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Dokumentenidentifikation DE69935153T2 22.11.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001126836
Titel BENZAMIDE ALS KALIUMKANAL-INHIBITOREN
Anmelder Merck & Co. Inc., Rahway, N.J., US
Erfinder BAKER, Robert K., Rahway, NJ, US;
KAYSER, Frank, Rahway, NJ, US;
BAO, Jianming, Rahway, NJ, US;
KOTLIAR, Andrew, Rahway, NJ, US;
PARSONS, William H., Rahway, NJ, US;
RUPPRECHT, Kathleen M., Rahway, NJ, US;
CLAIBORNE, Christopher F., Rahway, NJ, US;
LIVERTON, Nigel, Rahway, NJ, US;
CLAREMON, David A., Rahway, NJ, US;
THOMPSON, Wayne J., Rahway, NJ, US
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 69935153
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.10.1999
EP-Aktenzeichen 999713167
WO-Anmeldetag 26.10.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/25042
WO-Veröffentlichungsnummer 2000025774
WO-Veröffentlichungsdatum 11.05.2000
EP-Offenlegungsdatum 29.08.2001
EP date of grant 14.02.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.11.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/27(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/165(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/235(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/265(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/335(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von Verbindungen, die als Kaliumkanal-Inhibitoren nützlich sind im Rahmen der Behandelung von Autoimmunerkrankungen, von Herzarrhythmien und dergleichen.

Es ist gezeigt worden, dass immunregulatorische Abnormitäten in einer breiten Vielfalt von Autoimmunerkrankungen und chronischen Entzündungskrankheiten existieren, einschließlich des systemischen Lupus Erythematodes, der chronischen rheumatoiden Arthritis, des Typ I und Typ II Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), der entzündlichen Darmerkrankungen, der Gallenzirrhose, der Uveaentzündung, der multiplen Sklerose und anderer Krankheiten wie etwa der Crohn'schen Krankheit, der ulzerösen Dickdarmentzündung, des bullösen Pemphigoids, der Sarkoidose, der Psoriasis, der Ichthyosis, der Graves-Ophthalmopathie und des Asthmas.

Es hat sich herausgestellt, dass Kaliumkanäle die am weitesten diversifizierte Familie der bis jetzt entdeckten Ionenkanäle darstellen. Sie modulieren eine Anzahl von zellulären Ereignissen, wie etwa die Muskelkontraktion, die neuroendokrine Sekretion, die Frequenz und die Dauer von Aktionspotenzialen, die Elektrolythomöostase und das Ruhepotenzial der Membran.

Kaliumkanäle sind gemäß ihren biophysikalischen und pharmakologischen Merkmalen klassifiziert worden. Herausragend unter diesen sind die spannungsabhängigen Kaliumkanäle wie etwa Kv1. Die Kv1-Klasse von Kaliumkanälen wird weiter unterteilt nach ihrer Abhängigkeit von der molekularen Sequenz des Kanals, zum Beispiel Kv1,1, Kv1,3, Kv1,5. Funktionale, über die Spannung schrankengesteuerte K+ Kanäle können als multimere Strukturen existieren, die durch die Vereinigung von entweder identischen oder unähnlichen Untereinheiten gebildet werden. Man glaubt, dass diese Phänomene für die große Vielfalt von K+ Kanälen verantwortlich sind. Die Zusammensetzungen der Untereinheiten von ursprünglichen K+ Kanälen und die physiologische Rolle, welche spezielle Kanäle spielen, sind jedoch in den meisten Fällen noch unklar.

