Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zum Abgeben von Partikeln nach Masse, insbesondere Vorrichtungen, die sehr kleine Mengen (für gewöhnlich weniger als 5 mg Partikel) präzis und reproduzierbar abgeben können. Die Vorrichtung kann auch zum präzisen Abgeben größerer Gewichte verwendet werden, z.B. 100 mg.

Diese Erfindung ist auf viele Arten der Partikelabgabe anwendbar. Insbesondere ist diese Erfindung auf pharmazeutische Partikel abgebende Anwendungen anwendbar, beispielsweise auf das Füllen mit einer vorbestimmten Partikeldosis von Trockenpulverinhalatoren, Kapseln oder Arzneimittelkassetten zur Verwendung in gasbetriebenen Injektionssystemen.

In US 5,630,796 wurde ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Beschleunigen von Arzneimittelpartikeln durch die Haut, die Schleimhautoberflächen und andere Schichten beschrieben. Diese Vorrichtung bewirkt das Mitreißen kleiner Partikel in einem Gas sehr hoher Geschwindigkeit, wobei sie mit ausreichender Kraft zum Durchdringen der Haut beschleunigt werden. Die Partikel können pulverförmige Arzneimittelverbindungen und -zusammensetzungen oder genetisches Material bilden, die an Trägerpartikeln (beispielsweise Gold) angeheftet werden können. Vor der Betätigung der Vorrichtung werden die Partikel zwischen zwei reißbaren Membranen zurückgehalten. Wenn die Vorrichtung betätigt wird und das Gas in dem Gasbehälter freigesetzt wird, reißen die Membranen und die Partikel werden in dem Gasstrom mitgerissen. Bevorzugt sind die beiden reißbaren Membranen in Form einer herausnehmbaren und abgeschlossenen Arzneimittelkassette ausgebildet. Dies erlaubt das Verwenden der gleichen Vorrichtung mehr als einmal, indem einfach die Kassette bei jeder Verwendung der Vorrichtung ausgetauscht wird. Es erlaubt auch ein von den Partikeln getrenntes Liefern der Vorrichtung, wobei die Auswahl, welcher Partikel beschleunigt werden soll, nach der Herstellung erfolgt.

Bei manchen Anwendungen muss die in der Kassette anfangs enthaltene Partikelmenge streng gesteuert werden. Während einige Arzneimittel wie Lidocain nicht sehr dosisspezifisch sind, müssen andere Arzneimittel wie Insulin in präzis gesteuerten Dosen verabreicht werden. Ferner sind manche Arzneimittel in ihrer reinen Form äußerst stark, was bedeutet, dass sehr kleine Mengen verwendet werden sollten. Während diese Wirkung durch Ändern der Formulierung des Arzneimittels verringert werden kann, führt dies zu einem Anstieg der Gesamtkosten, da ein zusätzlicher Formulierungsschritt erforderlich ist, bei dem das reine Arzneimittel mit einem Hilfsstoff gemischt wird. Weiterhin können Formulierungsschwierigkeiten zu einer unerwünschten Verzögerung beim auf den Markt bringen des Arzneimittelerzeugnisses führen.

Ferner sind manche Arzneimittel und Impfstoffe sehr teuer, was bedeutet, dass aus wirtschaftlichen Gründen die minimale Menge zum Geben der erforderlichen Wirkung verwendet werden sollte. DNA-beschichtete Goldpartikel sind zum Beispiel teuer, und manche therapeutischen Verbindungen können zehntausende von Dollar pro Gramm kosten.

Wie man sich vorstellen kann, ist es oft wichtig, dass Kassetten aus Sicherheitsgründen präzis und reproduzierbar mit bekannten Partikelmengen gefüllt werden. Eine Überdosis mancher Arzneimittel kann katastrophale Folgen haben, wogegen eine Unterdosierung dazu führen kann, dass das therapeutische Mittel mit gleichermaßen unerwünschten Folgen nicht die erwünschte Wirkung hat.

Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn die Kassetten schnell dosiert werden, damit in einer vorgegebenen Zeit ein großer Durchsatz gefüllter Kassetten erzeugt werden kann. Weiterhin ist bevorzugt, dass eine verwendete Einrichtung die Sauberkeitsanforderungen erfüllt, die mit pharmazeutischer Fertigung einhergehen.

Unter Berücksichtung all dieser Punkte geht die vorliegende Erfindung das Problem an, dass es traditionellerweise sehr schwierig ist, sehr kleine Partikelmengen in präziser und wiederholbarer Weise und ohne übermäßige Vergeudung zu dosieren. Ferner sind die bisherigen Dosierungsverfahren gegenüber Inhomogenität der Formulierung, Form und Größe der verwendeten Partikel nicht sehr tolerant. Pharmazeutika werden herkömmlicherweise mit Hilfe volumetrischer Verfahren dosiert, die eine präzise Steuerung von Prozessparametern erfordern, wenn eine spezifische Masse von Partikel dosiert werden muss.

Es sind mehrere Verfahren bekannt, die zum Dosieren kleiner Partikelmengen verwendet werden könnten.

Zunächst ist ein Unterdruckverfahren bekannt, das unter Bezug auf 1 beschrieben wird. Hier wird ein kleines Kapillarröhrchen 11 mit einem Kolben 12 bekannten Hubvolumens in einen Vorrat von Partikel 13 gesetzt, wobei der Kolben ganz ausgefahren ist, d.h. bündig mit dem Ende des Kapillarröhrchens – siehe 1a. Dann wird der Kolben eine bestimmte Strecke zurückgezogen (siehe 1b) und die Partikel werden in den von dem Kolben in dem Kapillarröhrchen belassenen Raum gesaugt (siehe 1c). Später wird der Kolben ausgefahren, um die Partikel aus dem Kapillarröhrchen in die Kassette oder einen anderen zu füllenden Behälter zu drücken – siehe 1d. Dieses Verfahren leidet an dem Nachteil, dass zwar das erhaltene Partikelvolumen recht gut gesteuert werden kann, die tatsächliche Partikelmasse aber von der Dichte zu dem Zeitpunkt abhängig ist und Lufttaschen und andere Anomalien die zuzuführende Gesamtmasse verringern können. Ferner übt die Schiebekraft des Kolbens Kräfte auf die Partikel aus, die sie beschädigen können, insbesondere wenn sie anfällige Arzneimittelpartikel sind. Dieses Verfahren leidet unter dem weiteren Problem, dass für eine präzise Dosierung frei strömende Arzneimittelpartikel erforderlich sind. Somit muss eine Arzneimittelpartikelformulierung entwickelt werden, die zu einem frei strömenden Pulver führt. Wenn das Pulver nicht frei strömend ist, kann es zu ungenauer Dosierung kommen.

Ein (nicht dargestelltes) zweites Verfahren betrifft die Anwendung von elektrostatischer Drucktechnologie auf die Partikelabgabe, d.h. das Verwenden elektrostatisch geladener Partikel, die mittels elektrischer Felder manipuliert werden. Dieses Verfahren leidet unter dem Nachteil, dass die Partikel elektrostatisch geladen sein müssen (was unerwünscht sein kann) und dass die zum Manipulieren der richtigen Anzahl auf eine Oberfläche oder in einen Behälter erforderliche elektronische Schaltungsanordnung kompliziert und teuer ist. Ferner ist es sehr schwierig, die elektrostatischen Felder so zu steuern, dass sie nicht durch Interferenz von außen nachteilig beeinflusst werden. Ein weiteres Problem ist, dass es erforderlich ist, die Partikel ständig zu laden, und daher müssen Änderungen von Partikelform und -größe vermieden werden. Unterschiede bei der Partikelgröße haben eine drastische Auswirkung auf die erreichbare relative Partikelladung. Dies erzeugt eine zusätzliche Belastung bei der Formulierung.

Ein in 2 gezeigtes drittes Verfahren, das als „Doctoring" (Abschaben) bekannt ist, umfasst das Verdichten von Partikeln in einen Behälter bekannten Volumens (siehe 2a) und dann das Verwenden eines Messers oder einer anderen scharfen Klinge, um oberhalb der oberen Ränder des Behälters liegende überschüssige Partikel zu entfernen – siehe 2b und 2c. Wie ersichtlich ist, ist ein Behälter 21 bis zum Überströmen mit Partikeln 22 bepackt. Zum Entfernen der überschüssigen Partikel oberhalb des oberen Rands des Behälters 21 wird eine Klinge 23 verwendet, was ein Standardvolumen von Partikeln 24 zurücklässt. Dieses Verfahren ist unerwünscht, da es starke Kräfte auf die Partikel ausübt, und zwar nicht nur während des Verdichtungsvorgangs, sondern auch bei Verwenden der Klinge zum Abscheren der oberen Partikelschicht. Dieses Verfahren leidet auch unter dem Problem, dass in die Formulierung der Arzneimittelpartikel viel Arbeit investiert werden muss, damit sie frei strömend und homogen sind. Ferner ist dieses Verfahren für Anwendungen kleinen Maßstabs, bei denen weniger als 5 mg Partikel präzis abgegeben werden müssen, nicht wirklich geeignet.

Ein viertes Verfahren wird in EP 0,353,197 beschrieben. Bei diesem Verfahren werden Partikel in einer über einer Freigabeöffnung angeordneten Haltevorrichtung gehalten. Zwischen der Haltevorrichtung und der Freigabeöffnung ist ein Ventil positioniert, um Partikel gezielt zwischen der Haltevorrichtung und der Freigabeöffnung strömen zu lassen. Zum Rückmelden von Informationen bezüglich des Gewichts bereits abgegebener Partikel, wird eine Gewicht messende Waage verwendet, damit das Ventil gesteuert werden kann.

Die vorliegende Erfindung ist eine Alternative zu den oben erwähnten Verfahren. Es hat sich gezeigt, dass sie kleine Mengen von Partikeln in wiederholbarer Weise mit sehr geringer Partikelvergeudet präzis abgibt. Ferner erfordert das Verfahren nicht das Investieren unangemessenen Aufwands in die Formulierung der Arzneimittelpartikel. Erfindungsgemäß können praktisch alle Partikel, unabhängig von der Zusammensetzung, und von jeder Form und Größe dosiert werden. Somit wird der in das Erhalten einer homogenen und frei strömenden Formulierung von Arzneimittelpartikeln gesteckte herkömmliche Aufwand umgangen. Die vorliegende Erfindung ermöglicht mit anderen Worten das präzise Dosieren von reinen oder schlecht formulierten Arzneimittelpartikeln.

Nach einer ersten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird eine Vorrichtung zur Abgabe von Partikeln an die Hand gegeben, welche umfasst:

einen Partikelbehälter zum Halten eines Vorrats der abzugebenden Partikel, wobei der Partikelbehälter mehrere so ausgelegte Öffnungen aufweist, dass diese durch die Partikel verstopft werden und zum Abgeben der Partikel durch diese entstopft werden;

einen Partikelfreigabeaktuator, der auf ein Einschaltsignal reagiert und dafür ausgelegt ist, den Partikelbehälter zum Entstopfen der Öffnungen zu rütteln, um das Abgeben eines Teils des Vorrats an Partikeln aus dem Partikelbehälter durch die entstopften Öffnungen zu ermöglichen; und

eine Gewichtmessvorrichtung zum Messen des Scheingewichts von aus dem Partikelbehälter abgegebenen Partikeln und zum Ausgeben eines das gemessene Scheingewicht vertretenden Signals.

Die mehreren Öffnungen dienen zum Halten der Partikel, selbst wenn die Öffnungen eine mittlere Größe aufweisen, die größer als der mittlere Partikeldurchmesser ist. Wenn der Partikelbehälter durch den Partikelfreigabeaktuator mechanisch erschüttert wird, werden die Partikel gelöst und treten durch die Öffnungen. Die Öffnungen sind klein genug, dass sie im stationären Zustand mit Partikel „verstopft" werden, und liegen in ausreichender Menge vor, um sicherzustellen, dass eine zulässige Anzahl an Partikeln nach jeder Betätigung abgegeben wird. Die Einrichtung sieht daher einen präzisen und wiederholbaren Abgabemechanismus vor, der sehr kleine Anzahlen an Partikeln abgeben kann.

Die Geschwindigkeit des Betriebs kann durch Addieren eines Korrekturwerts zum gemessenen Scheingewicht, um die Wirkungen von nicht momentanem Arbeiten der Gewichtmessvorrichtung zu berücksichtigen.

Dementsprechend sieht eine zweite Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung einen Prozessor vor, der mit dem Partikelfreigabeaktuator wirkverbunden und dafür ausgelegt ist, das Einschaltsignal zu diesem auszugeben, und mit der Gewichtmessvorrichtung wirkverbunden und dafür ausgelegt ist, das Signal des gemessenen Scheingewichts von dieser zu empfangen, wobei der Prozessor dafür ausgelegt ist, das tatsächliche der abgegebenen Partikel durch Addieren eines Korrekturwerts zu dem gemessenen scheinbaren Gewicht zu schätzen.

