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Dokumentenidentifikation DE60033528T2 15.11.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001206961
Titel FILTERMEMBRANEN FÜR PHYSIOLOGISCH AKTIVE SUBSTANZEN
Anmelder Asahi Kasei Medical Co., Ltd., Tokyo, JP
Erfinder IDE, Shoichi, Nobeoka-shi, Miyazaki 882-0036, JP;
NODA, Toshiaki, Nobeoka-shi, Miyazaki 882-0051, JP
Vertreter Patentanwälte von Kreisler, Selting, Werner et col., 50667 Köln
DE-Aktenzeichen 60033528
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 18.08.2000
EP-Aktenzeichen 009535048
WO-Anmeldetag 18.08.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/JP00/05548
WO-Veröffentlichungsnummer 2001014047
WO-Veröffentlichungsdatum 01.03.2001
EP-Offenlegungsdatum 22.05.2002
EP date of grant 21.02.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.11.2007
IPC-Hauptklasse B01D 69/02(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 39/395(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A01M 1/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   B01D 69/08(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   B01D 61/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   B01D 67/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   B01D 71/10(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Filtermembran, die zum effizienten Entfernen von Krankheitserregern wie Viren aus Lösungen von medizinischen Produkten oder physiologisch wirksamen Produkten, die als Ausgangsmaterialien für dieselben verwendet werden, verwendet wird.

Stand der Technik

Beim Reinigungsverfahren von Plasmaderivaten oder biopharmazeutischen Produkten wird eine Technologie zum Verhindern einer Virusinfektion verwendet, die durch Verabreichung von Produkten verursacht werden kann. Ein Verfahren zum Deaktivieren oder Entfernen von Viren wird bei diesem Technologietyp verwendet. Als Beispiele für das Verfahren des Deaktivierens von Viren können ein Wärmebehandlungsverfahren und ein chemisches Behandlungsverfahren (z.B. Lösungsmittel/Detergens (S/D)-Behandlung) angegeben werden. Als Beispiel für das Verfahren zum Entfernen von Viren kann ein Membranfiltrationsverfahren angegeben werden. Beim Membranfiltrationsverfahren werden Teilchen durch Größenausschluss auf der Basis des Prinzips des Siebens abgetrennt. Daher können Viren nur durch die Größe abgetrennt werden, unabhängig von den chemischen oder thermischen Eigenschaften derselben. Deshalb wird das Membranfiltrationsverfahren unter Verwendung einer Membran zum Entfernen von Viren in hohem Maße in der Praxis im industriellen Maßstab angewendet.

Das Wärmebehandlungsverfahren übt einen geringen Effekt auf das wärmebeständige Human-Parvovirus B19, das Hepatitis-A-Virus und dergleichen aus. Das S/D-Behandlungsverfahren hat im Wesentlichen keine Auswirkung auf Human-Parvovirus B19, Poliovirus, Reovirus und SV-40, die keine Lipidhülle aufweisen. Da Human-Parvovirus B19 wärmebeständig ist und keine Lipidhülle aufweist, ist die Virusentfernungsmembran besonders zum Deaktivieren oder Entfernen von Human-Parvovirus B19 wirksam.

Im Reinigungsverfahren von Plasmaderivaten oder biopharmazeutischen Produkten ist es notwendig, gleichzeitig die Entfernbarkeit oder Deaktivierungsfähigkeit von Viren und die Permeabilität für physiologisch wirksame Produkte zu erhöhen.

Virenentfernungsmembranen, die zur Zeit erhältlich sind, sind entweder eine Membran, die ein Hindurchgehen von hochmolekularen physiologisch wirksamen Produkten, wie Human-Immunoglobulin und Faktor VIII, durch dieselbe ermöglicht, aber eine schlechtere Entfernungsfähigkeit für einen kleinen Virus aufweist, oder eine Membran, die kleine Viren entfernen kann, ein Hindurchgehen von hochmolekularen physiologisch wirksamen Produkten, wie Human-Immunoglobulin und Faktor VIII, in einer zweckmäßigen Menge durch dieselbe aber nicht ermöglicht.

Konventionelle Virenentfernungsmembranen sind insbesondere entweder eine Membran, die ein Hindurchgehen von hochmolekularen physiologisch wirksamen Produkten, wie Human-Immunoglobulin und Faktor VIII, durch dieselbe ermöglicht, kleine Viren wie Human-Parvovirus B19 aber nicht entfernen kann, oder eine Membran, die kleine Viren wie Human-Parvovirus B19 entfernen kann, ein Hindurchgehen von hochmolekularen physiologisch wirksamen Produkten, wie Human-Immunoglobulin und Faktor VIII, in einer zweckmäßigen Menge durch dieselbe aber nicht ermöglicht.

Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 7-265674 offenbart eine Polyvinylidenfluorid-Membran, die auf wirksame Weise kleine Teilchen aus einer Flüssigkeit entfernen kann und eine minimale Adsorption aufweist, für die ein Integritätstest vor der tatsächlichen Verwendung angewendet werden kann. Obwohl die Erfinder beanspruchen, dass diese Membran zum Entfernen von Viren aus einer Lösung brauchbar ist, ist ihre Fähigkeit zum Passierenlassen von hochmolekularen physiologisch wirksamen Produkten mit hoher Permeabilität durch dieselbe noch ohne Belang.

Das japanische Patent Nr. 1873816 und das US Patent Nr. 4,808,315 offenbaren poröse Polymer-Hohlfasermembranen. Diese Hohlfasermembranen haben eine spezifische Mikroporenstruktur, die zum Entfernen von Viren aus einer Lösung von physiologisch wirksamen Produkten wirksam ist. Diese Hohlfasermembranen sind durch die spezifische Mikroporenstruktur gekennzeichnet und weisen gleichzeitig eine hervorragende Virusentfernbarkeit und eine hohe Permeabilität für physiologisch wirksame Produkte auf. In diesen Patenten wird jedoch weder beschrieben noch vorgeschlagen, ob die Membranen im Falle des Absiebens kleiner Viren, wie Human-Parvovirus B19 oder Poliovirus, von hochmolekularen physiologisch wirksamen Produkten, wie Human-Immunoglobulin und Faktor VIII, wirksam sind oder nicht.

Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 4-505579 offenbart eine Membran zum Abtrennen von Viren aus einer Lösung. Diese Membran ist eine asymmetrische Verbundmembran, die selektiv Viren aus einer Viren-einschließenden Lösung abtrennt. Die Membran hat einen log Reduktionswert ≥ 3 für den Bakteriophagen &PHgr;X174 (28 nm) und einen log Reduktionswert ≥ 3 für kleine Viren, wie Human-Parvovirus B19 oder Poliovirus. Die Membran weist jedoch eine extrem niedrige Permeabilität für Human-Immunoglobulin von 10–20% auf und kann daher in der Praxis nicht verwendet werden.

Konventionelle Filtermembranen, die physiologisch wirksame Produkte selektiv von kleinen Viren wie Human-Parvovirus B19 abtrennen, haben ein dahingehendes Problem, dass die Virusentfernbarkeit abnimmt, wenn das Filtrationsvolumen während der kontinuierlichen Filtration zunimmt. Insbesondere Filtermembranen, die eine ausgezeichnete anfängliche Virusentfernbarkeit aufweisen, haben ein dahingehendes Problem, dass die Virusentfernbarkeit plötzlich abnimmt, verbunden mit einer Zunahme des Filtrationsvolumens.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wurde zum Lösen der obigen Probleme des Standes der Technik durchgeführt. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht insbesondere darin, eine Filtermembran für Lösungen von medizinischen Produkten oder physiologisch aktiven Produkten bereitzustellen, die als Ausgangsmaterialien für medizinische Produkte verwendet werden, die durch Viren verunreinigt sein können, welche das Hindurchgehen der physiologisch aktiven Produkte in einer praktischen Menge und das Entfernen kleiner Viren, wie Human-Parvovirus B19 oder Poliovirus, ermöglichen kann, wobei die Eigenschaften derselben ohne wesentliche Änderung in Abhängigkeit vom Filtrationsvolumen beibehalten werden können. Als Ergebnis besteht eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Technologie zur Bereitstellung sichererer Produkte zur Verfügung zu stellen.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ausführliche Untersuchungen durchgeführt, um die obige Aufgabe zu lösen und die vorliegende Erfindung zu erreichen.

Die vorliegende Erfindung stellt eine poröse Filtermembran zum Filtrieren von Lösungen von physiologisch wirksamen Produkten bereit, wobei die poröse Membran eine solche Porenstruktur hat, dass das Verhältnis (BP/&ggr;) des Bubble-Points BP (MPa) zur Oberflächenspannung &ggr; (N/m) 110 oder mehr beträgt, und die Durchlässigkeit für Rinder-Immunoglobulin mit einem Monomergehalt von 80% oder mehr 70% oder mehr ist,

wobei die Porenstruktur erhältlich ist durch das Extrudieren einer Kupferammoniumcellulose-Lösung mit einer Cellulosekonzentration von 7,0–8,0 Gew.-% aus einer ringförmigen Spinndüse und das Koagulieren des röhrenförmigen Extrudats mit einer äußeren Lösung, die mit der Außenseite des röhrenförmigen Extrudats in Kontakt tritt, und einer inneren Lösung, die mit der Innenseite des röhrenförmigen Extrudats in Kontakt tritt, wobei die äußere Lösung eine Acetonkonzentration von 20–35 Gew.-% hat und die innere Lösung eine Acetonkonzentration von 30–50 Gew.-% hat.

In der Porenstruktur der Filtermembran beträgt die Dicke eines Bereichs mit einer logarithmischen Standardabweichung &sgr;g der Porengröße von 2,0 oder weniger vorzugsweise 3 bis 90 &mgr;m. Die Permeationsrate von gereinigtem Wasser der Filtermembran ist vorzugsweise 70–200 l/h/0,1 MPa pro m2 der Membranfläche. Die Filtermembran hat vorzugsweise keine Hautschicht auf der Oberfläche. Die Dicke der Filtermembran ist vorzugsweise 5 bis 100 &mgr;m.

Die Porengrößen-Eigenschaften der Membran der vorliegenden Erfindung können durch das BP/&ggr;-Verhältnis und/oder den log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus und die Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin mit einem Monomergehalt von 80% oder mehr dargestellt werden.

Das BP/&ggr;-Verhältnis und der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus sind Hinweise für die Porenstruktur der Filtermembran. Das BP/&ggr;-Verhältnis bezieht sich auf die Porenstruktur in einem frühen Filtrationsstadium. Der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus ist ein Index, der sich nicht nur auf die Leistungsfähigkeit der Filtration in einem frühen Stadium bezieht, sondern auch auf die Beständigkeit der Filtrationsleistung im Laufe der Zeit.

Die Virus-Konzentration in dem Filtrat kann in Abhängigkeit von dem Filtrationsvolumen variieren. Im Fall einer Membran mit einer geringen Kapazität zum Einfangen von Viren, nimmt der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus ab, wenn das Filtrationsvolumen zunimmt. Eine Membran, die keine oder nur eine geringe Abnahme des log Reduktionswerts für Schweine-Parvovirus aufweist, hat eine große Kapazität zum Einfangen von Viren. Die Kapazität zum Einfangen von Viren nimmt zu, wenn das Volumen des Bereichs mit einem bestimmten Homogenitätsgrad der Porenstruktur der Membran zunimmt. Dies verursacht, dass die Membran eine ausgezeichnete Beständigkeit des log Reduktionswerts für Schweine-Parvovirus im Laufe der Zeit aufweist. In der vorliegenden Erfindung ist der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus von 3 oder mehr sowohl bei einer Filtration von 0 bis 5 l/m2 als auch einer Filtration von 50 bis 55 l/m2 ein Index, der den Beständigkeitsgrad, die Porenstruktur, die Kapazität zum Einfangen von Viren und die Homogenität der Membran anzeigt. Ein Grenzflächenzerstörungsphänomen wird verwendet, um die Porenstruktur der Filtermembran zu spezifizieren. Ein Blasenpunkt-Test (Bubble-Point-Test) wird als zweckmäßige Methode zum Bestimmen der maximalen Porengröße der Membran verwendet. Diese Methode wurde von Bechold et al. (H. Bechold et al., Kolloid Z., 55, 172 (1931), JIS K3832) verwendet.