Den Kv1,3 über die Spannung schrankengesteuerten K+ Kaliumkanal findet man in Neuronen, Blutzellen, Osteoklasten und T-Lymphozyten. Die Chandy- und Cahalan-Laboratorien schlagen als eine Hypothese vor, dass die Blockierung des Kv1,3 Kanals eine immunsuppressive Antwortreaktion auslösen würde. (Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465, 1984). Jedoch sind die in ihren Studien eingesetzten K+ Kanalblocker nicht selektiv. Um diese Hypothese zu testen hat aber so lange kein spezifischer Inhibitor für den Kv1,3 Kanal existiert, bis die Forschung mit dem Margatoxinpeptid, einem in dem Gift von Skorpionen gefundenen Peptid, aufgenommen wurde. Obwohl ein Laboratorium (Price et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86 10171, 1989) zeigte, dass Charybdotoxin Kv1,3 in den menschlichen T-Zellen blockieren würde, ist anschließend bezüglich Charybdotoxin gezeigt worden, dass es vier verschiedene K+ Kanäle (Kv1,3 und drei unterschiedliche durch Ca++ aktivierte K+ Kanäle mit kleiner Leitfähigkeit bzw. Konduktanz) in den menschlichen T-Lymphozyten hemmt, was die Verwendung dieses Toxins als eine Sonde bezüglich der physiologischen Rolle von Kv1,3 begrenzt (Leonard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89.10094, 1992). Margatoxin andererseits blockiert nur Kv1,3 in den T-Zellen und es weist eine immunsuppressive Aktivität sowohl in in-vitro-Modellen als auch in in-vivo-Modellen auf. (Lin et al., J. Exp. Med., 177, 637, 1993). Der therapeutische Nutzen dieser Verbindung wird jedoch durch dessen starke Giftigkeit begrenzt. Vor kurzem ist über eine Klasse von Verbindungen berichtet worden, die eine attraktive Alternative zu den oben erwähnten Arzneimitteln darstellen könnte, siehe zum Beispiel die U.S. Patente Nr. 5670504; 5631282; 5679705 und 5696156. Obwohl sie sich auf einige der Aktivitäts/Giftigkeitsprobleme von vorherigen Arzneimittel beziehen, neigen diese Verbindungen dazu, ein hohes Molekulargewicht aufzuweisen und sie werden im Allgemeinen durch eine synthetische Manipulation eines Naturproduktes produziert, wobei deren Isolierung beschwerlich und arbeitsintensiv ist. DE-A-2500157 offenbart sowohl Benzoesäuren sowie Derivate derselben und auch die Anwendungen derselben auf dem Gebiet der Zuckerkrankheit.

Die obigen Probleme werden in einem hohen Maße durch die Praxis der Erfindung gelöst, so wie sie hierin für die Immunosuppression offenbart wird.

Eine atriale Fibrillation (AF) ist die am häufigsten erlittene Herzarrhythmie in der klinischen Praxis und es ist wahrscheinlich, dass sich ihr Vorherrschen mit dem Altern der Bevölkerung noch erhöht. Gegenwärtig beeinflusst die AF jährlich mehr als 1 Million Amerikaner, was über 5% aller Aufnahmen für kardiovaskuläre Krankheiten ausmacht und sie verursacht jedes Jahr mehr als 80.000 Schlaganfälle in den Vereinigten Staaten. Obwohl die AF selten eine tödliche Arrhythmie ist, ist sie doch für eine wesentliche Morbidität verantwortlich und sie kann zu Komplikationen führen wie etwa zu der Entwicklung von kongestivem Herzversagen oder zu Thromboembolismus. Zurzeit verringern die verfügbaren antiarrhythmischen Arzneimitteln der Klasse I und der Klasse III die Häufigkeit des Widerauftretens der AF, aber sie sind von einem begrenztem Nutzen wegen einer Vielfalt von potentiellen schädlichen Wirkungen einschließlich einer ventrikularen Proarrhythmie. Weil die derzeitige Therapie inadäquat und voll von Nebeneffekten ist, besteht ein klarer Bedarf danach, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Man glaubt, dass der ultra-schnell aktivierende verzögerte K+ Gleichrichterstrom (Ikur) das natürliche Gegenstück zu einem geklonten, mit Kv1,5 bezeichneten Kaliumkanal darstellt, und obwohl derselbe in dem menschlichen Herzvorhof vorliegt, scheint er in dem menschlichen Ventrikel zu fehlen. Außerdem glaubt man, dass der Ikur wegen der Geschwindigkeit seiner Aktivierung und seiner begrenzten langsamen Inaktivierung deutlich zu der Repolarisation in dem menschlichen Herzvorhof beiträgt. Konsequenterweise würde ein spezifischer Blocker für den Ikur, der in einer Verbindung besteht, welche Kv1,5 blockiert, die Unzulänglichkeiten von anderen Verbindungen überwinden, durch eine Verlängerung der Refraktärität infolge einer Verzögerung der Repolarisation in dem menschlichen Herzvorhof, ohne dabei die Verzögerungen in der ventrikularen Repolarisation zu verursachen, welche den anhythmogenen Nachdepolarisierungen zu Grunde liegen und lange QT Syndrome erwerben, was während der Behandlung mit den derzeitigen Klasse III Arzneimitteln beobachtet wird.

