die Düsen 9 und Kanäle 10 zurück in die Vorrichtung 1 und zurück bis hinter den Eintrittskanal 4 saugte, z.B. bei einer Frequenz von etwa 70 kHz der Innenraum 2 nach Inhalation geleert wurde. Nicht dargestellte elektronische Mittel können verwendet werden, um den gewünschten Vibrationsmodus vorteilhaft auszuwählen, zu steuern und zu wahren, um eine minimale Zurückhaltung zu erreichen und etwelche nichtlinearen Effekte zu kompensieren, wie weiter oben erwähnt.

3a und 3b zeigen die Vibrationsmodenpeaks 13, die in der Flüssigkeit und auf dem Membranteil des oberen Substrats 5 bei zwei verschiedenen Frequenzen erzeugt werden, wobei in 3a die angelegte Frequenz bei etwa 139,9 kHz lag, in 3b bei etwa 243 kHz. Daraus ist klar, dass durch eine richtige Positionierung der Austrittsdüsen 9 bezüglich der Modenpeaks eine optimierte Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung erhalten werden kann, die einen maximalen Fluss und eine minimale Zurückhaltung der flüssigen Substanz 3 besitzt.

4 zeigt eine zweite bevorzugte Ausführungsform der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung. Diese Sprühvorrichtung ist der in 1 gezeigten Vorrichtung der ersten Ausführungsform ähnlich, ausser dass in diesem Fall das erste oder obere Substrat 5 und das zweite oder untere Substrat 6 identisch sind. Die gleichen Bezugszeichen werden für ähnliche Komponenten verwendet. In diesem Beispiel hat das untere Substrat 6 eine Gestalt, die der des oberen Substrats 5 einschliesslich der Austrittsorgane sehr ähnlich ist. Es ist ersichtlich, dass das untere Substrat 6 ähnlich wie das obere Substrat ebenfalls Hohlräume 7 in Gestalt von Pyramidenstumpfen hat. Austrittskanäle 10 können in diesem unteren Substrat ebenfalls vorgesehen werden. Natürlich werden im unteren Substrat keine Austrittsdüsen 9 vorgesehen, aber in seiner allgemeinen geometrischen Gestalt ähnelt es dem oberen Substrat 5. Durch diesen Aufbau der Sprühvorrichtung wird ein Raum 2 geschaffen, der auf Grund der Tatsache, dass beide Substrate mit Hohlräumen in Gestalt von Pyramidenstumpfen versehen sind, eine spezielle Gestalt besitzt. Raum 2 hat eine Kammertiefe, mit dem Bezugszeichen &dgr; bezeichnet, die – wie in 4 gezeigt – als der Abstand zwischen den beiden Innenseiten der Substrate definiert ist, ehe die mikromaschinelle Herstellung der Hohlräume erfolgt ist.

Wie allgemein bekannt, haben Objekte, die geometrisch und in ihrem Material gleich sind, die gleiche Resonanzfrequenz. Indem zwei ähnliche Substratstrukturen für das obere und untere Substrat zur Verfügung gestellt werden, verbleibt somit als einziges übriges antisymmetrisches Element das Vibrationsorgan 8, das an der Aussenseite des unteren Substrats 6 angeordnet ist. Diese Auslegung lieferte sogar noch bessere Ergebnisse als die erste Ausführungsform, da die ersten modalen Frequenzen im Raum 2, die von der Innenseite des unteren und oberen Substrats ausgingen, sich nur um einen Faktor von 1,2 unterschieden. Eine antisymmetrische Veränderung der Kammertiefe &dgr; kann die beiden Moden noch weiter zusammenbringen. Selbst wenn diese ersten Moden nicht zusammen auftreten, gibt es aber immer noch einige interessante Moden bei höheren Frequenzen. In einem solchen Fall kann ein Modus auf der einen Seite eine ähnliche Vibration auf der anderen Seite induzieren. In der Praxis wurde gefunden, dass diese Ausführungsform stabiler ist.

Wie bereits erwähnt, sollten die Austrittsorgane dort angeordnet werden, wo eine genügend grosse Amplitude für den Ausstoss der Tröpfchen vorhanden ist, d.h. nahe den Peaks oder Extremwerten der Moden, da bei einer genügend hohen kinetischen Energie die Flüssigkeit von der Düse wegbricht und ein kleines Tröpfchen bildet. Düsen, die nicht richtig platziert sind, können zu grossen Tropfen an der vorderen Aussenseite des oberen Substrats 5 führen, was wiederum andere Austrittsdüsen blockieren kann.