Die erste Ausgestaltung der Erfindung kann wie die zweite Ausgestaltung einen Prozessor verwenden, der dem Partikelfreigabeaktuator ein Ausgabebetätigungssignal liefert und von der Gewichtmessvorrichtung ein Signal des gemessenen Scheingewichts empfängt. Mit der ersten wie auch der zweiten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind eine Reihe von bevorzugten Merkmalen verbunden. Dementsprechend kann der Prozessor sowohl der ersten als auch der zweiten Ausgestaltung so ausgelegt werden, dass er ein Betätigungssignal bereitstellt, das eine Eigenschaft aufweist, die der Menge an Partikeln entspricht, die aus dem Partikelbehälter abgegeben werden soll. Somit kann die Anzahl an Partikeln, die nach jeder Betätigung des Partikelfreigabeaktuars abgegeben wird, durch Modulieren des dem Partikelfreigabeaktuators gelieferten Signals gesteuert werden. Diese Modulation kann zum Beispiel die Form der Veränderung der Amplitude, Frequenz oder Impulsbreite eines Signals annehmen.

Die Vorrichtung der ersten oder zweiten Ausführungen kann auch so ausgelegt werden, dass sie die scheinbare Geschwindigkeit berechnet, bei der Partikel auf die Gewichtmessvorrichtung abgegeben werden. Diese scheinbare Geschwindigkeit kann zum Berechnen einer Korrektur zum Schätzen des tatsächlichen Gewichts von Partikeln auf der Gewichtmessvorrichtung zu jedem bestimmten Zeitpunkt verwendet werden oder kann zusätzlich (oder alternativ) zum Steuern der Betätigungsenergie verwendet werden, so dass eine Zielabgabegeschwindigkeit erreicht wird.

Der Prozessor sowohl der ersten als auch der zweiten Ausgestaltung kann den Korrekturwert durch Inkrementieren des Korrekturwerts um einen gespeicherten Standardgewichtswert für jeden Zeitpunkt, da der Partikelfreigabeaktuator innerhalb eines festgelegten Zeitraums betätigt wird, berechnen. Somit kann ein tatsächlicher Gewichtswert geschätzt werden, das kürzliche Betätigungen berücksichtigt, die von der Gewichtmessvorrichtung nicht vollständig registriert wurden. Wenn zum Beispiel die Gewichtmessvorrichtung mit einer Verzögerung von einer Sekunde modelliert ist, wird der Korrekturwert bei jeder Betätigung, die innerhalb der letzten Sekunde erfolgte, um den gespeicherten Standardgewichtswert inkrementiert. Bevorzugt werden die gespeicherten Standardgewichtswerte mit einem Multiplikationsfaktor multipliziert, und der Korrekturwert wird um ein multipliziertes Standardgewicht inkrementiert, wobei der Betrag der Multiplikation allgemein bezüglich der weiter in der Vergangenheit liegenden Betätigungen abnimmt.

Der als gespeichertes Standardgewichtinkrement verwendete Wert kann nach jedem vollständigen Abgabezyklus durch Berechnen der durchschnittlichen tatsächlichen Masse, die während des letzten Abgabezyklus pro Betätigung geliefert wird, aktualisiert werden.

Der Prozessor kann während eines Abgabezyklus dafür ausgelegt sein, entweder das gemessene Scheingewicht oder das geschätzte tatsächliche abgegebene Gewicht mit einem vorbestimmten Gewicht von Partikeln zu vergleichen, um zu entscheiden, ob eine weitere Abgabe von Partikeln erforderlich ist oder ob der Zyklus gestoppt werden kann, nachdem die richtige Masse an Partikel abgegeben wurde. Das vorbestimmte Gewicht an Partikeln wird bevorzugt als Wunschgewicht an abzugebenden Partikeln minus eines Toleranzgewichts dargestellt. Dies verringert die Wahrscheinlichkeit von Überfüllen.

Die Vorrichtung der ersten oder zweiten Ausgestaltung kann dafür ausgelegt sein, eine Zielabgabegeschwindigkeit durch Steigern oder Senken der Betätigungsenergie zu verfolgen, wenn die gemessene Abgabegeschwindigkeit niedriger oder höher als ein vorbestimmter Sollgeschwindigkeitswert ist. Alternativ kann die Geschwindigkeit der Abgabe durch Pausieren über einen vorbestimmten Zeitraum nach Betätigen reduziert werden, so dass die zwischen dem Nehmen von Gewichtsmessungen liegende Zeit angehoben wird, was zu einer Abnahme der beobachteten Abgabegeschwindigkeit führt.

Es ist bevorzugt, zunächst eine relativ hohe Zielabgabegeschwindigkeit zu verwenden und dann zu einer verhältnismäßig niedrigeren Zielabgabegeschwindigkeit zu wechseln, wenn man sich dem Sollgewicht an Partikeln nähert. Dies reduziert die Wahrscheinlichkeit des Hinausschießens über das Sollgewicht an Partikeln.

Eine bevorzugte Konstruktion der Vorrichtung nach der ersten wie auch nach der zweiten Ausgestaltung der Erfindung nutzt einen Trichter mit Öffnungen, die durch ein Sieb quer über dem Querschnitt des Trichters vorgesehen werden. Bei pharmazeutischen Anwendungen sind sowohl der Trichter als auch das Sieb bevorzugt aus 316-Edelstahl gefertigt, wenngleich auch eine einteilige Kunststoffkonfiguration brauchbar ist.

Die Öffnungen sind bevorzugt Löcher mit einem Durchmesser (oder einem anderen relevanten Maß) von 50 bis 800 &mgr;m, bevorzugter 80 bis 400 &mgr;m, noch bevorzugter 100 bis 250 &mgr;m oder sogar noch bevorzugter 180 bis 250 &mgr;m.

Der Partikelfreigabeaktuator ist bevorzugt ein elektromechanischer Aktuator, beispielsweise ein Solenoid, das zum Liefern einer im Wesentlichen horizontalen Aufprallenergie auf die Seite des Partikelbehälters ausgelegt ist. Dies wird gegenüber dem Liefern von Aufprallenergie auf die Oberseite des Behälters bevorzugt, da der Zugriff auf den Behälter nicht behindert wird und sich herausgestellt hat, das ein Klopfen auf die Seite des Behälters einheitlichere Ergebnisse liefert als ein Klopfen auf die Oberseite.

Zum Schutz vor Luftströmungen oder Druckdifferenzen ist bevorzugt eine Gehäuse zum Bedecken zumindest der Gewichtmessvorrichtung und des Partikelbehälters und möglicherweise auch des Partikelfreigabeaktuators vorgesehen.

Herkömmliche Vibrationsverfahren leiden unter dem Problem, dass sie schwer zu steuern sind, weil die Partikelabgabegeschwindigkeit nicht linear mit der Frequenz oder Amplitude der Vibration in Beziehung steht. Sobald die Partikel strömen, wird eine Strömgrenze festgelegt, über die hinaus höhere Abgabegeschwindigkeiten schwierig präzis zu erreichen sind. Die vorliegende Erfindung überwindet dies durch Vorsehen, dass die Partikel nicht so strömen, dass sie die Strömgrenze erreichen. Die Verwendung eines Partikelfreigabeaktuators bedeutet, dass ein im Wesentlichen diskreter Kraftimpuls auf den Partikelbehälter ausgeübt werden kann, so dass die Partikel vorübergehend Iosgelöst werden. Dieses Abgabeverfahren kann zum Vorsehen einer sehr genauen Abgabe bis hinunter zu sehr niedrigen Gewichten verwendet werden und ist auch besser steuerbar als ständige Vibrationsverfahren, da die Masse an Partikeln, die nach jeder Betätigung abgegeben wird, mit der Betätigungskraft mehr linear in Beziehung steht.

Die vorliegende Erfindung hat auch den Vorteil, dass mit den Teilen in Kontakt mit den Partikeln keine sich relativ bewegenden Teile assoziiert sind. Frühere Verfahren haben Stifte oder Schrauben verwendet, die sich zum Regeln des Partikelströmens bewegen. Diese können Partikel einschließen, was zu Schäden führt. Die vorliegende Erfindung vermeidet auch das Problem mechanischen Schadens, der eintreten kann, wenn Teile verwendet werden, die sich zueinander bewegen, und ist einfacher zu reinigen und zu warten.

Nach einer dritten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird ein Verfahren zum präzisen Abgeben von Partikeln an die Hand gegeben, welches folgende Schritte umfasst:

Halten eines Vorrats von abzugebenden Partikeln, wobei die Partikel mehrere Öffnungen verstopfen;

Rütteln des Vorrats von Partikeln, um dadurch ein Entstopfen der Öffnungen zu bewirken, so dass ein Teil des Vorrats von Partikeln durch die mehreren Öffnungen aus deren zurückgehaltenen Position zu einer Position abgegeben wird, wo deren Gewicht gemessen werden kann;

Messen des Scheingewichts der abgegebenen Partikel; und Nutzen des gemessenen Scheingewichts zum Steuern der Partikelabgabe.

Das Verfahren der dritten Ausgestaltung der Erfindung erlaubt ein präzises und wiederholbares Abgeben einer kleinen Anzahl an Partikeln. Weitere Präzision kann durch Schätzen des tatsächlichen Gewichts der abgegebenen Partikel durch Addieren eines Korrekturwerts zum gemessenen Scheingewicht erhalten werden. Dies lindert die Wirkungen von Verzögerungen beim Erhalt einer korrekten Gewichtsmessen, die vorrangig auf Verzögerungen zurückzuführen sind, die aus der Gewichtsmessvorrichtung herrühren, aber auch aus der Elektronik und aufgrund der Zeit, die die Partikel benötigen, um vom Partikelbehälter zur Kassette zu fallen.

Nach einer vierten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst das Verfahren weiterhin das Schätzen des tatsächlichen Gewichts der abgegebenen Partikel durch Addieren des gemessenen Scheingewichts zu einem Korrekturwert, um dadurch die Wirkungen von Verzögerungen beim Erhalten einer korrekten Gewichtsmessung zu senken.

Das Verfahren der vierten Ausgestaltung kann mit Hilfe der Vorrichtung entweder der ersten oder der zweiten Ausführung durchgeführt werden. Somit kann jeder der Partikel durch eine mehrerer Öffnungen abgegeben werden, die in dem Partikelbehälter ausgebildet sind.

Eine Anzahl bevorzugter Verfahrensschritte kann in Verbindung mit den Verfahren entweder der dritten oder vierten Ausgestaltung der Erfindung ausgeführt werden.

Durch Vorsehen, dass die Verfahrensschritte zyklisch wiederholt werden, bis ein vorbestimmtes Sollgewicht von Partikeln innerhalb einer vorbestimmten Toleranz abgegeben wurde, kann eine Regelung erhalten werden. Dies schwächt die Tatsache ab, dass nach jeder Betätigung des Partikelfreigabeaktuators eine unterschiedliche Partikelmasse abgegeben wird.

Die Scheingeschwindigkeit, bei der Partikel abgegeben werden, wird bevorzugt berechnet. Der Wert kann entweder zum Erhalten einer Korrektur des gemessenen Scheingewichts oder zum Vorsehen von Rückmeldung in einer Regelschleife verwendet werden, die die Geschwindigkeit der Partikelabgabe steuert, (oder beides).

Der zum Korrigieren des gemessenen Scheingewichts verwendete Korrekturwert kann die berechnete Scheingeschwindigkeit sein, die bevorzugt mit einer Zeitkonstante multipliziert wird. Alternativ kann der Korrekturwert durch Addieren eines gespeicherten Standardgewichts für jeden Zeitpunkt, da der Aktuator während eines gerade verstrichenen Zeitraums einer gewissen festgelegten Länge betätigt wird, erhalten werden. Jeder verwendete gespeicherte Standardgewichtswert wird bevorzugt durch dessen Multiplizieren mit einem Multiplikationsfaktor, der zwischen 0 und 1 liegt, normalisiert. Dies berücksichtigt die Beobachtung, dass mehr Korrektur vorgenommen werden muss, wenn der Aktuator vor kurzem statt vor einer verhältnismäßig langen Zeit betätigt wurde. Bezüglich Betätigungen, die vor verhältnismäßig langer Zeit in der Vergangenheit ausgeführt wurden, muss keine Korrektur vorgenommen werden, da die Gewichtmessvorrichtung und andere Vorrichtungen auf diese Betätigungen bereits voll reagiert haben.

Nach jedem Abgabezyklus wird der Standardgewichtswert bevorzugt aktualisiert, so dass er enger dem mittleren Gewicht der Partikel entspricht, das bei jeder Betätigung während des vorherigen Abgabezyklus geliefert wurde.

Durch Vergleichen entweder des gemessenen Scheingewichts oder des geschätzten tatsächlichen Gewichts abgegebener Partikel mit einem vorbestimmten gespeicherten Gewicht und Vorsehen eines weiteren Betätigungs-Wiege-Zyklus, wenn das Gewicht das vorbestimmte gespeicherte Gewicht nicht erreicht, kann eine Regelung vorgesehen werden. Das vorbestimmte gespeicherte Gewicht ist bevorzugt ein Sollgewicht von abzugebenden Partikeln minus einem Toleranzgewicht.