Die hierin vorgestellte Behandlungsmethode der Herzvorhofarrhythmie liefert sowohl eine größere Sicherheit und Wirksamkeit als sie auch vorzugsweise eine Behandlung bei schnellen Herzfrequenzen liefert, wenn dieser Typ von Behandlung am meisten gewünscht ist.

Diese Erfindung bezieht sich auf Benzamid-Kaliumkanal-Inhibitoren der allgemeinen, strukturellen Formel I.

Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bei der Prävention einer Abstoßung von fremden Organtransplantaten und bei den damit zusammenhängenden Beschwerden, Leiden und Krankheiten sowie bei Herzarrhythmien. Innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen auch Kombinationen, die eine Verbindung mit der Formel I, eine oder mehrere immunosuppressive Verbindungen und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung einer Verbindung der Strukturformel I:

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats, wobei:

n ist: 0, 1, 2 oder 3,

r ist: 0 oder 1,

s ist: 0 oder 1,

R1, R2, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander sind:
  • (1) Halo(gen), wobei Halo(gen) Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist,
  • (2) Hydroxy,
  • (3) (C1-C6)-Alkyl,
  • (4) HO(C1-C6)-Alkyloxy,
  • (5) (C1-C4)-Perfluoralkyl,
  • (6) (C1-C6)-Alkenyl,
  • (7) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl cyclisch oder geradkettig sein kann,
  • (8) Phenyl,
  • (9) CO(C1-C6)-Alkyl,
  • (10) CO2(C1-C6)-Alkyl,
  • (11) CONR8R9,
  • (12) NR8R9,
  • (13) (C2-C6)-Alkenyloxy,
  • (14) Benzyloxy,
  • (15) Wasserstoff,
  • (16) OCF3,
  • (17) R1 und R2 oder R6 und R7 zusammengenommen werden können, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, um eine kondensierte Benzo-, Dihydrofuranyl-, Furanyl-, Pyrrolidyl-, Dihydropyrrolidyl- oder 1,3-Dioxolangruppe zu bilden,
R3 und R4 unabhängig voneinander sind:
  • (1) Halo(gen), wobei Halo(gen) Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist,
  • (2) Hydroxy,
  • (3) HO(C1-C6)-Alkyloxy,
  • (4) (C1-C4)-Perfluoralkyl,
  • (5) O(CO)CCl3,
  • (6) (C1-C6)-Alkyl-S(O)n-,
  • (7) Phenyl-(CH2)r-S(O)n,
  • (8) Cyano,
  • (9) Nitro,
  • (10) CO2H,
  • (11) CO(C1-C6)-Alkyl,
  • (12) CO2(C1-C6)-Alkyl,
  • (13) CONR8R9,
  • (14) NR8R9,
  • (15) O(CO)NR8R9,
  • (16) Azido,
  • (17) NR8(CO)NR8R9,
  • (l8) Wasserstoff,
  • (19) (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl cyclische sowie acyclische Gruppen umfasst und unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mit zwei der Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:

    (a) Halo(gen), wobei Halo(gen) Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist,