Bei dieser Methode wird die Membran unter Verwendung von Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung &ggr; (N/m) benetzt. Wenn unter Verwendung von Gas allmählich ein Druck an die Membran angelegt wird, erfolgt eine kontinuierliche Blasenbildung an der Oberfläche der Membran unter einem speziellen Gasdruck. Der Gasdruck wird Blasenpunkt BP (Bubble Point BP) (MPa) genannt.

Beliebige konventionelle Messmethoden bestimmen den Druck, unter dem das Auftreten einer kontinuierlichen Blasenbildung durch Beobachtung mit dem bloßen Auge bestätigt wird, als den Blasenpunkt. In dem Fall, dass die Fläche der Membran klein ist, kann jedoch das Auftreten von Blasen übersehen werden, da die Menge der Blasenbildung gering ist. Darüber hinaus kann die Abtrennung von Blasen, die sich an die Oberfläche der Membran vor dem Anlegen von Druck gebunden haben (die nicht durch das Grenzflächenzerstörungsphänomen gebildet werden) als Abtrennung von Blasen missverstanden werden, die durch das Grenzflächenzerstörungsphänomen gebildet wurden. Daher neigen solche Methoden zu Fehlern.

In der vorliegenden Erfindung ist der Druck (MPa), unter dem eine kontinuierliche Blasenbildung quantitativ in einer Menge von 3,0 ml/min pro cm2 erfolgt, als der Blasenpunkt BP definiert, um Messfehler zu reduzieren.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden eine Beziehung zwischen dem BP/&ggr;-Verhältnis und dem Entfernen von Human-Parvovirus B19. Insbesondere fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass eine Membran, die Porengrößen-Eigenschaften mit einem BP/&ggr; von 110 oder mehr hat, Human-Parvovirus B19 wirksam entfernen kann.

Ein Verfahren zum Analysieren der Teilchenentfernungsfähigkeit wird verwendet, um indirekt die Porenstruktur der Filtermembran anzugeben. Die Entfernungsfähigkeit wird im Allgemeinen durch die Verwendung des Reduktionswerts von Modellteilchen ausgedrückt, die eine mittlere Teilchengröße haben, welche nahe bei der mittleren Porengröße der Membran liegt, und eine Teilchengrößenverteilung haben, die so eng wie möglich ist.

Auf dem technischen Gebiet der vorliegenden Erfindung werden spezielle Viren oder Phagen als Teilchen mit den obigen Eigenschaft verwendet. Schweine-Parvovirus hat eine mittlere Teilchengröße von 20 bis 25 nm, eine extrem enge Teilchengrößenverteilung in einem nicht-aggregierten Zustand und weist kein Infektionsrisiko für den Menschen auf. Daher ist Schweine-Parvovirus ein geeignetes Modellteilchen auf dem Gebiet, das in der vorliegenden Erfindung angewendet werden soll.

In der vorliegenden Erfindung kann der Reduktionswert von für den Menschen infektiösen kleinen Viren wie Human-Parvovirus B19 auf der Basis des BP/&ggr;-Verhältnisses abgeschätzt werden. Zudem kann in der vorliegenden Erfindung der Reduktionswert von für den Menschen infektiösen kleinen Viren wie Human-Parvovirus B19 auch aus dem Reduktionswert für Schweine-Parvovirus abgeschätzt werden, das eine Teilchengröße und andere Eigenschaften hat, die denjenigen des Human-Parvovirus B19 ähnlich sind.

Der Reduktionswert für Schweine-Parvovirus wird durch den log Reduktionswert (LRV) ausgedrückt und kann unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet werden: LRV = log10 (N0/Nf)

N0:
Anzahl der Schweine-Parvoviren in der Beschickungslösung
Nf:
Anzahl der Schweine-Parvoviren im Filtrat

In der vorliegenden Erfindung muss der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus 3 oder mehr bei einer Filtration von sowohl 0–5 l/m2 als auch einer Filtration von 50–55 l/m2 sein.

Die Virus-Filtration wird unter den Bedingungen eines Drucks von 0,0785 MPa und einer Temperatur von 25°C durch Dead-End-Filtration bei konstantem Druck durchgeführt. Die Virus-Konzentration in dem Filtrat kann in Abhängigkeit von dem Filtrationsvolumen variieren. In der vorliegenden Erfindung bedeutet ≥ 3 LRV für Schweine-Parvovirus, dass sowohl der LRV des Filtrats bei einer Filtration von 0 bis 5 l/m2 als auch der LRV des Filtrats bei einer Filtration von 50 bis 55 l/m2 3 oder größer ist.

Eine Membran, deren LRV abnimmt, wenn das Filtrationsvolumen zunimmt, hat eine geringe Kapazität zum Einfangen von Viren. Eine Membran, deren LRV nicht abnimmt oder nur in einem geringen Maße abnimmt, hat eine große Kapazität zum Einfangen von Viren. Daher können die LRVs an den zwei Punkten auf die Membranstruktur-Eigenschaften hinweisen.

Es ist schwierig, eine Membran herzustellen, die es ermöglicht, dass eine Lösung von physiologisch wirksamen Produkten in einer zweckmäßigen Menge durch sie hindurchgehen kann und die eine ausgezeichnete LRV-Beständigkeit für das Entfernen kleiner Viren, wie Human-Parvovirus B19 oder Poliovirus, unter Verwendung einer konventionellen Technik aufweist.

Die Membran der vorliegenden Erfindung hat selbst beim Entfernen kleiner Viren eine ausgezeichnete LRV-Beständigkeit, und zwar aufgrund der erhöhten Kapazität des Bereichs mit einem bestimmten Homogenitätsgrad der Porenstruktur der Membran. Als Beschickungslösung zum Bestimmen des log Reduktionswertes für Schweine-Parvovirus wurde ein Kulturüberstand verwendet, der nach dem Kultivieren von ESK-Zellen (Schweinenierenzellen) erhalten wurde, die mit Schweine-Parvovirus in Dulbeccos MEM-Medium, das 3% fötales Rinderserum enthält, infiziert wurden.

Die Konzentration des Schweine-Parvovirus in der Lösung vor der Filtration und in dem Filtrat wurde jeweils durch eine TCID50-Methode unter Verwendung der Agglutination von Hühner-Erythrozyt nach dem Kultivieren jeder zu den ESK-Zellen gegebenen Lösung während einer Zeitspanne von 10 Tagen bestimmt.