Die Abgabegeschwindigkeitssteuerung kann ausgeführt werden, indem die Abgabe von mehr oder weniger Partikeln veranlasst wird, als in dem vorherigen Betätigungs-Wiege-Zyklus abgegeben wurden, wenn die berechnete Scheinabgabegeschwindigkeit kleiner oder größer als eine vorbestimmte Sollgeschwindigkeit ist. Alternativ (oder zusätzlich) kann die tatsächliche Abgabegeschwindigkeit durch Anhalten des Zyklus über eine vorbestimmte oder veränderliche Zeitdauer reduziert werden. Die Zielabgabegeschwindigkeit kann unter Berücksichtigung der Nähe des gemessenen Scheingewichts oder des geschätzten tatsächlichen Gewichts zum Sollpartikelgewicht gesteuert werden.

Nach einer fünften erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird eine Fertigungsstation zum Fertigen einer Partikelkassette an die Hand gegeben, welche umfasst:

eine Auffangvorrichtung zum Auffangen einer offenen und leeren Kassette;

eine Transportvorrichtung zum Bewegen der offenen und leeren Kassette zu einer Position, bei der ihr Gewicht gemessen werden kann;

eine Vorrichtung nach der ersten oder zweiten erfindungsgemäßen Ausgestaltung zum Abgeben von Partikeln in die offene Kassette.

Die Fertigungsstation umfasst bevorzugt weiterhin eine Kassettenschließstation, die eine gefüllte Kassette schließt, um die abgegebenen Partikel aufzunehmen, und eine zweite Transportvorrichtung zum Bewegen der gefüllten Kassette zu der Kassettenschließstation. Die Transportvorrichtung zum Ausführen dieser Bewegung ist bevorzugt die gleiche Transportvorrichtung, die zum Bewegen der offenen und leeren Kassette verwendet wird. Eine solche Transportvorrichtung kann die Form eines schwenkbar angebrachten Arms, der an einem Ende eine Positionierhilfe zum Positionieren der Kassette umfasst, oder eines drehbaren kreisförmigen Bauteils mit einer an seinem Umfang positionierten Positionierhilfe annehmen. Diese Positionierhilfe ist bevorzugt zum Greifen und Freigeben der Kassette betreibbar. Dies bietet ein automatisches Kassettenfüllen und -schließen bei minimaler Erfordernis menschlichen Arbeitsaufwands.

Die Kassetten können in einer Zuführstrecke zugeführt und in einer Abführstrecke herausgeführt werden. Dies sieht vor, dass eine „Schlange" von Kassetten an der Zuführstrecke vorgesehen wird, so dass eine Maschine zum Herstellen von Kassettenkörpers in Reihe mit der Fertigungsstation versehen werden kann, um Kassetten einfach auf einer geeigneten Zuführstrecke zum anschließenden Füllen abzusetzen.

Nach einer sechsten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird eine Fertigungsstraße an die Hand gegeben, welche umfasst:

mehrere Fertigungsstationen nach der fünften erfindungsgemäßen Ausgestaltung;

eine Zuführstrecke zum Zuführen von offenen und leeren Kassetten; und

eine Abführstrecke zum Abführen geschlossener und gefüllter Kassetten;

wobei die mehreren jeweiligen Mittel zum Bewegen der Kassetten betreibbar sind, um offene und leere Kassetten von der Zuführstrecke zu nehmen und die geschlossenen und gefüllten Kassetten auf die Abführstrecke zu setzen.

Nach einer siebten erfindungsgemäßen Ausführung wird eine Partikelabgabestation an die Hand gegeben, welche umfasst:

mehrere Vorrichtungen nach der ersten oder zweiten erfindungsgemäßen Ausgestaltung; und

einen Chargentrichter, der zwischen jedem Partikelbehälter jeder jeweiligen Vorrichtung zum Nachfüllen jedes Partikelbehälters mit Partikeln bewegbar ist.

Die Erfindung wird mittels eines nicht einschränkenden Beispiels unter Bezug auf die Begleitzeichnungen weiter beschrieben. Hierbei zeigen:

1 in schematischer Querschnittansicht eine Reihe von Zeichnungen, die eine Möglichkeit der Dosierung von Partikeln nach einem vorbekannten Unterdruckverfahren zeigen;

2 in schematischer Querschnittansicht eine Reihe von Zeichnungen, die ein als „Doctoring" vorbekanntes Verfahren zum Dosieren von Partikeln zeigen;

3 eine schematische, teilweise frei geschnittene Seitenansicht der Vorrichtung, die das allgemeine erfindungsgemäße Konzept zeigt;

4 schematisch in teilweise frei geschnittener Seitenansicht und in einfacher Form eine erfindungsgemäße Vorrichtung;

5 ein Flussdiagramm, das eine erste Ausführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht;

6 eine Kurve, wie das von einer Waage ausgegebene Signal sich typischerweise zeitlich als Reaktion auf das momentane Füllen der Waage mit Partikeln des Gewichts W_R verändert;

7 eine Kurve, wie das von einer schneller wirkenden Waage ausgegebene Signal sich typischerweise zeitlich als Reaktion auf das momentane Füllen einer Waage mit einem Gewicht W_R von Partikeln zum Zeitpunkt t = 0 verändert;

8 ein anderes Flussdiagramm, das eine zweite Ausführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht;

9 eine idealisierte Kurve, wie das von einer Waage ausgegebene Signal sich zeitlich als Reaktion auf das momentane Füllen der Waage mit einer Partikelmasse verändert;

10 eine weitere Kurve, wie das von einer Waage ausgegebene Signal sich idealerweise zeitlich verändert, wenn die Waage stetig mit diskreten Partikelmassen beladen wird;

11 ein Flussdiagramm, das ein Verfahren nach der dritten erfindungsgemäßen Ausführung veranschaulicht;

12 eine als Verzögerung t idealisierte Waagenreaktion;

13 eine Kurve, wie sich ein Korrekturmultiplikator gemäß einer dritten Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verändert;

14 eine weitere Kurve von Gewicht gegen Zeit, die zeigt, wie die Zielabgabegeschwindigkeit im zeitlichen Verlauf verändert werden kann;

15 ein weiteres Flussdiagramm, das ein der zweiten oder dritten Ausführung ähnliches Verfahren veranschaulicht, das aber eine Abgabegeschwindigkeitssteuerung nutzt und wobei ein festgelegter Messwert ausgegeben wird;

16 ein noch weiteres Flussdiagramm, das ein der ersten Ausführung ähnliches Verfahren veranschaulicht, das über eine Abgabegeschwindigkeitssteuerung verwendet;

17 in schematischer Seitenansicht eine bevorzugte Vorrichtung zur Verwendung beim Ausführen eines erfindungsgemäßen Verfahrens;

18 in einer perspektivischen Ansicht von oben drei als Partikelabgabestation angeordnete erfindungsgemäße Vorrichtungen;

19 in teilweise frei geschnittener Seitenansicht ein Probenrohr und den Chargentrichter der Vorrichtung von 18;

20 schematisch in Draufsicht eine Fertigungsvorrichtung, wie sie von der vorliegenden Erfindung vorgesehen wird;

21 eine teilweise frei geschnittene Schnittansicht englang der Linie A-A in 20;

22 schematisch in perspektivischer Ansicht von oben eine beispielhafte Ausführung der Erfindung zur Verwendung bei einem Massenfertigungslauf;

23 eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Partikelabgabevorrichtung mit einem abnehmbaren Klemmstück und einer pneumatischen Hebe-/Absenkvorrichtung;

24 eine auseinander gezogen dargestellte Ansicht eines Teils von 23;

25 eine Querschnittseitenansicht der in 23 gezeigten Vorrichtung und

26 eine Kurve, die zeigt, wie das gemessene Scheingewicht und das geschätzte tatsächliche Gewicht sich während eines typischen Abgabezyklus verändern.

Ein Überblick über die erfindungsgemäße Vorrichtung wird in 3 gezeigt. Wie in dieser Figur ersichtlich ist, hat die Vorrichtung drei Hauptbestandteile. Der erste ist ein Partikelbehälter 31, der zum Aufnehmen der Partikel 32 in seinem Raum dient. Der Partikelbehälter ist mit einem Steuermittel 33 wirkverbunden, das Signale 35 senden kann, die den Partikelbehälter zur Freigabe einiger der Partikel veranlassen. Das Steuermittel ist ebenfalls mit einer Gewichtmessvorrichtung 34 wirkverbunden. Die Gewichtmessvorrichtung ist so aufgebaut, dass sie Partikel aufnimmt, die von dem Partikelbehälter 31 freigegeben werden, und deren gesammeltes Gewicht misst. Diese Gewichtmessung wird zu dem Steuermittel 33 als Signal 36 weitergeleitet.

In 4 wird eine bevorzugte Vorrichtung näher gezeigt. Der Partikelbehälter 31 wird durch einen im Wesentlichen stumpfkegeligen Trichter mit einem kleinen Durchmesser an seiner Unterseite gebildet gezeigt (bevorzugt 1-3 mm, könnte aber bis zu 10 mm sein). An dem unteren Ende des Trichters befindet sich ein Sieb 45, das ein elektrisch geformtes Maschengewebe mit Löchern in der Größenordnung von 130 &mgr;m sein kann. Die Lochgröße wird so gewählt, dass sie die Natur der abzugebenden Partikel berücksichtigt. 130 &mgr;m ist zum Beispiel der für das Abgeben von DNA-beschichteten Goldpartikeln geeignete Wert, 250 &mgr;m ist für Lidocain-Partikel geeignet (deren Durchmesser etwa 30 &mgr;m beträgt) und Alprostadil erfordert einen Wert zwischen 200 und 300 &mgr;m. Die optimale Lochgröße wird typischerweise unter Berücksichtigung der Partikelgröße und anderer Faktoren wie dem Fließvermögen der Pulverzusammensetzung erhalten. Eine empirische Versuchs- und Irrtum-Methode kann eingesetzt werden, um die Lochgröße für eine bestimmte Formulierung vollständig zu optimieren. Bei pharmazeutischen Anwendungen sind der Trichter und das Sieb jeweils bevorzugt aus 316-Edelstahl gefertigt und sind zusätzlich voneinander lösbar, um beim Reinigen und Desinfizieren (falls erforderlich) zwischen dem Wechseln von Chargen beizutragen. Als weitere Alternative könnte ein einteiliger Edelstahl- oder Formkunststoff-Trichter samt Sieb verwendet werden. Bei Verwenden von Kunststoff können der Trichter und das Sieb zwischen Chargen einfach entsorgt werden. Der Durchmesser des Trichters selbst kann jede geeignete Größe haben und kann unter Berücksichtigung der abzugebenden Partikelmasse gewählt werden. Ein geeigneter Wert für Lidocain beträgt zum Beispiel 10 mm. Die Partikel 32 befinden sich in dem Trichter, und wenn der Trichter frei von externer Vibration ist, können sie stabil im Trichter sitzen, ohne durch das Maschennetz zu fallen, selbst wenn die durchschnittliche Partikelgröße (Solldurchmesser) kleiner als der Durchmesser oder ein anderes relevantes Maß der Öffnungen des Maschennetzes ist. Dies wird verwirklicht, weil die Sieböffnungen durch Partikel verstopft werden, um diese physikalisch in dem Trichter zu halten, während die Vorrichtung sich im stationären Zustand befindet. Die Verstopfung ist um die Siebnähe herum lokalisiert, so dass das Verstopfen zeitweilig durch das Ausüben einer externen Vibration oder anderen Bewegung auf den Trichter gemindert werden kann. Das Sieb ist nicht in dem Ausmaß verstopft, dass die Partikel selbst bei Ausüben externer Energie nicht durch das Sieb strömen. Um dies sicherzustellen, kann der Trichter mit einer zusätzlichen Einrichtung, die sicherstellt, dass die Partikel im Wesentlichen strömfähig bleiben, versehen werden bzw. diese kann an ihm angebracht werden. Solche Einrichtungen zum Fluidisieren von Partikeln sind auf dem Gebiet Standard und daher wird hier auf eine Erläuterung verzichtet. Eine andere Möglichkeit ist das chemische Behandeln der Partikel zum Sicherstellen ihres Strömvermögens. In der Praxis kann jedes geeignete Fluidisierungsverfahren eingesetzt werden.