    (b) Hydroxy,

    (c) Oxo,

    (d) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl,

    (e) Aryl-(C1-C6)-alkyloxy,

    (f) NR8R9,

    (g) O(CO)NR8R9,

    (h) CHO,

    (i) CO2H,

    (j) CO(C1-C6)-Alkyl,

    (k) CO2(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Phenyl,

    (l) CO2(C1-C6)-Alkenyl,

    (m) CONR8 R9,

    (n) Aryl, wobei Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

    (a') Halo(gen), wie oben definiert,

    (b') Hydroxy,

    (c') (C1-C6)-Alkyl,

    (d') (C1-C6)-Alkyloxy,

    (e') (C1-C6)-Alkyl-S(O)n-,

    (f) Phenyl,

    (g') Phenoxy,

    (h') Cyano,

    (i') CO2H,

    (j') CO(C1-C6)-Alkyl,

    (k') CO2(C1-C6)-Alkyl,

    (l') CONR8R9,

    (m') NR8R9, und

    (o) Benzyl-S(O)n-,

    (p) O[(C=O)Or]s(C2-C6)-Alkenyl,

    (q) O[(C=O)Or]s-Aryl,

    (r) O[(C=O)Or]s-Heteroaryl,

    (s) O(CH2)n-Heteroaryl oder

    (t) O(CH2)n-Aryl,
  • (20) (C2-C6)-Alkenyl, wobei Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

    (a) Halo(gen), wobei Halo(gen) Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist,

    (b) Hydroxy,

    (c) Oxo,

    (d) Phenyl-(C1-C6)-alkyloxy,

    (e) NR8R9,

    (f) CHO,

    (g) CO2H,

    (h) CO(C1-C6)-Alkyl,

    (i) CO2(C1-C6)-Alkyl,

    (j) CONR8R9,

    (k) Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

    (l) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,

    (m) O[(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

    (n) O[(C=O)Or]s-Heteroaryl, wobei Heteroaryl definiert ist als ein unsubstituierter, monosubstituierter oder disubstituierter fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, enthält, und wobei die Substituenten Elemente sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