Es gibt keine eingeführte Technik (Assay) zum Messen der Konzentration von Human-Parvovirus B19 durch Beobachten der Zelldegeneration oder dergleichen. Die Konzentrationsmessung (Assay) unter Verwendung einer PCR-Methode kann in einigen Fällen verwendet werden. Aufgrund der ungenügenden Empfindlichkeit ist es jedoch schwierig, präzise Daten des Virus-Reduktionswertes zu erhalten. Daher wird die Wirksamkeit des Verfahrens zum Entfernen oder Deaktivieren von Human-Parvovirus B19 durch Evaluierung unter Verwendung von Schweine-Parvovirus oder Hunde-Parvovirus abgeschätzt, für die ein hoch empfindlicher Assay durch die Beobachtung der Zelldegeneration etabliert ist. Eine Technik, die sich zum Deaktivieren oder Entfernen von Human-Parvovirus B19 durch Evaluierung unter Verwendung von Schweine-Parvovirus oder Hunde-Parvovirus als wirksam erwiesen hat, weist tatsächlich eine zweckmäßige Leistungsfähigkeit in dem Verfahren zur Herstellung von Produkten auf.

Bei der Membran-Filtration von physiologisch wirksamen Produkten bedeutet eine Abnahme der Permeabilität eine Zunahme des Verstopfungsgrades der Porenstruktur der Membran durch physiologisch wirksame Produkte. Das Verstopfen der Porenstruktur der Membran verursacht eine Zunahme des Verlusts an physiologisch wirksamen Produkten, die in der Membran eingefangen werden, eine Abnahme der Konzentration von physiologisch wirksamen Produkten in dem Filtrat, eine Abnahme des Filtrationsvolumens pro Flächeneinheit der Membran und dergleichen, wodurch die Kosten des Verfahrens zur Herstellung von Produkten ansteigen. Daher beträgt der zweckmäßige Permeabilitätsgrad für physiologisch wirksame Produkte während des Membran-Filtrationsschritts in dem industriellen Verfahren zur Herstellung von Produkten 70% oder mehr und vorzugsweise 80% oder mehr.

Die Permeabilität für physiologisch wirksame Produkte variiert in Abhängigkeit von den Substanztypen und den Eigenschaften der Lösung. Human-Immunoglobulin hat eine Molmasse von 160 000 bis 900 000, was im Allgemeinen den größten Bereich für physiologisch wirksame Produkte darstellt, die auf den Gebieten der Medizin und der medizinischen Behandlung in der Praxis verwendet werden.

Zudem hat Human-Immunoglobulin in großem Maße eine hohe Aggregationseigenschaft.

Daher scheint es schwierig zu sein, die Permeabilität für Human-Immunoglobulin zu verbessern.

In dem Verfahren zur Herstellung von Plasma-Derivaten unter Verwendung von menschlichem Blut als Ausgangsmaterial wird menschliches Blut üblicherweise mehreren Reinigungsverfahren unterzogen, wie Cohn-Fraktionierung, in der Protein-Komponenten des Blutplasmas unter Verwendung des Affnitätsunterschiedes zu Ethanol fraktioniert werden, und Chromatographie. Das sich ergebende Human-Immunoglobulin wird einem Virusentfernen unter Verwendung einer Filtermembran unterzogen.

Der Gehalt an Verunreinigungen oder Polymeren in Human-Immunoglobulin vor der Filtration ist geringer als derjenige von Rinder-Immunoglobulin. Daher lässt sich leicht abschätzen, dass eine Membran, die eine hohe Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin aufweist, die gleiche oder eine höhere Permeabilität für Human-Immunoglobulin aufweist. Die Membran der vorliegenden Erfindung, deren Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin mit einem Monomergehalt von 80 % oder mehr 70 % oder mehr ist, bewirkt unter dem Gesichtspunkt der Kosten in dem Verfahren zur Herstellung von Produkten signifikante Effekte während der Filtration von medizinischen Produkten oder physiologisch wirksamen Produkten, die als Ausgangsmaterialien von medizinischen Produkten verwendet werden.

Die Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin wurde wie folgt berechnet: Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin = Cf/C0 × 100

Cf:
Konzentration an Rinder-Immunoglobulin vor der Filtration (Beschickungslösung)
C0:
Konzentration an Rinder-Immunoglobulin nach der Filtration (Filtrat)

Die Filtration zur Berechnung der Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin wird unter einem Druck von 0,0785 MPa bei einer Temperatur von 25°C durch Dead-End-Filtration bei konstantem Druck durchgeführt.

Als Beschickungslösung für Rinder-Immunoglobulin wurde eine Lösung verwendet, die durch Verdünnen von Rinder-Immunoglobulin-Lösung (hergestellt von Life Technology) mit 0,15 N NaCl zu einer Konzentration von 3 Gew.-% und Entfernen von Verunreinigungen durch Vorfiltration unter Verwendung von PLANOVA 35N (hergestellt von Asahi Kasei Corporation, früher Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) hergestellt wurde. Die Molmassenverteilung von Rinder-Immunoglobulin in der nicht filtrierten Lösung wurde durch Flüssigkeitschromatographie gemessen. Es ergab sich, dass der Monomergehalt 80 % oder mehr betrug.

Diese Beschickungslösung wurde 3 Stunden lang unter Verwendung einer Trennmembran filtriert, um das Filtrat zu erhalten.

Die Konzentration an Rinder-Immunoglobulin in der Beschickungslösung und im Filtrat wurde durch Messen der Extinktion bei 280 nm unter Verwendung eines UV-Spektrophotometers berechnet.

Im Falle des Abtrennens kleiner Teilchen, wie physiologisch wirksamer Produkte, und großer Teilchen, wie Viren, durch die Verwendung einer Virus-Entfernungsmembran, die auf dem Siebprinzip basiert, sind im Wesentlichen Poren mit einer zwischen den Durchmessern dieser zwei Typen von Teilchen liegenden Porengröße wirksam. Damit die Poren einen Durchmesser in einem derartigen Bereich haben können, um eine ausreichende Wirksamkeit aufzuweisen, ist es unerlässlich, dass die Porenstruktur der Membran einen Bereich mit einer bestimmten Homogenität aufweist. In der Porenstruktur der Membran der vorliegenden Erfindung beträgt insbesondere die Dicke des Bereichs, in dem die logarithmische Standardabweichung der Porengröße &sgr;g 2,0 oder weniger ist, vorzugsweise 3–90 &mgr;m und besonders bevorzugt 15–50 &mgr;m. Diese Homogenität kann durch die Porengrößenmessung unter Verwendung eines Elektronenmikroskops direkt gemessen werden.