Vorteilhafterweise kann eine flexible Heizfläche wie eine Kaptonschicht mit Heizelement 17 – siehe 1 – in geeigneter Weise den Substraten 5 und 6 aufgesetzt werden, um die flüssige Substanz auf z.B. eine Temperatur von etwa 37 °C zu erwärmen, indem ein elektrischer Strom in geeigneter Weise an dieses Heizelement angelegt wird. Es ist natürlich auch möglich, ein leitfähiges Material auf der Innenseite des unteren Substrats 6 abzuscheiden, was somit dem Boden des Raumes 2 entspricht, um die Flüssigkeit zu erwärmen, indem ein Strom an dieses leitfähige Material angelegt wird.

Der gegenwärtige Anmelder hat auch gefunden, dass eine solche Heizwirkung vorteilhaft erzeugt werden kann, indem das Vibrationsorgan 8 bei einer bestimmten Vibrationsfrequenz und einem bestimmten Modus betrieben wird, wo kein Ausstoss der flüssigen Substanz stattfindet, aber eine Heizwirkung durch das Vibrationsorgan 8 hervorgerufen wird, z.B. bei 70 kHz, aber auch bei anderen Frequenzen. In diesem Falle macht das Vibrationsorgan 8 ein getrenntes Heizelement wie das Heizelement 17 überflüssig, da das Vibrationsorgan selbst als ein Heizelement fungieren kann.

Dank einer solchen Erwärmung kann der Einfluss jeglicher Temperaturschwankungen auf die Substanz 3 und insbesondere auf die Teilchen, die diese Flüssigkeit enthält, weitgehend kontrolliert werden. Tatsächlich ist bekannt, dass sich die Abmessungen von Steroiden, die üblicherweise in einer Arzneisubstanz verwendet werden, mit der Temperatur ändern und bei höherer Temperatur löslicher werden, man siehe für weitere Einzelheiten den Aufsatz „Steroid/cyclodextrin complexes for pulmonary delivery" [Steroid-Cyclodextrin-Komplexe für inhalative Verabreichung] von G. M. Worth, M. Thomas, S. J. Farr und G. Taylor, Proc. Intl. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997), Seiten 747 und 748, Controlled Release Society Inc.. Des Weiteren können auch dank dieser Erwärmung Einflüsse der Feuchtigkeit aus der Umgebung, in der die Sprühvorrichtung betrieben wird, berücksichtigt werden, um eine korrekte Funktion zu gewährleisten.

Des Weiteren kann eine solche Erwärmung vor oder zu Beginn des Zerstäubungszyklus dazu beitragen, die Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung 1 unter definierten Umwelt- und Betriebsbedingungen zu betreiben.

Eine solche Erwärmung kann des Weiteren am Ende des Zerstäubungszyklus dazu beitragen, etwaige sehr kleine, im Raum 2 vorhandene Flüssigkeitsmengen zu verdampfen, ebenso wie eine Fortsetzung der Betätigung des Vibrationsorgans während einer vorbestimmten Zeit nach Beendigung des Inhalationszyklus, wodurch der vorerwähnte umgekehrte Fluss erhalten wird.

Des Weiteren ist diese Erwärmung natürlich vorteilhaft, um den Flüssigkeitstropfenspray unter extremen Umweltbedingungen zu verteilen, zum Beispiel bei einer Temperatur von unter –10 °C. Diese Erwärmung kann auch auf das zuvor erwähnte externe Reservoir und das Ventil ausgedehnt werden, die die flüssige Substanz zum Innenraum 2 liefern.

Ein Beispiel der Abmessungen der verschiedenen Teile der Sprühvorrichtung 1 wird hierunter gegeben. Das Vibrationsorgan 8 ist etwa 300 &mgr;m dick. Der dünnere mittlere Abschnitt des unteren Substrats 6 ist etwa 50 &mgr;m dick, während das untere Substrat und das obere Substrat 5 beide etwa 400 &mgr;m dick sind (also die Waferdicke), wenn die Sprühvorrichtung nach oben eine Fläche von einigen Quadratmillimetern hat.