    (a') Halo(gen), wie oben definiert,

    (b') Hydroxy,

    (c') (C1-C6)-Alkyl,

    (d') (C1-C4)-Perfluoralkyl,

    (e') (C2-C6)-Alkenyl,

    (f) (C2-C6)-Alkinyl,

    (g') (C1-C6)-Alkyloxy,

    (h') (C1-C6)-Alkyl-S(O)n-,

    (i') Phenyl,

    (j') Phenoxy,

    (k') Cyano,

    (l') Nitro,

    (m') CO2H,

    (n') CO(C1-C6)-Alkyl,

    (o') CO2(C1-C6)-Alkyl,

    (p') CONR8R9,

    (q') NR8R9 und

    (o) O(CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, und

    (p) O(CH2)n-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

    (r') kondensierte Benzo- oder Pyridylgruppe,
  • (21) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,
  • (22) O[(C=O)Or]s(C2-C6)-Alkenyl, wie oben definiert,
  • (23) O[(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,
  • (24) O[(C=O)Or]s-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist,
  • (25) O(CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist,
  • (26) Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder
  • (27) O(CH2)n-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,
R3 auch eines der folgenden sein kann, wenn R4 fehlt:
  • (28) Oxo,
  • (29) =CH-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,
  • (30) =CH-(C2-C6)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist,
  • (31) =CH-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder
  • (32) =CH2,
R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) [(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,
  • (3) [(C=O)Or]s(C2-C8)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist, und
  • (4) [(C=O)Or]s(C1-C8)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und
R10 ist:
  • (1) Wasserstoff oder
  • (2) [(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Prävention einer Resistenz durch Transplantation von Organen oder eines Gewebes, von durch Knochenmark-Transplantation hervorgerufenen Graft(Transplantat)-versus-Host(Wirt)-Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes-Uveitis, juvenilem oder rezent einsetzendem Diabetes mellitus, Uveitis posterior, allergischer Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis, durch pathogene Mikroorganismen ausgelösten Infektionserkrankungen, entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, ekzematösen Dermatitiden, seborrhoeischer Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Vaskulitiden, Erythema, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes, Akne, Alopecia areata, Keratokonjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, mit Morbus Behcet verbundenen Uveitis, Keratitis, herpetischer Keratitis, konischer Kornea, Dystrophia epitheliales corneae, Leukoma corneae, okulärem Pemphigus, Mooren'schem Geschwür, Skleritis, Graves'sche Ophthahnopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Sarkoidose, Pollenallergien, einer reversiblen obstruktiven Atemwegserkrankung, Bronchialasthma, allergischem Asthma, intrinsischem Asthma, extrinsischem Asthma, Staubasthma, chronischem oder andauerndem Asthma, spätem Asthma und Überempfindlichkeit des Atemwegs, Bronchitis, Magengeschwüren, durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen ausgelöste Gefäßverletzungen, ischämischen Darmerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, nekrotisierender Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen zusammenhängenden Intestinalläsionen und durch Leukotrien B4-vermittelten Erkrankungen, Zöliakie-Erkrankungen, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Migräne, Rhinitis, Ekzemen, interstitieller Nephritis, Good-pastur'sches Syndrom, hämolytisch-urämischem Syndrom, diabetischer Nephropathie, multipler Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Menière, Polyneuritis, multipler Neuritis, Mononeuritis, Radikulopathie, Hyperthyreoidismus, Morbus Basedow, aregenerativer Anämie, aplastischer Anämie, hypoplastischer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Agranulozytose, perniziöser Anämie, megaloblastischer Anämie, Anerythroplasie, Osteoporose, Sarkoidose, Lungenfibrose, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergischer Empfindlichkeit, kutanem T-Zellen-Lymphom, Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa, Myokardose, Sklerodermie, Wegener'schem Granulom, Sjögren'schem Syndrom, Adipose, eosinophiler Faszitis, Zahnfleischläsionen, Periodontium, Alveolarknochen, Substantia ossea dentis, Glomerulonephritis, Alopezie des männlichen Typs oder Alopecia senilis durch Epilationsverhinderung oder durch Herbeiführung einer Haarkeimung und/oder durch Förderung einer Haargenerierung und eines Haarwuchses, Muskeldystrophie, Pyodermie und Sezary'sches Syndrom, Addison'sche Erkrankung, Ischämie- Reperfusionsverletzung von Organen, die bei der Erhaltung, Transplantation oder bei einer ischämischen Krankheit auftritt, Endotoxinschock, pseudomembranöser Colitis, durch ein Medikament oder eine Strahlung hervorgerufener Colitis, ischämischer akuter Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, durch Lungensauerstoff oder Medikamente hervorgerufene Toxinose, Lungenkrebs, Lungenemphysem, Katarakt, Siderose, Retinitis pigmentosa, seniler Makulardegeneration, Vitrealvernarbung, alkalischer Hornhautverätzung, Dermatitis erythema Multiform, bullöser linearer IgA-Dermatitis und Zementdermatitis, Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, durch die infolge der Umweltverschmutzung verursachten Erkrankungen, Alterung, Karzinogenese, Karzinommetastase und Hypobaropathie, durch Histamin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung hervorgerufener Erkrankung, Behcet'sche Krankheit, Autoimmunhepatitis, primär-billiärer Zinhose, sklerosierender Cholangitis, partieller Leberresektion, akuter Lebernekrose, durch Toxin hervorgerufener Nekrose, viraler Hepatitis, Schock oder Anoxie, B-Virus-Hepatitis, Non-A/Non-B-Hepatitis, Zirrhose, Alkoholzirrhose, Leberversagen, fulminantem Leberversagen, spät beginnendem Leberversagen, "akutem auf chronischem" Leberversagen, Steigerung einer chemotherapeutischen Wirkung, Zytomegalovirusinfektion, HCMV-Infektion, AIDS, Krebs, seniler Demenz, Trauma, chronischer Bakterieninfektion und Herzarrhytmien.