Die Membran der vorliegenden Erfindung mit der obigen Porenstruktur weist einen höheren log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus nicht nur im anfänglichen Stadium der Filtration auf, sondern auch bei der nachfolgenden Filtration und ermöglicht gleichzeitig ein Hindurchgehen von Rinder-Immunoglobulin durch dieselbe mit einer höheren Rate, und zwar aufgrund der erhöhten Kapazität des Bereichs mit einem bestimmten Homogenitätsgrad.

Je größer die Dicke des Bereichs ist, in dem die logarithmische Standardabweichung der Porengröße &sgr;g 2,0 oder weniger ist, desto höher ist der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus. Eine übermäßige Zunahme der Dicke verursacht jedoch einen Nachteil bezüglich der Permeabilität für Rinder-Immunoglobulin.

Die logarithmische Standardabweichung der Porengröße &sgr;g wird gemäß der folgenden Gleichung berechnet:

&Dgr;ni:
Anzahl der Poren mit einer Porengröße Dpi
Dpi:
Porengröße (nm)
Dpg:
logarithmische mittlere Porengröße (nm)
N:
Gesamtzahl der Poren

Die Porengröße der Membran wird durch ein Elektronenmikroskop gemessen. Die Membran wird in ein Polymerharz wie ein Acrylharz eingebettet. Die eingebettete Membran wird unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens zu einem dünnen Stück geschnitten, so dass der seitliche Querschnitt der Membran freigelegt ist. Der geschnittene Querschnitt der Membran wird unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) photographiert. Die erhaltene Photographie wird durch Bildverarbeitung analysiert. Der Querschnitt der Membran wird in der Dickenrichtung geteilt. Die Porengröße (Dpi) und die Anzahl der Poren (&Dgr;ni) werden für jeden geteilten Bereich bestimmt. Die Porengröße, wie sie hierin bezeichnet wird, bedeutet den Durchmesser der in der SEM-Photographie gezeigten Pore, die einem echten Kreis angepasst wurde.

In der vorliegenden Erfindung beträgt die geeignete Permeationsrate von gereinigtem Wasser 70–200 l/h/0,1 MPa und besonders bevorzugt 90–120 l/h/0,1 MPa pro m2 der Membranfläche. Wenn es ermöglicht wird, dass die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, zu der alle Poren in der Membran beitragen, 70 l/h/0,1 MPa oder mehr pro m2 der Membranfläche beträgt, kann die Filtrationsmenge und die Permeabilität einer Lösung von physiologisch wirksamen Produkten auf ein zweckmäßiges Niveau erhöht werden. Dies ist bei der Erhöhung des Filtrationsvolumens der Lösung von physiologisch wirksamen Produkten besonders vorteilhaft. Wenn die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, zu der alle Poren in der Membran beitragen, 200 l/h/0,1 MPa pro m2 der Membranfläche übersteigt, ist es schwierig, den log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus sowohl bei einer Filtration von 0–5 l/m2 als auch einer Filtration von 50–55 l/m2 auf 3 oder mehr zu erhöhen.

Die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, wie sie hierin bezeichnet wird, bedeutet den als Strömungsrate gezeigten Wert von gereinigtem Wasser, das unter einem Trans-Membran-Differentialdruck von 0,1 MPa bei einer Temperatur von 37°C in der Einheit l/h/0,1 MPa pro m2 der Membranfläche (im trockenen Zustand) filtriert wurde. Gereinigtes Wasser, wie es hierin bezeichnet wird, bedeutet Wasser, das durch Ultrafiltration gereinigt wurde.

Die Hautschicht, wie sie hierin in der vorliegenden Erfindung bezeichnet wird, bedeutet eine extrem dünne Schicht, die auf einer Seite oder beiden Seiten der Membran vorliegt und die, verglichen mit der Innenseite der Membran, eine feine Struktur hat. Im Allgemeinen kann eine Membran, deren Filtrationseigenschaften nur auf der Hautschicht beruhen, auch eine Permeationsrate von gereinigtem Wasser von 70 l/h/0,1 MPa pro m2 der Membranfläche oder mehr erreichen. Eine solche Membran erreicht jedoch kaum ≥ 3 LRV für Schweine-Parvovirus sowohl bei einer Filtration von 0–5 l/m2 als auch einer Filtration von 50–55 l/m2. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Hautschicht unvermeidlich Defekte, wie Nadellöcher oder Risse, aufweist, wodurch sich eine Unzuverlässigkeit im Hinblick auf den Virus-Reduktionswert ergibt.

Die geeignete Dicke der Membran der vorliegenden Erfindung beträgt 5–100 &mgr;m und vorzugsweise 20–100 &mgr;m. Bei der Herstellung der Membran der vorliegenden Erfindung variiert die Koagulationsgeschwindigkeit innerhalb der Membran stark, und zwar in Abhängigkeit vom Abstand von der Oberfläche der Membran. Wenn die Dicke der Membran 100 &mgr;m überschreitet, ist es daher schwierig, die Porenstruktur der Membran zu steuern. Daher beträgt die Dicke der Membran vorzugsweise 100 &mgr;m oder weniger. Die Membran muss eine bestimmte Dicke aufweisen, um ≥ 3 LRV für Schweine-Parvovirus sowohl bei einer Filtration von 0 bis 5 l/m2 als auch einer Filtration von 50–55 l/m2 zu gewährleisten. Daher ist die Dicke der Membran vorzugsweise 5 &mgr;m oder mehr.

Die in der vorliegenden Erfindung erwähnte Membran ist eine Virus-Entfernungsmembran zum Entfernen von Viren, eine Ultrafiltrationsmembran, eine Mikrofiltrationsmembran oder dergleichen.

Als Material für die Membran können regenerierte Cellulose, Polyvinylidenfluorid, Polysulfon, Polyacrylnitril und dergleichen erwähnt werden, Materialien, die von diesen Materialien verschieden sind, können aber eingeschlossen sein. Die Form der Membran kann eine Hohlfasermembran, eine flache Membran, eine Faltenmembran oder eine Spiralmembran sein. Zusätzlich dazu kann die Membran eine Verbundmembran sein, in der Membranen geschichtet sind.