Das Steuermittel 33 besteht bevorzugt aus einem elektronischen Prozessor, bevorzugter aus einem Heimcomputer, der in einer Sprache wie Visual BASIC oder C--- programmiert ist. Der Prozessor kann ein Signal 35 an ein Partikelfreigabebetätigungsmittel 41 senden, das bevorzugt durch einen durch einen elektro-mechanischen Aktuator wie ein Solenoid gebildet wird. In 4 wird das Solenoid gezeigt, wie es auf die Seite des Trichters einwirkt, die eine im Wesentlichen vertikale Außenfläche hat, und dies ist die bevorzugte Anordnung. Eine alternative Anordnung, wodurch der Aktuator auf die Oberseite des Trichters einwirkt, wurde erfolgreich probiert, weist aber, wie sich gezeigt hat, zwei Nachteile bezüglich Einheitlichkeit der Ergebnisse (d.h. Wiederholbarkeit der als Reaktion auf Einwirkungen identischer Energie abgegebenen Partikelmasse) und bezüglich des Zugangs zum Trichter zu dessen Nachfüllen auf.

Der Prozessor 33 leitet ein Signal 35 zu dem Aktuator 41 weiter, der eine Eigenschaft besitzt, die der Aufprallenergie entspricht, die der Aktuator bei Erhalt des Signals ausübt. Das Signal kann zum Beispiel eine von größerer Größe sein, um einen kräftigeren Aufprall zu verwirklichen. Bevorzugt ist das Signal ein durch Amplitude modulierter Quadratvoltimpuls.

Die Gewichtmessvorrichtung 34 kann eine Standardwaage sein, die zum Messen kleiner Mengen verwendet wird, und kann typischerweise einen dynamischen Bereich von 60 g und eine Präzision von 10 &mgr;g aufweisen. Zum Beispiel ist eine Mettler Toledo SAG285 (TM) Waage geeignet. Präzisere Waagen (beispielsweise eine Sartorius MC5 (TM)) können stattdessen verwendet werden, wenn die Genauigkeit des Systems als Ganzes verbessert werden soll. Waagen mit einem niedrigeren dynamischen Bereich, möglicherweise speziell gefertigte Waagen, können verwendet werden, wenn die Geschwindigkeit des Systems als Ganzes verbessert werden soll. Die Gewichtmessvorrichtung 34 liefert dem Prozessor 33 ein Signal 36, das eine Funktion (z.B. proportional ist) des an der Waage angelegten Gewichts ist. Das gemessene Gewicht ist typischerweise die Summe des Gewichts der Partikel 43, die bereits von dem Partikelbehälter abgegeben wurden, und des Gewichts einer Kassette 42, die in einer Position auf die Waage 34 gesetzt wird, in der sie im Wesentlichen alle den Partikelbehälter 31 verlassenden Partikel 45 auffangen kann. 4 wird nur in schematischer Form gezeigt, und es ist zu beachten, dass in einer praktischen Ausführung Schritte unternommen werden würden, um sicherzustellen, dass keine Partikel 45 das Sieb 46 verlassen können und nicht in die Kassette 42 fallen. Dies wird allgemein durch Positionieren des Siebs innerhalb der Grenzen der Kassette verwirklicht, so dass Partikel eine Komponente der vertikalen Aufwärtsbewegung sein müssten, um aus der Kassette zu entweichen.

Es wird auch festgestellt, dass – auch wenn das Wort „Kassette" normalerweise Kassetten der in US 5,630,796 erwähnten Art umfasst, dieses Wort auch jede Form von Behältervorrichtung einschließen soll. Das Wort Kassette umfasst zum Beispiel auch Taschen, Patronen, Blister für Trockenpulverinhalatoren, Patronen für Arzneimittelzufuhrvorrichtungen, Kapseln für die orale Verabreichung von Arzneimitteln etc. Das Wort Kassette soll eigentlich alles abdecken, in das Partikel abgegeben werden wollen. Dies kann ein Substrat umfassen, das aus Bindemittel besteht, auf das Partikel abgegeben werden können, so dass ein weiteres Substrat oben drauf gesetzt werden kann, um die abgegebenen Partikel zwischen zwei Substraten des Bindemittels „sandwichartig" einzuschließen. Das komplette Paket kann als Tablette zur oralen Aufnahme verwendet werden, was die abgegebenen Partikel nur freigeben würde, wenn das Bindemittel sich im Magen des Patienten aufgelöst hat. Das Wort Kassette soll auch dazwischen liegende Haltevorrichtungen umfassen, in die die Partikeldosis vor der Umsetzung zu dem gewünschten Ort abgewogen wird. Die Partikel könnten zum Beispiel vor der Umsetzung (mittels Kippen oder ein anderes geeignetes Verfahren) in einen Blister, ein Substrat oder einen anderen geeigneten Behälter abgewogen werden. Dies hat den Vorteil, dass Partikel in eine Endeinrichtung überführt werden können, die wesentlich schwerer als die Partikeldosis ist oder die zum richtigen Wiegen zu sperrig ist (z.B. ein Blister enthaltendes Band). Ein weiterer Vorteil dieser Anordnung ist, dass sie mit einer Form schnellen Wiegens kompatibel ist, wobei mehrere (z.B. zehn) Kassetten gleichzeitig gefüllt werden und eine kleinere Anzahl derselben (z.B. drei) in einen Endbehälter in einer Kombination geleert werden, die das erwünschte Endgewicht ergibt.

Vorteilhafterweise wird ein Gehäuse 44 vorgesehen, um die Gewichtmessvorrichtung und den Partikelbehälter abzudecken, so dass das System nicht von Zug oder anderen Umweltfaktoren beeinflusst wird. Das Gehäuse bedeckt bevorzugt mindestens die Gewichtmessvorrichtung, kann aber auch (wie in 4 gezeigt) das Betätigungsmittel 41 und den Partikelbehälter 31 bedecken.

Zunächst wird der Partikelbehälter 31 mit einem Vorrat an Partikeln 32 gefüllt, der zum Füllen mindestens einer Kassette 42 ausreicht. Bevorzugt reicht der Vorrat an Partikeln 32 aus, um mehrere Kassetten zu füllen, z.B. siebzig. Der Vorrat an Partikeln 32 verstopft zunächst das Sieb 45, so dass die Partikel nahe dem Sieb sich in einer Position instabilen Gleichgewichts befinden. Eine kleine Störung des Trichters kann dazu dienen, diesen Zustand instabilen Gleichgewichts durcheinander zu bringen und einige Partikel durch das Sieb fallen lassen. Nach Fallen einer bestimmten Anzahl an Partikeln und bei Fehlen einer weiteren Störung wird eine andere Position instabilen Gleichgewichts erreicht und das Sieb wird wieder verstopft, was das Wiederholen des Vorgangs erlaubt, bis die richtige Dosis an Partikeln abgegeben wird.

In der Praxis werden von dem Aktuator 41, der in der Vorrichtung von 4 zum „Klopfen" gegen den Partikelbehälter 31 dient, Störungen an dem Partikelbehälter 31 vorgesehen. Dieses Klopfen wird typischerweise unter Verwenden eines Quadratspannungsimpulses fester Breite zum Antreiben des Aktuators verwirklicht.

In dieser Ausführung ist der Aktuator ein Solenoid, aber im Allgemeinen könnte er durch jede geeignete Vorrichtung bzw. jedes geeignete System dargestellt werden, das Motoren, Federn, etc. umfasst. Dieses Klopfen bewirkt das Freigeben und Fallen einer kleinen Menge der Partikel in die Arzneimittelkassette 42, die auf die Gewichtmessvorrichtung 34 gesetzt ist. Diese Menge pflegt proportional zur Klopfenergie zu sein, auch wenn es zu jeder Seite des Mittels eine gewisse Schwankung gibt. Dies kann ein Problem sein, wenn eine Betätigung bestimmter Energie ein Loslösen einer ungewöhnlich großen Partikelmenge verursacht, doch kann dieses Problem durch Vorsehen von Klopfen sehr niedriger Energie während der Endstadien eines Abgabezyklus abgeschwächt werden, so dass selbst eine für die aufgewendete Energie ungewöhnlich große Menge gelöster Partikel nicht das Gesamtgewicht der abgegebenen Partikel um mehr als das Doppelte der Gewichtstoleranz vergrößert (die Toleranz ist als Gewicht zu jeder Seite der Sollmenge definiert, z.B. bedeutet eine Toleranz von 10 &mgr;g ± 10 &mgr;g zu jeder Seite der erforderlichen Menge).

Im Allgemeinen wird ein Signal 36 von der Gewichtmessvorrichtung, das das Gewicht der freigegebenen Partikel und das Gewicht der Arzneimittelkassette darstellt (wenngleich die Gewichtmessvorrichtung (mit Hilfe einer Tarafunktion) kalibriert werden kann, das Gewicht der Arzneimittelkassette nicht anzuzeigen und nur das Gewicht der freigegebenen Partikel anzuzeigen) dem Prozessor 33 geliefert, der mit Hilfe der erhaltenen Gewichtsmessung weitere Berechnungen ausführen kann. Dann wird ein Vergleich ausgeführt, um zu sehen, ob das Gewicht der abgegebenen Partikel größer oder gleich einem vorbestimmten Wert ist, der in einem Speicher des Prozessors 33 gespeichert ist. Dieser vorbestimmte Wert ist bevorzugt ein Wert, der das Sollgewicht abzugebender Partikel minus dem Toleranzgewicht darstellt. Wenn das Gewicht der abgegebenen Partikel nicht größer oder gleich dem vorbestimmten Wert ist, wurden ungenügend Partikel abgegeben und der Prozessor 33 sendet dem Aktuator 41 ein Signal, ein weiteres Klopfen an dem Partikelbehälter 31 auszuführen, wodurch eine weitere kleine Partikelmenge freigegeben wird. Dann werden eine weitere Gewichtsprüfung und ein Vergleich ausgeführt. Dieses Zyklus wiederholt sich, bis das Sollpartikelgewicht erreicht oder überschritten ist, woraufhin der Prozess endet.

Die beschriebene Vorrichtung kann zum Ausführen einer Regelung des abgegebenen Partikelgewichts verwendet werden. Der Prozessor 31 trifft basierend auf dem von der Gewichtmessvorrichtung 34 abgehenden Signals 36 Entscheidungen, ob der Aktuator 41 zu betätigten ist. Der Prozessor kann auch den Betrag der Aufprallenergie steuern, die der Aktuator 41 auf den Partikelbehälter 31 überträgt. Auf diese Weise kann eine präzis dosierte Partikelmenge zur Kassette abgegeben werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist zum Abgeben kleiner Partikelmengen nach Masse besonders vorteilhaft. Die abzugebende Menge würde typischerweise unter 5 mg liegen und kann bevorzugt in den folgenden Bereichen liegen (in der Reihenfolge absteigender Bevorzugung aufgelistet): 0-4 mg, 0,3 mg, 0-2,5 mg, 0-2 mg, 0-1 mg, 0-0,5 mg. Die oben genannten bereiche schließen die Menge 0 nicht ein.

Beispielhafte Ausführungen der Verfahren gemäß der erfindungsgemäßen Ausgestaltungen werden nun unter Bezug auf die 5 bis 22 beschrieben. Im Allgemeinen können diese Verfahren durch die in den 4 oder 17 gezeigte Vorrichtung ausgeführt werden, sind aber nicht hierauf beschränkt. In der Praxis kann jede geeignete Vorrichtung verwendet werden.

Durch das Flussdiagramm von 5 wird eine Verfahren zum Dosieren von Partikeln nach der ersten erfindungsgemäßen Ausführung schematisch gezeigt.

Diese Ausführung stellt eine der einfacheren Formen der Erfindung dar. Zunächst veranlasst der Prozessor 33 den Aktuator 41, ein gesteuertes Klopfen auf den Partikelbehälter 31 auszuüben. Die Größenordnung des Klopfens kann durch Verändern einer Eigenschaft (wie Frequenz oder Größenordnung von Spannung oder Impulsbreite des Signals zum Beispiel) des Signals 35 gesteuert werden, und der verwendete Anfangswert kann in einem Speicher gespeichert werden. Die Größenordnung des Klopfens muss aber nicht verändert werden, wobei der Aktuator jedes Mal ein Standardklopfen gegen den Partikelbehälter ausführt. Das hierin beschriebene „Klopfen" kann auch aus einer Reihe von Klopfern vorbestimmter Größenordnung und Dauer bestehen oder kann sogar die Form einer ständigen oder unterbrochenen Vibration annehmen. Das Klopfen bewirkt, dass einige der Partikel in dem Partikelbehälter von ihrer Stopfposition gelöst werden und durch die Öffnungen in dem Maschennetz 46 treten, wobei sie auf einer auf die Waage gesetzte Kassette landen. Dann prüft der Prozessor den Wert von Signal 36, um zu sehen, welches Partikelgewicht infolge der Klopfwirkung abgegeben wurde. Dieses Gewicht W wird dann mit einem vorbestimmten Sollgewicht W_S verglichen und es wird eine Entscheidung gefällt, ob mehr Klopfer erforderlich sind. Wenn mehr Klopfer erforderlich sind, wiederholt sich der Zyklus, bis das von der Gewichtmessvorrichtung gemessene Gewicht einen zulässigen Betrag erreicht.