Eine bevorzugte Ausführung besteht in der Verwendung der hierin zuvor beschriebenen Verbindung der Formel I, in welcher R1, R2 R5, R6 und R7 unabhängig voneinander sind:

  • (1) Halo(gen), wobei Halo(gen) Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist,
  • (2) Hydroxy,
  • (3) (C1-C3)-Alkyl,
  • (4) (C2-C3)-Alkenyl,
  • (5) O(C1-C4)-Alkyl, wobei das Alkyl cyclisch oder geradkettig sein kann,
  • (6) O(CO)CH3,
  • (7) CO(C1-C3)-Alkyl,
  • (8) CO2(C1-C3)-Alkyl,
  • (9) Wasserstoff,
  • (10) R1 und R2 oder R6 und R7 zusammengenommen werden können, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, um eine kondensierte Benzo-, Dihydrofuranyl-, Furanyl-, Pyrrolidyl-Dihydropyrrolidyl- oder 1,3-Dioxolangruppe zu bilden,
R3 und R4 unabhängig voneinander sind:
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyllische sowie acyclische Gruppen umfasst und unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei der Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:

    (a) Halo(gen), wobei Halo(gen) Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist,

    (b) Hydroxy,

    (c) Oxo,

    (d) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,

    (e) CO2(C2-C3)-Alkenyl,

    (f) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkenyl, wobei r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,

    (g) NR8R9,

    (h) O(CO)NR8R9,

    (i) CHO,

    (j) CO2H,

    (k) CO(C1-C6)-Alkyl,

    (l) CO2(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Phenyl,

    (m) CONR8R9,

    (n) Aryl, wobei Aryl definiert ist als Phenyl, unsubstituiert oder substituiert init einem Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

    (a') Halo(gen), wie oben definiert,

    (b') Hydroxy,

    (c') (C1-C6)-Alkyl und

    (d') (C1-C6)-Alkyloxy, und

    (o) O[(C=O)Or]s(C2-C6)-Alkenyl, wobei r und s unabhängig voneinander 0 oder 1 sind,
  • (3) (C2-C6)-Alkenyl,
  • (4) Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder
  • (5) O(CH2)n-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,
R3 auch eines der folgenden sein kann, wenn R4 fehlt:
  • (6) =CH-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,
  • (7) =CH-(C2-C6)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist,
R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) [(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist und r und s unabhängig 0 oder 1 sind,
  • (3) (C2-C8)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist, und
  • (4) (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und
R10 besteht aus:
  • (1) Wasserstoff oder
  • (2) (C=O)(C1-C3)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung geliefert, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-(S)-4-i-butyl-4-phenylbutan, 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-((3-allyloxycarbonyloxy)propyl)-4-phenylbutan, 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-phenylbutan, 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)butan und 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz derselben. Diese spezifischen Verbindungen der Formel I können so wie hierin zuvor beschrieben verwendet werden.

Eine weitere Ausführung der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder zur Behandlung einer Transplantationsresistenz oder einer Abstoßung von transplantierten Organen oder Geweben oder zur Unterdrückung des Immunsystems oder zur Prävention oder zur Behandlung von Herzanhythmien.

Eine andere Ausführung besteht in einer Kombination aus der Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder einem pharmazeutisch annehmbaren Hydrat derselben und einem zweiten Immunsuppressivum für die getrennte, gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung. Bevorzugte immunosuppressive Mittel sind Azathioprin, Brequinar-Natrium, Deoxyspergualin, Mizaribin, Mycophenolsäuremorpholinester, Cyclosporin, FK-506 oder Rapamycin.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen asymmetrische Zentren auf und diese Erfindung umfasst alle optischen Isomeren und Mischungen derselben. Wenn dies nicht ausdrücklich anders erwähnt wird, bezieht sich die Referenz auf eines der Isomere auf beide Isomere.