In einer bevorzugten Ausführungsform besteht das obere Substrat 5 aus Silicium, da es mikromaschinell bearbeitet werden kann, um eine hochpräzise Fertigung zu erreichen, während eine so hohe Präzision und die Abwesenheit auslaugbarer Komponenten mit Kunststoffen und dergleichen viel schwerer zu erreichen sind, zum Beispiel durch UV-Belichtung oder Plasmaätzbehandlung verschiedener Kunststoffe, aber Silicium ist auch teurer als Kunststoffe. Wie erwähnt, sind die Austrittsdüsen 9 und die Zugänge oder Austrittskanäle 10 im oberen Substrat 5 ausgebildet, so dass die angeregte Substanz 3 die Vorrichtung 1 als Tröpfchenspray verlassen kann. Dazu wird dieses obere Substrat 5 mikromaschinell bearbeitet, zum Beispiel durch das wohlbekannte anisotrope Ätzen an verschiedenen Stellen unter Verwendung einer geeigneten Maske 15, wie in 2 gezeigt, um spitz zulaufende, pyramidenstumpfartige Hohlräume 7 zu erhalten, die zum Beispiel 200 bis 400 &mgr;m tief sind. Diese pyramidenstumpfartigen Hohlräume können eine quadratische oder längliche Grundfläche haben und in beliebiger Zahl vorhanden sein, um das richtige innere Volumen und die richtigen Strömungseigenschaften für eine bestimmte Substanz 3 zu liefern. Die konkrete Form dieser Hohlräume ist aber nicht wichtig, sondern hängt hauptsächlich vom Verfahren ihrer Herstellung ab. Unter Verwendung der üblichen mikromaschinellen Techniken wird ein anisotropes Ätzen verwendet, was zur spitz zulaufenden Pyramidenstumpfgestalt führt, aber die Hohlräume können auch gerade oder zylindrisch sein oder eine andere geeignete geometrische Form besitzen.

Jeder Hohlraum 7 hat dann eine flache Oberseite mit einer Seitenlänge von etwa 200 bis 400 &mgr;m. Innerhalb dieser Oberseite jedes Hohlraumes 7 steht mindestens ein Austrittskanal 10 zur Verfügung, um den Hohlraum 7 mit einer Austrittsdüse 9 auf der Aussenseite des oberen Substrats zu verbinden. Dieser Austrittskanal wird vorzugsweise mikromaschinell durch tiefes reaktives vertikales Plasmaätzen von Silicium z.B. bei Zimmertemperatur oder niedriger Temperatur und einem fortgeschrittenen Siliciumätzlösungsprozess hergestellt. Der gegenwärtige Anmelder hat Auslegungen mit mehreren Hohlräumen realisiert, wo jede flache Oberseite bis zu 800 × 800 &mgr;m misst und mehr als 100 Austrittskanäle enthält. Der Anmelder hat Techniken entwickelt, um diese Kanäle mit einem senkrechten, glatten Profil herauszuarbeiten, wodurch Unterschneidungen signifikant verringert und Fertigungstoleranzen in engen Grenzen kontrolliert werden. Dies ermöglicht genau definierte Werte des Druckabfalls, der Tröpfchengrösse und des Strömungsverhaltens durch Kanäle 10 für wässrige Lösungen und Suspensionen, während die glatte Oberfläche für Medikamente mit kleinen festen Teilchen z.B. von weniger als 1 bis zu 3 &mgr;m in Suspensionen geeignet ist. Die gleiche Wirkung kann mit proportional grösseren Abmessungen erhalten werden, z.B. mit Düsen von 10 &mgr;m oder mehr, beispielsweise für nasale Anwendungen.