Die physiologisch wirksamen Produkte, wie sie in der vorliegenden Erfindung bezeichnet werden, bedeuten physiologisch wirksame Produkte, die im Allgemeinen auf den Gebieten der Medizin, der medikamentösen Behandlung und der Diagnosereagenzien verwendet werden. Spezielle Beispiele umfassen Proteine, Polypeptide, Polysaccharide, Kombinationen derselben und dergleichen. Die physiologisch wirksamen Produkte sind menschlichen oder tierischen Ursprungs oder leiten sich von kultivierten Zellen ab. Diese physiologisch wirksamen Produkte umfassen physiologisch wirksame Produkte, die durch kultivierte Tierzellen unter Verwendung genetischer Rekombinations- oder Zellfusionstechniken hergestellt werden, physiologisch wirksame Produkte, die durch Sekretionsgewebe von Tieren unter Verwendung einer transgenen Technik hergestellt werden, und dergleichen.

Als Beispiele für Proteine können Blutkoagulationsfaktoren, wie F-IX, F-XI, F-VIII, F-VII, Fibrinogen, Thrombin, Antithrombin-III und Mischungen derselben, Human-Immunoglobulin, wie IgG, IgA, IgD, IgE und IgM, Albumin, &agr;-1-Proteasehemmer, Trypsinhemmer, Proteasehemmer, Streptokinase, Apolipoprotein und Wachstumsfaktoren und dergleichen angegeben werden. Als Beispiele für Polypeptide können physiologisch wirksame Polypeptide, wie rekombinantes Human-Wachstumshormon, das unter Verwendung von Säugerzellen hergestellt wird, Proteasehemmer, der von Rindergewebe herstammt und dergleichen angegeben werden. Als Beispiele für Polysaccharide können Glycosaminoglycane, wie Heparin, Heparinfragmente, Heparinderivate, Heparansulfat und Hyaluronsäure erwähnt werden.

Human-Immunoglobulin-Produkte weisen wegen der hohen Konzentration in der Lösung im Allgemeinen eine geringe Permeabilität während der Membranfiltration auf. Daher ist es schwierig, Human-Parvovirus B19, Poliovirus oder dergleichen zu entfernen, während man Human-Immunoglobulin-Produkte die Membran passieren lässt. Die Membran der vorliegenden Erfindung kann jedoch aufgrund der großen Permeabilität und des hohen Reduktionswertes von Human-Parvovirus B19, Poliovirus oder dergleichen zweckmäßigerweise für Human-Immunoglobulin-Produkte verwendet werden. Daher weist die vorliegende Erfindung einen besonders signifikanten Effekt in dem Falle auf, wenn die physiologisch wirksamen Produkte Human-Immunoglobulin sind.

Die Lösung von physiologisch wirksamen Produkten wird vorzugsweise unter Bedingungen filtriert, unter denen – zieht man die Permeabilität in Erwägung – kaum eine Verstopfung erfolgt. Dies wird auch im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit bei der praktischen Durchführung bevorzugt.

Es gibt keine speziellen Beschränkungen bezüglich der Protein-Konzentration im Falle der Verwendung von Human-Immunoglobulin. Die Protein-Konzentration ist vorzugsweise 5 Gew.-% oder weniger und besonders bevorzugt 3 Gew.-% oder weniger für die praktische Anwendung.

Als Verfahren zur Herstellung der Membran der vorliegenden Erfindung unter Verwendung verschiedener Polymertypen wird im Allgemeinen eine Nicht-Lösungsmittel-induzierte Phasentrennung oder eine thermisch induzierte Phasentrennung verwendet. Die angestrebte Membranstruktur kann durch Einstellen der Konzentration des Ausgangsmaterialpolymers in der Polymerlösung und von Gleichgewichtsfaktoren und kinetischen Faktoren der chemischen Änderungen während der Phasentrennung und der Koagulation gebildet werden.

Insbesondere im Falle der Herstellung einer Hohlfasermembran unter Verwendung einer doppelten Spinndüse variiert die Membranstruktur in Abhängigkeit von chemischen Gleichgewichtsfaktoren und kinetischen Faktoren während der Membran-Herstellung, wie der Polymer-Konzentration in der Spinnlösung, der Zusammensetzung der inneren Lösung, der Zusammensetzung der äußeren Lösung, der Extrusionsgeschwindigkeit der Spinnlösung und der Wickelgeschwindigkeit der Membran. Wenn die Extrusionsgeschwindigkeit und die Wickelgeschwindigkeit niedrig sind, wird die Porengrößenverteilung eng und wird die Dicke des wirksamen Bereichs der Membran mit einer homogenen Porengröße erhöht. Eine übermäßige Abnahme der Extrusionsgeschwindigkeit und der Wickelgeschwindigkeit ergeben jedoch eine Abnahme der Produktionseffizienz, und dies ist unzweckmäßig. Im Falle des Einstellens der Extrusionsgeschwindigkeit und der Wickelgeschwindigkeit auf praktisch konstante Werte, kann daher die Membranstruktur verändert werden, indem man die Polymer-Konzentration in der Spinnlösung, die Zusammensetzung der inneren Lösung und die Zusammensetzung der äußeren Lösung einstellt. Wenn die Konzentration an Nicht-Lösungsmittel in der inneren Lösung und der äußeren Lösung reduziert ist, kann die Porengrößenverteilung des Bereichs innerhalb der Membran, der im Wesentlichen zur Trennung beiträgt, enger gemacht werden und kann die Dicke dieses Bereichs erhöht werden. Daher sind das BP/&ggr;-Verhältnis und der log Reduktionswert für Schweine-Parvovirus häufig erhöht.