Darüber hinaus können Verbindungen mit Doppelbindungen Kohlenstoff-Kohlenstoff in Z- und E-Formen vorkommen, mit allen isomeren Formen der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung enthalten sind.

So wie derselbe hierin verwendet wird umfasst der Ausdruck "Alkyl", falls es nicht anders angegeben wird, jene Alkylgruppen mit einer benannten Anzahl von Kohlenstoffatomen von entweder einer geraden, einer verzweigten oder einer cyclischen Anordnung (Carbocyclen). Beispiele von diesem "Alkyl" umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek- und tert-Butyl-, Peetyl, Hexyl, Heptyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen. "Alkoxy-" stellt eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen dar, welche durch eine Sauerstoffbrücke verbunden sind, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy. Das Folgende illustriert die vorstehenden Definitionen: "(C1-C3)-Alkyl" kann sein ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl. In ähnlicher Weise kann ein "O-(C1-C3)-Alkyl" sein ein Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy oder ein Cyclopropoxy. In einigen Fällen verwendet man eine Co Bezeichnung, wie etwa in "-(C0-C2)-Alkyl-phenyl." In solch einem Fall ist es beabsichtigt, dass der Substituent irgendeiner von den nachfolgenden sein soll: Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl. In bestimmten Definitionen kann das Alkyl durch einen oder durch mehrere Substituenten substituiert werden. Zum Beispiel ist es beabsichtigt, dass eine Definition, die besagt "(C1-C2)-Alkyl, das durch einen oder durch zwei Substituenten substituiert sind, die ausgewählt werden unter Oxo, Hydroxy und Halo" folgendes umfassen soll, C(O)CH3, CH2BrCH3, CO2H, C(OH)CH3, CH2CH2(OH), CH2CO2H, CHBrCH2Cl, CHO und so weiter.

Es ist beabsichtigt, dass "Alkenyl" seinerseits Kohlenwasserstoffketten mit einer spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen von entweder einer geraden oder einer verzweigten Anordnung umfassen soll und mindestens eine Ungesättigtheit aufweisen soll, welche an irgendeinem Punkt entlang der Kette vorkommen kann, wie etwa Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Dimethylpentenyl und dergleichen, und dasselbe umfasst E- und Z-Formen, wo immer sie anwendbar sind. "Halogen" und "Halo" bzw. Halo(gen), so wie hierin verwendet, bedeuten Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Der Ausdruck "Aryl" wird, wenn dies nicht spezifisch anders definiert ist, definiert als Phenyl oder Naphthyl, nicht substituiert oder substituiert mit einem, zwei oder mit drei der Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Alkyl, Perfluoralkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkyloxy, Alkyl-S(O)n., Phenyl, Phenoxy, Cyano, Nitro, CO2H, CO-Alkyl, CO2-Alkyl, CONR8R9 und NR8R9.

Es ist beabsichtigt, dass der Ausdruck "Heteroaryl", so wie er hierin benutzt wird, wenn es nicht spezifisch anders definiert wird, das Folgende umfassen soll: einen nicht substituierten, monosubstituierten oder disubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus O, N und S besteht, und wobei der Substituent besteht aus Halo, Hydroxy, Alkyl, Perfluorallcyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkyloxy, -Alkyl-S(O)n., Phenyl, Phenoxy, Cyano, Nitro, CO2H, CO-Alkyl, CO2-Alkyl, CONR8R9, NR8R9 oder aus einer kondensierten Benzo- oder Pyridylgruppe. Heteroarylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Definition umfassen, ohne aber hierauf begrenzt zu sein: Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Quinoxalinyl, Pynazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrrolyl, die substituiert oder nicht substituiert werden wie dies oben definiert wurde.