Typischerweise ist der in dem Speicher gespeicherte vorbestimmte Gewichtswert W_S um einen Wert gleich der Toleranz des Systems etwas kleiner als das erwünschte Endgewicht. Wenn zum Beispiels das erwünschte abzugebende Gewicht 500 &mgr;g beträgt und die Toleranz -10 &mgr;g beträgt, wäre der vorbestimmte Wert W_S 490 &mgr;g. Denn das System sieht nur nach, ob das gemessene Gewicht gleich oder größer als das vorbestimmte Gewicht ist. Wenn das vorbestimmte Gewicht das minimal mögliche ist, besteht weniger Risiko für ein Überfüllen der Kassette. Das System erlaubt kein Unterfüllen (d.h. Füllen unter dem vorbestimmten Gewicht), da der Zyklus nur stoppt, wenn ein vorbestimmter Wert erreicht oder überschritten ist.

In der Praxis kann die Waage programmiert werden, dem Prozessor bei regelmäßigen Intervallen abgetastete Gewichtswerte auszugeben, z.B. alle viertel Sekunden mit Hilfe einer Mettler SAG285 Waage oder zehnmal pro Sekunde mit einer Sartorius MC5 Waage. Bei Verwenden einer eigens abgewandelten Waage sind bis zu 30 Mal pro Sekunde möglich. Nachdem der Prozessor den Aktuator veranlasst hat, an den Partikelbehälter zu klopfen, nimmt er einem ihm zur Verfügung stehenden Wert aus einem Puffer kürzlicher Werte, die von der Waage erhalten wurden. Es ist nicht unbedingt erforderlich, dass der genommene Wert der jüngste Gewichtswert ist, da sich in der Praxis das Gewicht verglichen mit der Abtastperiode recht langsam verändern kann, was bedeutet, dass alle Werte in dem Puffer (der zum Beispiel 4 Werte halten kann) in etwa gleich sind. Es ist bevorzugt, dass der genommene Wert die jüngste Messung ist. Das Klopfen gegen den Partikelbehälter 31 und das Ausgeben des Gewichtssignals von der Waage müssen mit anderen Worten nicht synchron ausgeführt werden, damit die Erfindung effektiv arbeitet.

Dieser Prozess samt Vorrichtung lässt eine äußerst präzise Dosierung der Partikel zu, da er (durch Verwenden einer niedrigen Betätigungsaufprallenergie und einer kleinen Anzahl an Öffnungen) so ausgelegt werden kann, dass nur eine sehr kleine Anzahl an Partikeln nach jedem Klopfen den Trichter verlassen. Wenn zum Beispiel nur 10 &mgr;g Partikel nach jedem Klopfen den Trichter verlassen, dann kann eine Dosierung erreicht werden, die innerhalb von 5 &mgr;g der Sollmenge präzis ist. Die tatsächliche Menge an Partikeln, die nach jedem Klopfen austreten, kann aber bei 1 &mgr;g oder noch weniger liegen. Dies hängt von der relativen Partikel-/Siebgrö0e sowie der Betätigungsenergie ab.

Es hat sich in der Praxis gezeigt, dass bei Verwenden von Standardwaagen nicht sofort ein richtiger Messwert erhalten wird. Auch wenn die Partikel 45 sehr schnell von dem Partikelbehälter 31 fallen und sich nach sehr kurzer Zeitdauer (z.B. in weniger als 0,25 Sekunden) in der Arzneimittelkassette 42 absetzen, kann die Waage eine verhältnismäßig längere Zeit benötigen, um die korrekte Gewichtsmessung zu erhalten. 6 zeigt die statische Impulsreaktion einer Mettler SAG285 Waage, die eine typische Kurve der Reaktion der Waage auf eine plötzliche Zunahme der zum Zeitpunkt t = 0 angelegten Last ist. Das auf die Waage ausgeübte Gewicht der Partikel (bei t = 0) ist W_R. Als Reaktion darauf hat das ausgegebene Messsignal der Waage eine Verzögerung, bei der nichts geschieht, gefolgt von einer in etwa exponentiellen Annäherung an den Wert W_R, was zu einer S-förmigen Kurve führt. Diese S-förmige Kurve stellt die Messung dar, die die Waage ausgibt, und stellt daher auch das Scheingewicht der Partikel auf der Waage zu jedem Zeitpunkt dar. Dies ist das „gemessene Scheingewicht". Es ist daher ersichtlich, dass es viele Sekunden dauern kann, bis das gemessene Scheingewicht den korrekten Wert erreicht. Die exakte Form dieser Kurve hängt von der Auslegung der Waage ab.

Zum Beispiel liegt (wie in 6 gezeigt) die Einschwingzeit der Mettler Waage bei etwa 4 Sekunden (was bedeutet, dass sie ein präzises stabiles Gewicht in 4 Sekunden erreicht). Wenn viele Klopfer erforderlich sind und zwischen jedem Klopfer 4 Sekunden lang gewartet werden muss, dann wird die zum Füllen einer Partikelkassette erforderliche Zeit abschreckend groß. Dies kann in gewissem Maße durch Verwenden einer Waage angegangen werden, die in kürzerer Zeit bei einem stabilen Gewicht einschwingt. Die Einschwingkurve einer Sartorius MC5 Waage wird zum Beispiel in 7 gezeigt, und aus dieser Figur ist ersichtlich, dass ein stabiles Gewicht in etwa 2,2 Sekunden erreicht wird. Es besteht aber immer noch das Problem nicht sofortiger Reaktion, und das in 8 gezeigte verbesserte Verfahren wurde entwickelt, um dies zu verbessern.

Diese Ausführung beruht auf der Beobachtung, dass der spätere Teil der Kurve der 6 und 7 durch eine einfache exponentielle Kurve C der in 9 gezeigten Art angenähert wird. Das Verfahren von 8 beruht auf der Annahme, dass die in 9 gezeigte exponentielle Kurve C eine gute Annäherung des letzten Teils der in 6 gezeigten echten Kurve ist. Die Kurve von 9 kann durch die Gleichung:

Das Substituieren des Terms e aus (2) in (1) ergibt:

Das Umordnen ergibt einen Wert für W_R, der nur auf dem absoluten Gewichtswert W und dem Gradienten dW/dt zu jedem Zeitpunkt t beruht:

Somit macht es die Annahme von exponentiellen Eigenschaften möglich, den Endwert, den die Waage erreichten wird, aus einem Wissen allein des aktuellen Werts, des aktuellen Gradienten und der Zeitkonstante T der Waage vorherzusagen. Die Scheingeschwindigkeit der Änderung des gemessenen Gewichts kann zum Korrigieren des gemessenen Gewichts verwendet werden, um einen Wert näher am tatsächlichen Gewicht zu erhalten.

Das Verfahren der zweiten Ausführung ähnelt dem Verfahren der ersten Ausführung mit der Ausnahme, dass nach dem anfänglichen Wiegeschritt zwei extra Schritte vorgesehen werden, wie in 8 gezeigt wird. Nach einer einzelnen Betätigung werden die Partikel nahezu sofort auf der Waage abgesetzt, und die Waage reagiert durch Bewegen entlang der Kurve von 6 (oder 7) zu dem tatsächlichen Gewichtswert. Das gemessene Scheingewichtssignal wird von dem Prozessor ständig überwacht (durch Abtasten bei einer geeigneten Rate, z.B. 30 Mal pro Sekunde bei Verwenden einer Sartorius Waage), und es wird die Rate berechnet, bei der das Gewicht zu steigen scheint (dW/dt). dW/dt ist daher die Scheingeschwindigkeit, bei der Partikel abgegeben werden, auch wenn das tatsächliche Gewicht der Partikel auf der Waage konstant bleibt, sobald sie auf der Waage abgesetzt wurden. Das Scheingewicht entspricht nicht der tatsächlichen Geschwindigkeit, bei der Partikel abgesetzt werden, da die Partikel in der Realität nahezu sofort abgegeben werden. Die Scheingewichtmessung W und die Geschwindigkeitsmessung dW/dt werden dann unter Verwenden der obigen Gleichung (4) zum Schätzen verwendet, wie das endgültige eingeschwungene Gewicht W_R der Waage sein wird. Wenn zum Beispiel bekannt ist, dass nach einer Sekunde das Gewicht einen bestimmten Wert hat und der Gradient der Kurve Gewicht-Zeit ein bestimmter Wert ist, ist es möglich zu ermitteln, die das Gewicht nach 4 Sekunden sein wird (wenn sich die Waage auf ihren Endwert eingeschwungen hat).

Dieser geschätzte Endwert wird dann mit dem im Speicher gespeicherten vorbestimmten Wert verglichen, um zu sehen, ob die korrekte Gesamtmasse an Partikeln abgegeben wurde. Wurde die korrekte Menge noch nicht abgegeben, wird erneut gegen den Partikelbehälter 31 geklopft und der Prozess wird wiederholt. Das Schätzen des abgegebenen Gewichts auf diese Weise erlaubt einen viel schnelleren Betrieb der Vorrichtung, da es nicht länger erforderlich ist zu warten, bis sich die Waage einschwingt.

In der Praxis wird die Scheinabgabegeschwindigkeit mit Hilfe der Gewichtswerte an den zwei Punkten 1 und 2 und der Zeit zwischen dem Nehmen dieser Gewichtsmessungen berechnet. Es ist daher hilfreich, dass der Prozessor 33 in einem Speicher Werte speichert, die frühere Gewichtsmessungen darstellen, sowie Werte, die die Zeit darstellen, zu der diese Messungen genommen wurden. Die Rate des Anstiegs des Gewichts dW/dt kann dann durch Berechnen von (W₂-W₁)/(t₂-t₁) berechnet werden. Alternativ können gut bekannte analoge elektronische Verfahren zum Differenzieren der Kurve Scheingewicht-Zeit verwendet werden.

Die Impulsreaktion der Waage ist nicht in allen Fällen eine echte exponentielle Kurve. Um dies zu berücksichtigen, kann der für die Zeitkonstante T gewählte Wert verändert werden, um die beste Passung zu erhalten.

Die Wahl des Koeffizienten T wird bevorzugt empirisch erhalten, und es hat sich gezeigt, dass er für gewöhnlich in der Nähe einer Sekunde liegt, wobei er in dem Bereich 0,5 bis 2 s oder bevorzugter 0,8 bis 1,2 s liegt.

Während des Ausführens des Verfahrens wird der Partikelbehälter 31 vielmals angestoßen, und die momentane Gewichtsmessung zu jedem Zeitpunkt besteht im Allgemeinen aus vielen kleinen einzelnen Impulsreaktionen, die über die Zeit verteilt sind. Es versteht sich, dass diese Reaktionen im Allgemeinen von unterschiedlichen Größenordnungen sind, da die Menge der die Waage nach jedem Klopfen treffenden Partikel nicht präzis vorhersehbar oder konstant ist. In 10 wird ein typisches Waagenausgabesignal gezeigt. Die Strichlinien zeigen die Reaktion der Waage auf ein Bündel von Partikeln, die nach jedem Klopfen auf die Waage treffen. Als funktionierende Annäherung der Linearität ist das resultierende Signal (durchgehende Linie) eine zusammengesetzte Kurve, die aus den vielen kleineren Impulsreaktionen besteht.

Wenn man den allgemeinen Punkt t in 10 als Beispiel nimmt, besteht die Gewichtsmessung an diesem Punkt aus den Impulsreaktionen aufgrund der drei Klopfer. Das gemessene Gewicht bei Punkt t ist daher:

Hierbei sind t₂ und t₁ die Zeitpunkte, bei denen die zweiten und dritten Impulsreaktionen einsetzen, und W₁, W₂ und W₃ sind die Endwerte jeder einzelnen Impulsreaktion. Der Gradient bei Punkt t wird erhalten durch:

Das Vornehmen der geeigneten Substitutionen führt zu:

Dies gibt die Endausgabe (W₁ + W₂ + W₃) allein bezüglich des aktuellen gemessenen Werts und des aktuellen Gradienten. Die Gleichung (4) ist mit anderen Worten immer noch eine gute Annäherung, auch wenn mehr als ein Klopfer die aktuell gemessenen Werte beeinflusst.

Die dritte Ausführung des Verfahrens gibt eine alternative Möglichkeit des Berechnens des Korrekturwerts an die Hand, die zu dem gemessenen Scheingewicht addiert werden kann, um einen präziseren Wert für das tatsächliche Gewicht der Partikel auf der Waage 34 zu einem Zeitpunkt zu erhalten. Das Verfahren der dritten Ausführung hat gegenüber dem vorstehend in Bezug auf die zweite Ausführung beschriebenen Verfahren eine Reihe von Vorteilen. Zum einen ist das Verfahren empirischer und berücksichtigt somit die tatsächlich beobachteten Phänomene. Somit berücksichtigt das Verfahren die Tatsache, dass die tatsächliche Einschwingkurve einer Waage mehr S-förmig als wirklich exponentiell ist. Zum anderen können beim Berechnen der Änderungsrate in der zweiten Ausführung fehlerhafte Ergebnisse erzielt werden, da die tatsächliche Einschwingkurve S-förmig ist, was bedeutet, dass es zwei Stellen mit dem gleichen Gradienten gibt. Somit wird der gleiche Korrekturbetrag bei zwei Stellen erhalten, und dieser Betrag ist nicht für beide Stellen korrekt. Das Verfahren der dritten Ausführung hat dieses Problem nicht. Ferner lässt das Verfahren der dritten Ausführung das Unterbrechen und Neustarten des Abgabezyklus ohne nachteilige Wirkung zu. Wenn der Abgabezyklus bei Verwenden des Verfahrens der zweiten Ausführung unterbrochen wird, wird ein anomaler Wert für die Abgabegeschwindigkeit erhalten, der zu einer ungenauen Abgabe führen kann.