Das Verfahren zur Herstellung der Filtermembran der vorliegenden Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben, wobei eine aus regenerierter Kupferammoniumcellulose hergestellte Hohlfasermembran als Beispiel aufgeführt wird. Eine Kupferammoniumcellulose-Lösung und eine wässrige Lösung, die ein Nicht-Lösungsmittel einschließt, das eine Mikrophasentrennung (nachstehend als "Koagulierungslösung" bezeichnet) verursacht, werden unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens hergestellt (z.B. die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 59-204912 und Nr. 59-204911). Insbesondere wird Cellulose als Rohmaterial der Membran in einer Kupferammonium-Lösung gelöst, um eine Kupferammoniumcellulose-Lösung mit einer Cellulose-Konzentration von etwa 7,0–8,0 Gew.-% herzustellen. Die Koagulierungslösung umfasst zwei Arten von Lösungen: eine äußere Lösung, die man von der Außenseite der Hohlfaser her einwirken lässt, und eine innere Lösung, die in die Hohlfaser eingeführt wird und von derselben aus einwirken gelassen wird. Die Zusammensetzung der äußeren Lösung hat vorzugsweise eine Aceton-Konzentration von etwa 20–35 Gew.-% und eine Ammoniak-Konzentration von etwa 0–0,1 Gew.-%. Die Zusammensetzung der der inneren Lösung hat vorzugsweise eine Aceton-Konzentration von etwa 30–50 Gew.-% und eine Ammoniak-Konzentration von etwa 0–0,5 Gew.-%. Dieses Beispiel erläutert ein Nicht-Lösungsmittel-induziertes Membran-Herstellungsverfahren unter Verwendung von Aceton als Nicht-Lösungsmittel. Es wird bevorzugt, die Konzentration des Nicht-Lösungsmittels zu reduzieren, was eine Mikrophasentrennung in der Koagulierungslösung verursacht. Und zwar deshalb, weil die Porengrößenverteilung in dem Bereich innerhalb der Membran enger gemacht werden kann und die Dicke dieses Bereichs weiterhin erhöht werden kann, indem man die Konzentration an Nicht-Lösungsmittel reduziert.

Die Kupferammoniumcellulose-Lösung und die Koagulierungslösung, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, werden einem Spinnen, Koagulieren, Regenerieren, Waschen mit Wasser und Trocknen unter Vakuum unterzogen, wobei man ein Verfahren verwendet, das in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 4-371221 offenbart ist, um eine Hohlfasermembran zu erhalten.

Beste Art zur Durchführung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele beschrieben, die nicht so aufgefasst werden sollten, dass die vorliegende Erfindung darauf beschränkt ist.

Beispiele 1 bis 3

Eine Kupferammoniumcellulose-Lösung und eine Koagulierungslösung wurden unter Verwendung eines in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 59-204912 offenbarten Verfahrens hergestellt. Eine Hohlfasermembran wurde unter Verwendung des in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 4-371221 offenbarten Verfahrens hergestellt. Insbesondere wurden Baumwoll-Linterstoffe (mittlere Molmasse: 1,44 × 105) in einer Kupferammonium-Lösung gelöst, die unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens hergestellt wurde, um eine Spinnlösung mit einer Cellulose-Konzentration von 7,5 Gew.-% zu bilden. Die Spinnlösung wurde von einer äußeren Düse einer kreisförmigen Doppel-Spinndüse extrudiert. Gleichzeitig wurde eine innere Lösung mit der in der Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzung aus einer mittleren Düse der Doppel-Spinndüse extrudiert. Die Extrusionsgeschwindigkeit der Spinnlösung ist in Tabelle 1 aufgeführt. Die Lösungen wurden in eine äußere Lösung extrudiert, die eine in der Tabelle 1 aufgeführte Zusammensetzung hat, und gewickelt. Die Wickelgeschwindigkeit betrug 10 m/min.

Die Porenstruktur der Membran kann durch Einstellen der Cellulose-Konzentration, der Zusammensetzung der äußeren Lösung und der Zusammensetzung der inneren Lösung gesteuert werden, wodurch die Membran der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann.

Ein U-förmiges enges Rohr, das in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 4-371221 offenbart ist, wurde als Koagulationsbad in diesem Koagulierungsschritt verwendet. Die gewickelte Hohlfasermembran wurde einer Regeneration mit verdünnter Schwefelsäure-Lösung, einem Waschen mit Wasser und einem Trocknen unter Vakuum unterzogen, wobei das in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 4-371221 beschriebene Verfahren verwendet wurde. Die so erhaltene Hohlfasermembran wurde durch ein konventionelles Verfahren unter Verwendung eines Polyurethan-Dichtungsmittels zu einem Filter zusammengefügt.

Der innere Durchmesser, die Dicke, das BP/&ggr;-Verhältnis, die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, der LRV-Wert für Schweine-Parvovirus und die Permeabilität von Rinder-Immunoglobulin der sich ergebenden Hohlfasermembran sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Der Blasenpunkt, die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, der LRV-Wert für Schweine-Parvovirus und die Permeabilität von Rinder-Immunoglobulin wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren gemessen. In den Beispielen wurde der Blasenpunkt durch Erzeugung von Niederdruck-Testbedingungen, die innerhalb eines Bereichs messbar sind, der dem Druck der Membran widersteht, unter Verwendung von Perfluorkohlenstoff mit einer Oberflächenspannung &ggr; von 0,012 (N/m) als Benetzungsflüssigkeit und unter Verwendung von Stickstoff als Gas gemessen.

Als Ergebnis der Beobachtung unter Verwendung eines Elektronenmikroskops hatten die Membranen der Beispiele 1 bis 3 keine Hautschicht auf der Oberfläche.

Tabelle 1
  • *1): l/h/0,1 MPa pro m2 Membranfläche
  • *2): Volumen der filtrierten Viruslösung: 0–5 (l/m2)
  • *3): Volumen der filtrierten Viruslösung: 50–55 (l/m2)

Die in der Dickenrichtung gemessene Porosität und die logarithmische Standardabweichung &sgr;g der Porengrößenverteilung der Membran im Beispiel 1 sind in der Tabelle 2 aufgeführt. In der Membran des Beispiels 1 betrug die Dicke eines Bereichs mit einer logarithmischen Standardabweichung &sgr;g von 2,0 oder weniger 20 &mgr;m (entsprechend 63 % Dicke der Membran).