Somit ist am äusseren Ende jedes Austrittskanals 10 zumindest eine Austrittsdüse 9 vorgesehen, durch die die angeregte flüssige Substanz als ein Tröpfchenspray ausgestossen wird. Die eingesetzte Technologie ermöglicht ein Ätzen extrem genauer, tiefer Kanäle mit geraden und glatten Seitenwänden, die rund oder quadratisch sind und sehr enge, wiederholbare Toleranzen besitzen, sowie ein Ätzen von Bereichen um die Düsen 9 herum, wie hierunter erklärt. Der Prozess kann zwischen Lithographie und Ätzen so organisiert werden, dass die lithographische Maske dem erwünschten Durchmesser in Abhängigkeit von den Prozesstoleranzen angepasst wird, wodurch die gleichförmige Präzision der Düsen und der Tropfen gewährleistet wird. Im vorliegenden Beispiel ist jeder Austrittskanal 10 etwa 20 &mgr;m lang und 5 &mgr;m weit, wobei die Düse 9 eine maximale Öffnung von etwa 5 &mgr;m besitzt. Die Abmessungen wie auch die Zahl der Düsen kann natürlich je nach der Menge des Arzneimittels und der entsprechenden, auszustossenden Tröpfchengrösse leicht modifiziert werden, wie hiernach eingehender erklärt wird. Es sollte aber vermerkt werden, dass diese Austrittskanäle 10 nicht zu lang sein sollten, um einen grossen Druckabfall über diesen Kanal zu vermeiden, der zu einer Änderung der Grösse des ausgestossenen Tröpfchens führt.

Vorzugsweise wird eine selektive, gemusterte harte amorphe Kohlenstoffschicht, z.B. diamantartiger Kohlenstoff (DLC), von z.B. 400 nm (10^–9 m) in verschiedenen Bereichen abgeschieden, namentlich innerhalb des ganzen Hohlraumes 7 und des ganzen Austrittskanals oder Teilen davon, in bestimmten Bereichen des Raumes 2 und auf der ganzen Aussenseite des oberen Substrats 5 oder einem Teil davon. Eine solche Beschichtung verbessert die Glattheit und verringert den Strömungswiderstand im Kanal 10. Diese DLC-Beschichtung kann auf der gesamten Aussenseite des oberen Substrats 5 angebracht werden, aber muss natürlich entfernt oder nicht erst abgeschieden werden, wo das obere und untere Substrat durch anodisches Bonden zusammengefügt werden.

Hydrophile und hydrophobe Beschichtungen können selektiv auf das obere Substrat 5 und das untere Substrat 6 aufgebracht werden, wie durch die Fliesseigenschaften des Medikaments oder der flüssigen Substanz 3 verlangt.

Die Verhältnisse zwischen den verschiedenen individuellen Abmessungen wie die innere lichte Höhe des Raumes 2, der Abstand zwischen den Düsen 9, die Länge des Membranteils des unteren Substrats 6 usw. ergeben Faktoren wie das Verdichtungsverhältnis, die Hubamplitude der Membran usw., die es zusammen mit den elektronischen Parametern wie Amplitude und Frequenz ermöglichen, die Sprühvorrichtung der Erfindung an unterschiedliche Eigenschaften der Flüssigkeit wie die Viskosität anzupassen.

Dank der erfinderischen Anordnung der Sprühvorrichtung 1 werden praktisch monodisperse Tröpfchen ausgestossen, die eine genaue Berechnung der Arzneimittelmenge ermöglichen, die in die verschiedenen Teile der Lunge eintreten.

5a ist eine detaillierte Ansicht des oberen Substrats 5 mit Hohlräumen 7, Austrittskanälen 10 und Austrittsdüsen 9. Da die Oberseite des Hohlraumes 7, der die zuvor erwähnte Membran bildet, viel grösser als die tatsächliche Düsenfläche ist, können daher mehrere Austrittsdüsen 9 auf jeder Hohlraumfläche vorgesehen werden, um mehrere Tröpfchen und somit eine grössere Menge des Arzneimittels gleichzeitig auszustossen. 5b ist eine vergrösserte Ansicht eines Teiles von 4a, aus der ersichtlich ist, dass die Kanäle 10 und Düsen 9 leicht in Übereinstimmung mit spezifischen Bedingungen platziert werden können.

Vorteilhafterweise können auch mehrere Hohlräume 7 kombiniert werden, um einen einzigen langgestreckten pyramidenstumpfförmigen Graben zu bilden, und sogar mehrere dieser Gräben können in einer geeigneten Anordnung kombiniert werden. Dann wird ein grösseres inneres Volumen erzielt, was eine geringere Gefahr der Beeinflussung der angeregten Flüssigkeit birgt, die die Vorrichtung zu verlassen sucht. Des Weiteren ist eine solche Anordnung leichter herzustellen und somit billiger.