Das Flussdiagramm für die dritte Ausführung wird in 11 gezeigt. Wie ersichtlich ist, ist das Verfahren sehr ähnlich zum Verfahren von 8, wobei lediglich die Scheinabgabegeschwindigkeit den Korrekturwert nicht herausarbeiten muss.

Die dritte Ausführung der Erfindung sieht vor, dass die zum gemessenen Scheingewicht addierte Korrektur durch den jüngsten Verlauf von ausgeführten Klopfern ermittelt wird. Somit ist es erforderlich, dass die verwendete Vorrichtung aufzeichnen kann, zu welchem Zeitpunkt der Partikelfreigabeaktuator betätigt wird. In einfacher Form könnte die Reaktion der Waage als einfache Zeitverzögerung t₁ modelliert werden. Diese Reaktion wird in 12 gezeigt. Wie aus 12 ersichtlich ist, geschieht bei Anlegen einer Masse W_R an der Waage bei der ausgegebenen Gewichtsmessung bis zu dem Zeitpunkt t₁ nichts, wenn die korrekte Gewichtsmessung ausgegeben wird. Wenn die Waage eine solche Eigenschaft hätte, dann würde das Verfahren der dritten Ausführung vorsehen, dass der Korrekturwert gleich dem Gewicht W_R multipliziert mit der Anzahl an Betätigungen ist, die in dem gerade verstrichenen Zeitraum gleich t₁ erfolgten. Wenn somit t₁ gleich einer Sekunde war und in der letzten einen Sekunde drei Betätigungen erfolgten, dann wäre der Korrekturwert gleich 3W_R. Auf diese Weise werden Betätigungen, die erfolgt, aber noch nicht registriert sind, bei der Berechnung des tatsächlichen Gewichts der Partikel auf der Waage zu einem beliebigen Zeitpunkt berücksichtigt. Der bei der Korrekturberechnung verwendete Betrag _WR ist ein gespeichertes Gewicht, das gleich dem durch eine einzelne Betätigung abgegebenen Gewicht angenommen wird. Natürlich ist das infolge einer einzelnen Betätigung abgegebene tatsächliche Gewicht unbekannt, bis es gemessen wird. Daher wird durch Annahme, dass jede Betätigung ein „Standard"-Gewicht an Partikeln umfasst, ein kleiner Fehlerbetrag eingeführt.

Die obige Berechnung kann durch die folgende Gleichung zusammengefasst werden:

Wenn C das zu dem gemessenen Scheingewicht zu addierende Korrekturgewicht ist, dann stellt now die vorliegende Zeit dar, now-t_P stellt eine Zeit t_P vorher dar und W_ST ist ein Standardgewichtswert.

Der Korrekturwert kann daher als Summe jedes Klopfens gesehen werden, das in dem Zeitraum (nowt_p) bis (now) erfolgte.

In Wirklichkeit ist die Waageneinschwingkurve keine reine Verzögerung und hat eigentlich die zum Beispiel in den 6 oder 7 gezeigte Form. Um dies zu berücksichtigen, kann das oben erwähnte Gewicht bei „Standard"-Klopfen einer gewissen Skalierung unterzogen werden, bevor es in die Korrekturwertberechnung aufgenommen wird.

Wie aus 7 offensichtlich ist, muss, wenn der Aktor gerade erst eine Betätigung ausgeführt hat, im Wesentlichen das gesamte Standardgewicht W_ST als Korrektur addiert werden, da die Waage noch nicht auf die Betätigung reagiert hat. Bei weiter in der Vergangenheit liegenden Betätigungen muss aber weniger Standardgewicht als Korrektur addiert werden, da die Waage in gewissem Maße auf die Betätigung reagiert haben wird. Wie man sich dann vorstellen könnte, kann eine Standardgewicht normalisierende Funktion durch einfaches Wenden der Kurve von 7 um eine horizontale Achse zum Erhalten einer Kurve, wie groß der Korrekturwert bezüglich bei verschiedenen Zeiten in der Vergangenheit erfolgten Betätigungen ist, erhalten werden. Eine lineare Annäherung an eine solche Kurve wird in 13 gezeigt. Somit wird zum Berücksichtigen der S-förmigen Waageneinschwingkurve ein Korrekturmultiplikator, der von 0 bis 1 reicht, festgelegt. Jedes Standardklopfgewicht, das zum Aufbauen des Korrekturwerts verwendet wird, wird zuerst mit dem geeigneten Korrekturmultiplikator M multipliziert. Der Wert des Korrekturmultiplikators ist der Kurve von 13 zu entnehmen. Wenn zum Beispiel der Aktuator vor 0 bis 0,35 Sekunden betätigt wurde, dann ist der Korrekturmultiplikator 1. Dies bedeutet, dass das Standardklopfgewicht W_ST mit 1 multipliziert wird, was zu einem Addieren des gesamten Standardklopfgewichts W_ST zum Korrekturwert bezüglich Betätigungen vor 0 bis 0,35 Sekunden führt. Bei Betätigungen, die vor 0,35 bis 1,35 Sekunden erfolgen, variiert der Korrekturmultiplikator linear zwischen 1 und 0. Somit würde einer Betätigung, die vor 0,85 Sekunden erfolgte, ein Korrekturmultiplikator von 0,5 zugeordnet werden, was bedeuten würde, dass bezüglich dieser Betätigung das halbe Standardklopfgewicht zum Korrekturwert addiert werden würde. Auf diese Weise wird Betätigungen, die weiter in der Vergangenheit erfolgten, weniger Warten als Betätigungen, die gerade erst ausgeführt wurden, gegeben. Dies lässt sich durch die folgende Gleichung zusammenfassen:

Dieses Verfahren leidet nicht unter dem bei Berechnen der Änderungsrate in der zweiten Ausführung auftretenden Problem, wenn der Abgabezyklus abrupt gestoppt und dann neu gestartet wird. Ferner leidet das Verfahren nicht unter dem Problem, dass es zwei Teile der Einschwingkurve mit dem gleichen Gradienten, aber bei verschiedenen Gewichten geben kann, da der Korrekturwert allein dadurch ermittelt wird, vor wie langer Zeit eine Betätigung erfolgte und wie viele jüngere Betätigungen es gegeben hat. Es wird nicht durch den Gradienten einer Kurve ermittelt, der nicht robust und gegenüber größeren Änderungen empfindlich ist, was zu großen Ungenauigkeiten führt.

Das Verfahren der dritten Ausführung erfordert, dass im Speicher ein „Standard"-Gewicht gespeichert wird und als Annäherung an das tatsächliche Gewicht von Partikeln verwendet wird, die bei einem bestimmten Klopfen abgegeben werden. Sich ändernde Umgebungsfaktoren können vorschreiben, dass sich das durchschnittliche tatsächliche Gewicht von abgegebenen Partikeln mit der Zeit verändert. Um dies zu berücksichtigen, kann das gespeicherte „Standard"-Gewicht am Ende eines vollständigen Abgabezyklus aktualisiert werden, um diese Änderungen zu berücksichtigen. Diese Aktualisierung wird in der vorliegenden Ausführung durch Dividieren des im letzten Zyklus abgegebenen Gesamtgewichts durch die Gesamtanzahl an zum Abgeben dieses Gewichts im letzten Zyklus verwendeten Klopfern ausgeführt. Wenn somit der letzte Zyklus 500 &mgr;g in 50 Klopfern lieferte, dann würde das gespeicherte „Standard"-Gewicht auf 10 &mgr;g gesetzt werden. Dieser Wert würde dann bei Berechnen des tatsächlichen abgegebenen Gewichts im nächsten Abgabezyklus verwendet werden.

Es versteht sich, dass die in 13 gezeigte Korrekturmultiplikatorkurve bevorzugt empirisch optimiert wird, da sie nicht immer der statischen Einschwingkurve einer um eine horizontale Achse gewendeten Waage entspricht. Dies liegt daran, dass die dynamische Einschwingkurve einer Waage von der gemessenen statischen Einschwingkurve abweichen kann. D.h. die Einschwingzeit kann tatsächlich viel geringer sein, wenn die Waage ständig mit Partikeln gefüllt wird, als zu beobachten wäre, wenn sich die Waage im Ruhezustand befindet und mit einem Stoß an Partikeln gefüllt wird und man sie dann einschwingen lässt. Sobald sich die Waage in einem dynamischen Messzustand befindet wird somit die Einschwingzeit effektiv reduziert. Diese Tatsache wird in den obigen 7 und 13 dargestellt, wobei anzumerken ist, dass 13 zeigt, dass Betätigungen vor über 1,35 Sekunden nicht berücksichtigt werden, während die statische Kurve von 7 zeigt, dass eine Betätigung vor 1,35 Sekunden einen Korrekturmultiplikator von etwa 0,4 benötigt.

Die vierte Ausführung umfasst eine zusätzliche Berechnung und Anpassung an die Betriebsparameter, die in Verbindung mit einem der oben beschriebenen Verfahren der Abgabe verwendet werden können.

Es hat sich gezeigt, die die Anzahl an vom Partikelbehälter 31 freigegebenen Partikeln im Zusammenhang mit der Aufprallenergie steht, mit der durch den Aktuator 41 auf den Partikelbehälter 31 geklopft wird. Somit verursacht stärkeres Klopfen für gewöhnlich die Freigabe von mehr Partikeln und weniger starkes Klopfen verursacht für gewöhnlich die Freigabe von weniger Partikeln. Diese Tatsache kann vorteilhaft genutzt werden, wenn das Partikeldosieren mit hoher Präzision erforderlich ist, aber vergleichen mit der nötigen Toleranz große Dosen benötigt werden. Wenn zum Beispiel eine Dosiergenauigkeit von 10 &mgr;g bei einer Dosis von 500 &mgr;g erforderlich ist, dann würde das Verfahren von 5 erfordern, dass etwa fünfzig 10 &mgr;g Klopfer ausgeführt werden. Dies kann unerwünscht lange Zeit erfordern, selbst wenn das tatsächliche Gewicht mit Hilfe einer Korrektur geschätzt wird, die auf der gemessenen Abgabegeschwindigkeit oder der Summe jüngster Klopfer beruht, wie vorstehend in der zweiten und dritten Ausführung beschrieben wird. Somit gibt die vierte Ausführung ein verbessertes Verfahren an die Hand, wodurch stärkere Klopfer nahe des Beginns des Dosierprozesses ausgeführt werden und weniger kräftige Klopfer nahe dem Ende (wenn hohe Präzision erforderlich ist) ausgeführt werden.

Dies wird durch Vorbestimmen einer Zielabgabegeschwindigkeit verwirklicht, die der zu einem beliebigen Zeitpunkt erreichten tatsächlichen Abgabegeschwindigkeit entsprechen soll. 14 zeigt eine Kurve von Gewicht zu Zeit, die eine bevorzugte Konfiguration der Änderung der Zielabgabegeschwindigkeit im Laufe der Zeit zeigt. Wie ersichtlich ist, gibt die Zielabgabegeschwindigkeit die Tatsache wieder, dass eine große Abgabegeschwindigkeit anfangs erforderlich ist, eine langsamere Abgabegeschwindigkeit aber erforderlich ist, wenn das abgegebene tatsächliche Gewicht sich dem Zielbetrag nähert. Der Prozessor prüft um zu sehen, ob der gemessene Scheingewichtwert (oder ggf. der geschätzte tatsächliche Gewichtswert) einen vorbestimmten Wert W_C erreicht hat. Wenn ja, wird die Zielabgabegeschwindigkeit auf einen anderen, niedrigeren vorbestimmten Wert gesenkt, wie in 14 gezeigt wird. Das Verhältnis von erwünschtem Betrag zu W_C wird meist konstant gehalten, und daher kann W_C mühelos durch Multiplizieren des erwünschten Endgewichts mit diesem Verhältnis erhalten werden. Wie bereits erläutert, hat die Senkung der Zielabgabegeschwindigkeit die Wirkung, den Aktuator weniger stark klopfen und somit weniger Partikel pro Einheitszeit abgeben zu lassen.