Tabelle 2

Aus dem Verhältnis zwischen Human-Parvovirus B19 und Schweine-Parvovirus kann abgeschätzt werden, dass die Membranen der Beispiele 1 bis 3 eine Leistungsfähigkeit der Virusentfernung für Human-Parvovirus B19 aufweisen, die derjenigen für Schweine-Parvovirus identisch ist. Aus dem Verhältnis zwischen Rinder-Immunoglobulin und Human-Immunoglobulin lässt sich leicht abschätzen, dass eine hohe Permeabilität in Bezug auf Rinder-Immunoglobulin, die in den Beispielen 1 bis 3 erhalten wurde, selbst in einem geeigneten Verfahren zur Herstellung von Human-Immunoglobulin-Zubereitungen in dem gleichen oder einem höheren Grad erreicht werden kann.

Insbesondere die Membranen der Beispiele 1 bis 3 ermöglichen ein Hindurchgehen von physiologisch wirksamen Produkten in einer brauchbaren Menge durch dieselben und können kleine Viren, wie Human-Parvovirus B19 oder Poliovirus, aus Lösungen medizinischer Produkte oder physiologisch wirksamer Produkte entfernen, die als Ausgangsmaterialien für medizinische Produkte verwendet werden, welche das Risiko der Verunreinigung mit Viren aufweisen, und daher sind dieselben ausgezeichnete Membranen, die sichere Produkte bereitstellen können.

Vergleichsbeispiele 1 bis 3

Hohlfasermembranen der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt. Die Zusammensetzungen der Kupferammoniumcellulose-Lösung und der Koagulierungslösung (innere und äußere Lösung) sind in der Tabelle 3 aufgeführt.

Der innere Durchmesser, die Dicke, das BP/&ggr;-Verhältnis, die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, der LRV von Schweine-Parvovirus und die Permeabilität von Rinder-Immunoglobulin der sich ergebenden Hohlfasermembran sind in der Tabelle 3 aufgeführt.

Der Blasenpunkt, die Permeationsrate von gereinigtem Wasser, der LRV-Wert für Schweine-Parvovirus und die Permeabilität von Rinder-Immunoglobulin wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren gemessen. In den Vergleichsbeispielen wurde der Blasenpunkt durch Erzeugung von Niederdruck-Testbedingungen, die innerhalb eines Bereichs messbar sind, der dem Druck der Membran widersteht, unter Verwendung von Perfluorkohlenstoff mit einer Oberflächenspannung &ggr; von 0,012 (N/m) als Benetzungsflüssigkeit und unter Verwendung von Stickstoff als Gas auf die gleiche Weise gemessen, wie in den obigen Beispielen beschrieben wurde.

Wie aus denn Ergebnissen der Tabelle 3 ist ersichtlich ist, lässt sich abschätzen, dass die Membranen der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 eine hohe Permeabilität für Human-Immunoglobulin, aber eine geringe Fähigkeit zum Entfernen kleiner Viren wie Human-Parvovirus B19 aufweisen. Es lässt sich abschätzen, dass die Membran des Vergleichsbeispiels 2 in hohem Maße kleine Viren wie Human-Parvovirus B19 entfernen kann, aber keine Permeabilität für Human-Immunoglobulin in einem brauchbaren Grad aufweist.

Tabelle 3
  • *1): l/h/0,1 MPa pro m2 Membranfläche
  • *2): Volumen der filtrierten Viruslösung: 0–5 (l/m2)
  • *3): Volumen der filtrierten Viruslösung: 50–55 (l/m2)

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der Membran der vorliegenden Erfindung kann bei Filtration von Lösungen medizinischer Produkte oder physiologisch wirksamer Produkte, die als Ausgangsmaterialien für medizinische Produkte verwendet werden, die durch Viren kontaminiert sein können, die Membran eine hervorragende Leistungsfähigkeit zum Entfernen kleiner Viren, wie Human-Parvovirus B19 oder Poliovirus (eine Beständigkeit von ≥ 3 LRV für z.B. Human-Parvovirus B19), und eine hohe Permeationsfähigkeit für physiologisch wirksame Produkte (Permeabilität für z.B. Human-Immunoglobulin von 70% oder mehr) erreichen, wodurch die vorliegende Erfindung auch Technologien zur Herstellung sicherer Zubereitungen bereitstellen kann.


Anspruch[de]
Poröse Filtermembran zum Filtrieren von Lösungen von physiologisch wirksamen Produkten, wobei die poröse Membran eine solche Porenstruktur hat, dass das Verhältnis (BP/&ggr;) des Bubble-Points BP (MPa) zur Oberflächenspannung &ggr; (N/m) 110 oder mehr und die Durchlässigkeit für Rinder-Immunoglobulin mit einem Monomergehalt von 80% oder mehr 70% oder mehr betragen, wobei die Porenstruktur erhältlich ist durch das Extrudieren einer Kupferoxidammoniakcellulose-Lösung mit einer Cellulosekonzentration von 7,0–8,0 Gew.-% aus einer ringförmigen Spinndüse und das Koagulieren des röhrenförmigen Extrudats mittels einer äußeren Lösung, die mit der Außenseite des röhrenförmigen Extrudats in Kontakt gelangt, und einer inneren Lösung, die mit der Innenseite des röhrenförmigen Extrudats in Kontakt gelangt, wobei die äußere Lösung eine Acetonkonzentration von 20–35 Gew.-% hat und die innere Lösung eine Acetonkonzentration von 30–50 Gew.-% hat. Filtermembran nach Anspruch 1, wobei der logarithmische Reduktionswert für das Schweine-Parvovirus 3 oder mehr sowohl bei einer Filtration mit 0–5 l/m2 als auch einer Filtration mit 50–55 l/m2 beträgt. Filtermembran nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Dicke einer Region der Membran, wobei die logarithmische Standardabweichung &sgr;g der Porengröße 2,0 oder weniger beträgt, 3–90 &mgr;m beträgt. Filtermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Membran eine Rate für die Permeation von gereinigtem Wasser von 70–200 l/h/0,1 MPa pro m2 der Membranfläche beträgt. Filtermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Membran keine Hautschicht auf der Oberfläche hat. Filtermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Membran eine Dicke von 5–100 &mgr;m hat. Verfahren zum Filtrieren einer Lösung von physiologisch wirksamen Produkten zur Verwendung als medizinisches Produkt oder Ausgangsstoff für ein medizinisches Produkt, um Viren mit einer mittleren Teilchengröße von 20–25 nm zu entfernen, umfassend das Filtrieren der Lösung mit einer Filtermembran nach einem der Ansprüche 1 bis 6.






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