Der Durchmesser eines Tröpfchens hängt bei einer gegebenen Frequenz der Vibration der flüssigen Substanz und einem gegebenen Eintrittsdruck von der Grösse der Düsenöffnung ab. Im vorliegenden Beispiel, wo eine Frequenz von etwa 243 kHz verwendet wird, wurde ein Tröpfchendurchmesser von etwa 5 &mgr;m gefunden, während der Durchmesser der Düsenöffnung etwa 7 &mgr;m und der Eintrittsdruck einige Millibar betrug. Ein solches Tröpfchen enthält also eine Menge von etwa 67 Femtolitern (10^–15 l), so dass die Anzahl der Düsen in Abhängigkeit von der auszustossenden Menge berechnet werden kann. In einem praktischen Fall kann die Anzahl der Düsen von etwa 600 bis etwa 1500 variieren.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Organ zur Messung des Medikamentenstromes wie zum Beispiel ein piezo-resistives Element, mit der Bezugszahl 16 bezeichnet, siehe 1, auf der Innenseite der Membran nahe dem Ausgang der Düsen vorgesehen, und zwar in Gestalt eines differentiellen Drucksensors, was eine vollständigere Überwachung der Sprühvorrichtung nicht nur durch die Messung des Flüssigkeitsstromes ermöglicht, sondern auch einen leeren Raum 2 sowie mögliche Einschlüsse erkennen lässt. Die Menge der auszustossenden Tröpfchen kann durch diese Organe zur Messung des Medikamentenstromes innerhalb der Sprühvorrichtung so kontrolliert werden, dass die ausgestossene Menge bestimmt werden kann.

Das piezo-resistive Organ 16 für die Messung des Flüssigkeitsstromes, das in die innere Membran des oberen Substrats 5 hinein abgeschieden oder eindiffundiert werden kann, kann auch für eine Temperaturmessung kalibriert werden. Es kann somit an (nicht dargestellte) elektronische Mittel angekoppelt werden, um den Flüssigkeitsstrom wie auch die Temperatur zu messen, und dient somit als Eingabeorgan der elektronischen Mittel für die Berechnung der richtigen Betriebsmoden der zuvor erwähnten Erwärmung unter sich verändernden Umweltbedingungen und für eine Berechnung der Korrekturfaktoren für die Kompensation seiner eigenen Nichtlinearitäten wie auch der des Vibrationsorgans 8 und der Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung 1.

Der gegenwärtige Anmelder hat ferner ein Modell der Lunge und ihrer Funktion verwendet und in elektronischen Schaltkreisen implementiert. Details dieses Lungenmodells werden in der europäischen Patentanmeldung Nr. 98 111 497.8 beschrieben, der elektronische Steuerkreis, der ein Ruleprozessor ist, wird im europäischen Patent EP-B-0 748 482 beschrieben. Es ist tatsächlich beobachtet worden, dass eine bestimmte Tröpfchengrösse besser geeignet ist, um die unterschiedlichen Bereiche wirksam zu erreichen. Zum Beispiel erreicht ein Tröpfchen mit einer Grösse um 3 bis 5 &mgr;m leichter den Bereich der Alveolen, während ein Tröpfchen mit einer Grösse von etwa 10 &mgr;m den zentralen Bereich erreicht und eine Tröpfchengrösse von etwa 16 &mgr;m gewährleistet, dass die Tröpfchen den Bereich der Luftröhre erreichen.

Dank dieser Beobachtungen ist es daher möglich festzulegen, welche Tröpfchengrösse und Dosierung eines Medikaments für eine gewünschte Therapie und für einen Patiententyp (Kleinkind, Kind, Erwachsener) zu verwenden sind, und den Inhalator gemäss der erforderlichen Dosierung auszulegen.

Nach dieser Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird es für einen Fachmann nunmehr offensichtlich sein, dass andere Ausführungsformen, die ihr Konzept verkörpern, verwendet werden können. Daher besteht die Meinung, dass diese Erfindung nicht auf die offenbarte Ausführungsform beschränkt, sondern nur durch den Umfang der beigefügten Ansprüche eingegrenzt werden sollte.

Zum Beispiel kann die gleiche Flüssigkeitstropfensprühvorrichtung nicht nur für einen Inhalator in Atmungstherapien verwendet werden, sondern sie kann allgemein für die Schaffung von Flüssigkeiten in Aerosolform verwendet werden, zum Beispiel durch die Verwendung von Duftstoffen für Parfüm.