15 zeigt ein Flussdiagramm ähnlich zu dem von 8, in dem das oben beschriebene Merkmal der vierten Ausführung mit dem Verfahren der zweiten Ausführung kombiniert wird. Der Hauptunterschied ist, dass die berechnete Abgabegeschwindigkeit (dW/dt) mit der Zielgeschwindigkeit verglichen wird und die Klopfkraft entsprechend angepasst wird (durch geeignetes Anpassen der Eigenschaft des dem Partikelfreigabeaktuator zugeführten Signals). Die berechnete Abgabegeschwindigkeit wird mit Mindest- und Maximalzielabgabegeschwindigkeitswerten (min und max) verglichen. Wenn die berechnete Geschwindigkeit zu niedrig ist, wird die Klopfkraft beim nächsten und den folgenden Zyklen erhöht. Wenn die berechnete Geschwindigkeit zu hoch ist, wird die Klopfkraft beim nächsten und den folgenden Zyklen reduziert. Wenn eine hohe Zielgeschwindigkeit festgelegt ist (durch Setzen hoher Werte max und min) wird somit zunächst die Klopfkraft erhöht, bis die Zielgeschwindigkeit erreicht wird. Die Werte von max und min können identisch festgelegt werden, sind aber im Allgemeinen unterschiedlich, um einen Bereich zulässiger Zielgeschwindigkeiten zu jedem Zeitpunkt zuzulassen.

Die Wahl des Werts der Zielgeschwindigkeit wird im Allgemeinen durch den absoluten Wert des geschätzten tatsächlichen Gewichts bestimmt, so dass bei Ansteigen des geschätzten tatsächlichen Gewichts die festgelegte Zielgeschwindigkeit sinkt und die Klopfleistung entsprechend abnimmt. Dies ermöglicht das Erreichen einer präzisen Dosierung innerhalb eines kürzeren Zeitraums. Auch wenn in 14 zwei Zielgeschwindigkeiten gezeigt werden, könnten mehr Geschwindigkeiten oder eine sich konstant anpassende Zielgeschwindigkeit (umgekehrt proportional zum Beispiel zum geschätzten tatsächlichen Gewicht) verwendet werden.

Während die Steuerung basierend auf einem geschätzten Gewicht in der Praxis gut funktioniert, ist es aus regulatorischen Gründen oft erforderlich, das exakte Endgewicht von Partikeln in der Kassette zu kennen, bevor die Kassette verschlossen wird. Somit erfolgt in dieser Ausführung (15) ein weiterer Schritt des Nehmens eines eingeschwungenen Messwerts. Dieser Schritt wird ergriffen, wenn der auf geschätztem Gewicht beruhende Vergleich zeigt, dass genügend Partikel abgegeben wurden. Ein eingeschwungener Messwert wird genommen, in dem der Waage genügend Zeit (z.B. 2 oder 3 Sekunden) zum Einschwingen zugestanden wird, so dass ein wahres Gewicht abgegebener Partikel erhalten wird.

In der Praxis kann eine Reihe von aufeinander folgenden Proben (z.B. 30 bei einer Sartorius MC5 Waage) von der Waage genommen werden, und diese können verglichen werden, um zu ermitteln, ob ein eingeschwungener Messwert erhalten wurde. Zum Beispiel kann ein eingeschwungener Messwert angenommen werden, wenn der Wert jeder der 30 Proben um weniger als einen bestimmten vorbestimmten Betrag variiert, z.B. 2 &mgr;g. Wenn dieser wahre eingeschwungene Gewichtsmesswert hinter der erforderlichen Menge zurückbleibt, dann können weitere Klopfer gegeben werden, bis die korrekte Menge erhalten ist. Das Nehmen eines eingeschwungenen Messwerts liefert Gewissheit bezüglich der exakten Masse abgegebener Partikel.

Zu beachten ist, dass ein eingeschwungener Messwert in den Ausführungen der 5 und 8 (dies ist nicht gezeigt) genommen werden kann und meist auch genommen wird und nicht auf die Ausführung der 15 beschränkt ist. Gleichermaßen kann der Schritt des Nehmens eines eingeschwungenen Endmesswerts bei der Ausführung von 15 unterbleiben, wenn es nicht erforderlich ist, das tatsächliche Endgewicht der abgegebenen Partikel mit hoher Präzision zu kennen.

Die Notwendigkeit der Schätzung des tatsächlichen Gewichts basierend auf dem Korrigieren des gemessenen Scheingewichtwerts ist geringer, wenn eine schnell einschwingende Waage verwendet wird. Somit kann das Verfahren von 16 so ausgeführt werden, dass die Scheinabgabegeschwindigkeit nur für die Zwecke des Anpassens der Klopfleistung und nicht zum Schätzen des tatsächlichen Gewichts mit Hilfe der Scheinabgabegeschwindigkeit berechnet wird.

17 zeigt eine bestimmte Ausführung der Vorrichtung, die zum Ausführen der obigen Verfahren geeignet ist. Gleiche Bezugszeichen bezeichnen gleiche Teile in 4. Wie ersichtlich ist, ist in dieser Ausführung der Aktuator 41 mittels einer Stange 120 von dem Partikelbehälter 31 beabstandet. Dies hat einen praktischen Grund, da der Aktuator 41 elektrische Felder und Magnetfelder erzeugt, die die empfindlichen Bestandteile der Gewichtmessvorrichtung 34 stören können. Die Stange 120 dient zum Übertragen der von dem Aktuator 41 erzeugten horizontalen Aufprallenergie auf die Seite des Partikelbehälters 31.

Ferner sind in dieser Ausführung der Partikelbehälter 31 und der Aktuator 41 mittels eines Zapfens 121 und einer Feder 122 gelagert. Dies erlaubt das Anheben und Absenken des unteren Endes des Partikelbehälters, so dass er in den Kassettenhohlraum eingesetzt werden kann, wodurch etwaige Risiken gemindert werden, dass Partikel nicht in die Kassette gelangen. Der Partikelbehälter kann angehoben werden, um das Austauschen der vollen Kassette durch eine leere zu ermöglichen. Der Partikelbehälter 31 ist an Elastomerlagerungen 123 angebracht, so dass es keine weitere Bewegung an dem Sieb gibt. Die Lagerungen 123 verhindern auch ein Übertragen der Aufprallenergie auf die Waage.

Wenn große Stückzahlen gefüllter Kassetten herzustellen sind, dann ist es wünschenswert, Fertigungssysteme und Fertigungsstraßen zu implementieren, die eine solche große Stückzahl von Kassetten mit minimalem menschlichen Arbeitsaufwand erzeugen können. Ferner ist es wünschenswert, dass diese Systeme und Fertigungsstraßen mit dem Reinraumumfeld kompatibel sind, das für das Handhaben von Arzneimitteln und von genetischem Material of wesentlich ist.

18 zeigt eine Partikeldosierstation, die drei erfindungsgemäße Abgabevorrichtungen umfasst. Weiterhin ist ein Chargentrichter 130 vorgesehen, der entlang einer Schiene 131 bewegbar ist, um den Partikelbehälter 31 der separaten Vorrichtungen nachzufüllen. In dieser Ausführung würde jeder Partikelbehälter etwa 30 Minuten Partikelkapazität tragen, und der Chargentrichter 130 dient zum Nachfüllen jedes Partikelbehälters, sobald er leer ist. Dies minimiert die Möglichkeit der Schichtbildung in dem Partikelbehälter 31. Es ermöglicht auch das Handhaben allein mittels Maschine, so dass ein geringeres Risiko der Verunreinigung durch Menschen gegeben ist.

Der in 18 gezeigte Chargentrichter wird in 19 eingehender gezeigt. Wie ersichtlich ist, kommen die Partikel 140 vorgepackt in einem Probenrohr 141, das umgedreht und direkt an dem Chargentrichter 130 angebracht werden kann. Der Chargentrichter selbst könnte einen Partikelbehälter ähnlich denen der Dosiervorrichtungen umfassen, so dass eine festgelegte Dosis von Partikeln zu jedem Partikelbehälter an der Fertigungsstraße abgegeben wird. Natürlich ist viel weniger Präzision erforderlich, und daher kann eine viel höhere Zielabgabegeschwindigkeit verwendet werden.

Es wird angestrebt, dass das Probenrohr schnell und mühelos an dem Chargentrichter angebracht werden kann und genügend Partikel für viele Stunden Produktion enthalten würde. Ferner könnte der Chargentrichter 130 nach einer bekannten Abgabetechnologie hergestellt werden und ist nicht auf das erfindungsgemäße Abgabeverfahren beschränkt.

20 zeigt eine Fertigungsstation, die offene Kassetten entgegennehmen und geschlossene, korrekt dosierte Kassetten ausgeben kann.

Diese Vorrichtung umfasst ein Mittel 150 zum Bewegen einer offenen Kassette 42 auf die Gewichtmessvorrichtung 34 sowie Mittel zum Entfernen der Kassette von der Gewichtmessvorrichtung, sobald die Kassette gefüllt ist. Die Vorrichtung umfasst ferner ein Mittel 152 zum Schließen der Kassette nach dem Füllen. In dieser Ausführung umfasst das Mittel zum Bewegen der Kassette einen kreisförmigen Ring 150, der um seinen Mittelpunkt drehbar ist und um seinen Umfang Kassettenpositionierhilfen 151 (drei in 20) angeordnet aufweist. 21 zeigt eine Querschnittseitenansicht entlang der Linie A-A in 20. Wie ersichtlich ist, stützen die Positionierhilfen 151 die Kassette 42 unter einem Flansch 181 an der Kassette. An der Kassetteneingabeposition wird die Kassette mittels des Betriebs eines Förderbands in eine der Positionierhilfen bewegt. Sobald das Rad dreht, wird die Kassette zur Dosierposition transportiert, an welchem Punkt sie durch eine erhabene Fläche 182 auf der Schale der Waage 134 von der Positionierhilfe 151 weg gehoben wird. Dann wird das Rad um ein kleines Inkrement zurückgesetzt, wodurch die Kassette ohne Kontakt zur Positionierhilfe auf der Waage belassen wird. Nach dem Füllen der Kassette dreht das Rad wieder, und die Kassette wird zur Kassettenausgabeposition befördert, wo sie zuerst verschlossen und dann von dem Rad durch den Betrieb eines zweiten Förderbands entfernt wird.

Alternativ könnte die Positionierhilfe 151 zum Greifen und Freigeben einer Kassette 42 auf Signale hin, die ihr von einem zentralen Steuergerät gegeben werden, dienen.

Diese Ausführung lässt das gleichzeitige Ausführen von drei Aufgaben zu. Während eine Positionierhilfe eine neue Kassette annimmt, befindet sich eine andere nahe einer gerade dosierten Kassette und eine weitere hält eine Kassette, die gerade verschlossen wird.

Die beschriebene Fertigungsstation hat den Vorteil, dass die Kassetten sehr kurz nach dem Füllen verschlossen werden, was das Risiko des Verschüttens und der Verunreinigung von Partikeln minimiert. Ferner ist es möglich, einen schnellen Umschlag zwischen dem Entnehmen einer vollen Kassette und dem Liefern einer leeren Kassette an die Waage zu verwirklichen, was die Störung der Waage minimiert.

Die Fertigungsstation von 20 kann mit dem Chargentrichtersystem von 18 kombiniert werden, um die in 22 gezeigte Fertigungsstraße zu ergeben. Hier muss der Bediener nur einer Kassettenzuführstrecke 161 eine Anzahl offener Kassetten 47 zuführen. Daher ist in minimaler Bedienereinsatz erforderlich.

Die Kassetten-Zuführ- und Abführstrecken 160, 161 könnten mit der Vorrichtung von 18 kombiniert werden, um eine Fertigungsstation vorzusehen, die die Funktion des Füllens von Kassetten mit Partikeln, aber nicht notwendigerweise des Verschließens der Kassetten hat. Die Zuführstrecke 160 und die Abführstrecke 161 können aus einer Grundförderanlage bestehen, die die Kassetten unter Verwendung eines sich bewegenden Bands transportiert. Wenn alternativ die Kassettenkonfiguration von 21 verwendet wird, könnte die Fördereinrichtung aus zwei Metallspuren bestehen, auf denen der Flansch 182 jeder Kassette ruht. Die Kassetten würden dann dazu dienen, einander entlang der Strecke zu schieben, so dass kein spezifisches Bewegungsmittel erforderlich ist. Wenn die Kassetten nicht an der gleichen Fertigungsstation verschlossen werden müssen, wenn sie dosiert werden, könnten die Zuführ- und Abführstrecken einen Verlauf nehmen, der einfach die Waage durchzieht. Ein erhabener Teil auf der Waage (wie bereits beschrieben wurde) würde dann zum Heben der Kassette von der Strecke dienen, um eine präzise Gewichtmessung zu ermöglichen. Welche Form auch immer die Fördereinrichtung einnimmt, wird sie vorteilhafterweise durch den gleichen Prozessor gesteuert, der zum Steuern der Abgabevorrichtung verwendet wird.

In der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Abgabegeschwindigkeit durch Verändern der Frequenz der Klopfer, der Aufprallenergie der Klopfer und der Öffnungsgröße über einem breiten Bereich veränderbar. Jeder dieser Parameter kann sich ändern, um eine für die bestimmte Art von abzugebenden Partikeln geeignete Vorrichtung vorzusehen.

Die beschriebene Regelung hat den Vorteil, dass sie gegenüber Materialveränderlichkeiten sowie Veränderlichkeiten von Prozessbedingungen tolerant ist. Sie bewältigt die Tatsache, dass die Abgabe pro Klopfer nicht unbedingt präzis ist.

Ferner hat die vorliegende Erfindung den Vorteil, dass ein sehr geringes Risiko der Beschädigung von Partikeln besteht. Dies ist insbesondere vorteilhaft, wenn DNA-beschichtete Goldpartikel abgegeben werden. Ferner gibt es keine sich relativ bewegenden Teile der Hardware, und es besteht somit eine geringere Möglichkeit, dass Partikel eingeklemmt und beschädigt werden. Ferner macht die Einfachheit der Vorrichtung diese mit einem Reinraumumfeld kompatibel, das häufig bei der Dosierung von pharmazeutischen Verbindungen erforderlich ist.

Der erfindungsgemäße Partikelbehälter 31 könnte entnehmbar und entsorgbar sein, so dass der separate Partikelbehälter für verschiedene Arzneimittel verwendet werden könnte. Dies vermeidet die Probleme des Chargen-Übertrags, zu dem es kommen kann, wenn der gleiche Behälter mit unterschiedlichen Partikelarten verwendet wird.

Manchmal können die Partikel in dem Partikelbehälter 31 verdichtet werden, was zu niedrigeren Abgabegeschwindigkeiten insgesamt und längeren Abgabezeiten führt. Um dies zu beheben, könnte der Partikelbehälter zweiendig und umkehrbar sein, mit einem Sieb an jedem Ende. An verschiedenen Zeitpunkten, die von dem Prozessor 33 vorgegeben werden, könnte der Partikelbehälter um 180° gewendet werden, so dass die Abgabe sich durch das andere Sieb fortsetzt. Dies würde ein unzulässiges Verdichten der Partikel in dem Behälter verhindern und eine gleichmäßige und zügige Abgabe in der gesamten Zeit, in der noch Partikel in dem Partikelbehälter sind, sicherstellen. Alternativ könne ein Rühr- oder anderes Agitationsmittel verwendet werden, um die Verdichtung aufzubrechen. Eine andere Möglichkeit zum Lösen dieses Problems ist das Verwenden eines Standardpartikelbehälters mit einer geschlossenen Oberseite und dessen turnusmäßiges Wenden (d.h. dessen Drehen um 360°). Dies würde die Verdichtung unterbrechen und eine schnellere Abgabe ermöglichen. Eine Unterbrechung dieser Art könnte regelmäßig ausgeführt werden, zum Beispiel alle 10 Minuten. Alternativ (oder zusätzlich) können Standardfluidisationsverfahren verwendet werden, um die Partikelverdichtung zu beschränken.

Aufgrund des Gehäuses zum Abschirmen der Gewichtmessvorrichtung vor Zugwirkungen hat sich gezeigt, dass die vorliegende Erfindung selbst bei hoher Luftbewegung, wie sie sich in Laminarströmkammern findet, zufrieden stellend arbeitet. Somit kann die vorliegende Erfindung wirksam in einem Laminarströmbereich verwendet werden, wenn besonders reine Bedingungen erforderlich sind.

Die 23 bis 25 zeigen eine perspektivische Ansicht einer weiteren Ausführung einer Partikelabgabevorrichtung, die ähnlich der in 17 gezeigten ist. Der Trichter 31 ist durch eine Klemme 230 an der Stange 120 befestigt. Wie aus 24 ersichtlich ist, ist die Klemme 230 durch einen Bolzen an der Stange befestigt und greift in eine Nut in der Außenfläche des Trichters, um eine Bewegung in einer vertikalen Richtung zu verhindern. Der Trichter 31 sitzt in einer konischen Öffnung 242 an einem Ende der Stange 120 und wird dadurch an einem zur Stange 120seitlichen Bewegen gehindert. Wie in der Ausführung der 17 ist ein Solenoidaktuator 41 an dem anderen Ende der Stange 120 angeordnet, um einen im Wesentlichen horizontalen Kraftimpuls auf die Stange 120 und daran auf den Trichter 31 auszuüben. Die Stange 120 ist mittels zweier Aufhängungsarme 240 mit einem Element 244 verbunden. Diese Arme 240 sind dafür ausgelegt, in der horizontalen Richtung relativ biegsam zu sein, damit die Stange 120 bezüglich des Elements 244 horizontal umsetzen kann. Diese Bewegung wird durch einen mit einem oder beiden der Arme 240 und dem Element 244 verbundenen Dämpfungszylinder 232 gedämpft. Das Element 244 ist um den Zapfen 121 mit einer Grundplatte 246 schwenkbar verbunden, die unbeweglich ist. Diese Konstruktion ermöglicht ein Schwenken eines Großteils der Abgabevorrichtung, die das Element 244, den Zylinder 232, die Arme 240, die Stange 120, den Aktuator 41, die Klemme 230 und den Trichter 31 umfasst, um die durch den Zapfen 121 gebildete Achse. Dies erlaubt das im Wesentlichen vertikale Bewegen des Trichters, um das Sieb 46 in die Kassette 42 und aus dieser heraus zu bringen. Das Heben und Senken wird automatisch durch einen pneumatischen Aktuator 234 verwirklicht, der unter der Grundplatte 246 angeordnet ist. Der Aktuator 234 bewirkt ein Ansteigen und Absinken eines Hebe-/Absenkelements 236, so dass mittels des Verbindungszapfens 238 eine vertikale Kraft auf das Element 244 übertragen wird. Auf diese Weise kann das Element 244 um den Zapfen 121 geschwenkt werden, um den Trichter 31 anzuheben und abzusenken.

Wie bereits erwähnt ist der Trichter 31 mit der Stange 120 durch eine Klemme 230 verbunden. Diese Klemme stellt für gewöhnlich sicher, dass sich der Trichter nicht bezüglich der Stange 120 bewegen kann. Es hat sich aber gezeigt, dass vorteilhafte Wirkungen erhalten werden können, wenn die Klemme 230 nicht verwendet wird, so dass der Trichter lediglich in der Öffnung 242 sitzt und vertikal gestört werden kann. Diese klemmenfreie Konfiguration hat sich als besonders wirksam erwiesen, wenn Partikel abgegeben werden sollen, die zum Anhaften aneinander oder am Trichter oder Sieb neigen. Agarose-Kugeln neigen zum Beispiel zu Klebrigkeit, was häufig deren Abgabe überhaupt verhindert. Wird die Klemme nicht verwendet und der Trichter 31 kann sich frei vertikal in der Öffnung 242 bewegen (und/oder drehen), können Agarose-Kugeln abgegeben werden. Man meint, dass der Grund hierfür darin liegt, dass der Aktuator 41 eine horizontale Kraft vorsieht, die an den Trichterseitenwänden zum Teil in eine vertikale Kraft gewandelt wird, möglicherweise aufgrund der konisch zulaufenden Natur dieser Seitenwände. Diese vertikale Kraft lässt den Trichter vertikal vibrieren, was zum Fluidisieren der Agarose-Kugeln dient, was deren Abgabe erleichtert. Diese Konfiguration hat den weiteren Vorteil, dass der Trichter 31 frei in der Öffnung 242 drehen kann, und im Allgemeinen dreht der Trichter 31, wenn die Stange 120 durch den AKtuator 41 mechanisch betätigt wird. Diese Drehungen sind, wie man meint, auf Asymmetrien der Bestandteile zurückzuführen, zum Beispiel wenn die Ebene der Öffnung 242 nicht exakt horizontal ist. Diese Drehung des Trichters 31 dient zum Vorsehen, dass die Betätigungskraft bei jeder Betätigung aus einer etwas anderen Richtung ausgeübt wird, so dass jedes Klopfen an einem anderen Punkt an dem Trichterumfang erfolgt. Dies trägt dazu bei, ein Verdichten oder anderweitiges Anhaften der Partikel aneinander zu verhindern.

26 zeigt eine Kurve mit einer Ordinate des Gewichts in Gramm und einer Abszisse der Zeit in Sekunden. Die mit „1" bezeichnete Kurve stellt den während eines Abgabezyklus erhaltenen Waagenmesswert dar (d.h. das gemessene Scheingewicht). Die mit „2" bezeichnete Kurve stellt das ermittelte tatsächliche Gewicht dar, das durch Addieren eines Korrekturwerts zu dem gemessenen Scheingewicht erhalten wurde. Der zum Erhalten des Korrekturwerts verwendete Algorithmus war der der dritten Ausführung, und die Abgabegeschwindigkeitssteuerung wurde ausgeführt, so dass bei Annähern an das Zielgewicht von 0,00025 g eine niedrigere Abgabegeschwindigkeit erreicht wurde. Die Rauten und Quadrate stellen jeweils Probenmomente dar, und es wird darauf hingewiesen, dass eine Probe einmal nach jedem Klopfen des Aktuators genommen wurde.

Zunächst reagiert die Waage schwerfällig auf die Klopfer des Aktuators, wie aus der Kurve „1" des gemessenen Scheingewichts ersichtlich ist. Zu diesem Zeitpunkt besteht der Großteil des ermittelten tatsächlichen Gewichtswerts aus der Korrekturwertkomponente. Nach 1 Sekunde (und 10 Klopfern des Aktuators) gibt die Waage zum Beispiel 6 &mgr;g an, das tatsächliche Gewicht der Partikel auf der Waage wird aber als 50 &mgr;g vorhergesagt. Zu diesem Zeitpunkt beträgt der Korrekturwert 44 &mgr;g. Dieser Korrekturwert neigt dazu, relativ konstant zu bleiben, wenn gegen den Trichter bei einer recht konstanten Frequenz und mit einer konstanten Kraft (wie beim vorliegenden Experiment) geklopft wird. Somit neigt der Korrekturwert in den ersten 4 Sekunden der Abgabe zu einem Wert um etwa 50 &mgr;g. Bei Annähern an das Zielgewicht von 250 &mgr;g stellt der Abgabegeschwindigkeits-Steuermechanismus sicher, dass die tatsächliche Abgabegeschwindigkeit durch weniger häufiges Klopfen (5 mal pro Sekunde in diesem Fall) gesenkt wird. Dadurch wird der erforderliche Korrekturbetrag gesenkt, was bedeutet, dass das ermittelte tatsächliche Gewicht präziser ist. Nach 6,2 Sekunden sagt der Algorithmus vorher, dass das Zielgewicht überschritten ist und es wird nicht mehr gegen den Trichter geklopft. Dann werden bei einer Rate von 30 mal pro Sekunde Gewichtsmessproben genommen. Diese Proben werden weiter genommen, bis festgestellt wird, dass die vorliegende Probe und eine andere vor einer Sekunde genommene Probe sich um weniger als einen vorbestimmten Betrag (z.B. 2 &mgr;g) unterscheiden. Die Waage schwingt tatsächlich nach etwa 8 Sekunden zu einem relativ konstanten Wert ein, und nach 9 Sekunden ist die Abgabe beendet, wobei das gemessene Scheingewicht „1" jetzt das wahre Gewicht der Partikel auf der Waage darstellt. Dieser Endmesswert wird in einem Speicher gespeichert und gilt als wahres Gewicht der abgegebenen Partikel.

Mit Hilfe des Korrekturalgorithmus der dritten Ausführungen zusammen mit der Zielabgabegeschwindigkeitssteuerung der vierten Ausführung wurden Experimente zum Abgeben drei unterschiedlicher Pulververbindungen durchgeführt. Es wurde eine Sartorius MC5 Waage (deren statisches Einschwingen ist in 7 gezeigt wird) verwendet. Die getesteten Pulververbindungen und Zielabgabegewichte waren Lidocain (1 mg), BSA (0,5 mg) und Agarose (0,25 mg). Die nachstehende Tabelle zeigt das tatsächlich abgegebene mittlere Gewicht (in mg) und die Standardabweichung von diesem Durchschnitt. Die Tabelle zeigt auch, welche Mindest- und Maximalgewichte bei einem 50-Proben-Experiment abgegeben wurden. Wie ersichtlich ist, weichen die Mindest- und Höchstwerte um etwa 0,05 mg oder weniger von dem Durchschnittswert ab. Die Standardabweichung beträgt 2 oder 3% des Durchschnitts, was eine sehr gute Abgabewiederholbarkeit anzeigt. Die Tabelle zeigt auch die Zeit in Sekunden, die zum Erreichen der Abgabe erforderlich war. Diese beträgt bei allen Pulverarten typischerweise etwa 8 Sekunden. Interessanterweise wurde Agarose, das sich aufgrund seines mangelnden Strömvermögens mit Hilfe traditioneller Verfahren als schwer abzugeben erwiesen hat, mit einer Standardabweichung von nur 9 &mgr;g abgegeben. Doch ist die zum Abgeben von Agarose erforderliche Zeit unterschiedlicher, wobei eine Standardabweichung von 15% des Durchschnitts verglichen mit 8% für Lidocain oder BSA gezeigt wird.