In den Verbindungen der Formel I können die Heteroaryl- oder die Arylgruppen wahlweise mit den oben aufgelisteten Substituenten an einem jeden verfügbaren Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom (wenn vorhanden) substituiert sein, aber Verbindungen, die bestimmte Substituenten tragen, die direkt zu einem Stickstoff substituiert werden, können relativ instabil sein und dieselben werden daher nicht bevorzugt. Das Heteroaryl kann auch zu einem zweiten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring kondensiert werden, der ein oder zwei Sauerstoffe enthält wie etwa: Dioxolanyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl und Dioxanyl. Disubstituierte Arylgruppen können Ortho, Para oder Meta sein und alle drei sind beabsichtigt, wenn dies nicht ausdrücklich anderes definiert wird.

Der Ausdruck "Heterocyclus" ist definiert als ein 3- bis 7-zyklischer, nicht aromatischer Substituent, der von 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, welche nicht substituiert oder substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus Halo, Hydroxy, Alkyl, Perfluoralkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkyloxy, Alkyl-S(O)n, Phenyl, Phenoxy, Cyano, Nitro, CO2H, CO-Alkyl, CO2-Alkyl, CONR8R9, NR8R9, NR8CO-Alkyl, Oxo-, kondensierten Benzo- und kondensierten Pyridylgruppe.

Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen sowohl die metallischen (anorganischen) Salze als auch die organischen Salze; eine Liste derselben wird in Remington's Pharmateutical Sciences, 17. Ausgabe, Seite 1418 (1985) wiedergegeben. Es ist für einen Experten auf diesem Gebiet gut bekannt, dass eine geeignete Salzform gewählt wird auf der Basis einer physikalischen und chemischer Stabilität, Fließfähigkeit, chemischen Hydroskopizität und Löslichkeit. Wie von den Experten auf diesem Gebiet verstanden werden wird, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Salze anorganischer Säuren wie etwa Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Hydrobromide und Nitrat oder Salze einer organischen Säure wie etwa Salze der Apfelsäure, Maleat, Fumarat, Tartrat, Salze der Bernsteinsäure, Citrat, Acetat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Palmoat, Salicylat und Stearat. In ähnlicher Weise umfassen pharmazeutisch annehmbare Kationen, ohne aber auf diese Aufzählung begrenzt zu sein, Natrium, Kalium, Kalzium, Aluminium, Lithiuin und Ammonium (besonders Ammoniumsalze mit sekundären Aminen). Aus den oben zitierten Gründen umfassen die bevorzugten Salze gemäß dieser Erfindung Kalium-, Natrium-, Kalzium- und Ammoniumsalze. In den Rahmen des Umfangs dieser Erfindung fallen auch Kristallformen, Hydrate und Solvate der Verbindungen mit der Formel I.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind in den folgenden Schematas und Beispielen illustriert. Andere synthetische Wege könnten von Experten auf diesem Gebiet leicht ersichtlich sein.

REAKTIONSSCHEMA A

Viele Verfahren sind verfügbar, um die Aminvorläufer herzustellen, die als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen gemäß dieser Erfindung dienen. Die substituierten oder nicht substituierten Phenylacetonitrilsubstrate, die in dem Schema A gezeigt werden, sind kommerziell erhältlich oder sie können nach den gemäß dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Wie in dem Schema A gezeigt ist, werden die Phenylacetonitrilvorläufer mit Basen, wie etwa mit Kalium-t-butoxid (KOtBu) oder Natriumhydrid (NaH) in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa THF deprotoniert und mit Alkylhalogeniden alkyliert. Dies führt vor allem zu einer bis-Alkylierung. Die resultierenden Arylacetonitrile werden dann zu Aminen mit geeigneten Reduktionsmitteln wie etwa mit einem Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa THF reduziert, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen.

Aminzwischenverbindungen werden auch aus substituierten Phenylessigsäurevorläufern hergestellt, viele, die kommerziell erhältlich sind, in chiraler oder racemischer Form. Das saure Substrat wird mit LiAlH4 in THF reduziert, um den Alkohol zu ergeben. Die Hydroxygruppe wird abgeleitet als das Methansulfonat mit Methansulfonylchlorid in Pyridin oder in THF oder Dichlormethan mit Triethylamin oder Pyridin. Diese Zwischenverbindungen werden dann mit Natriumazid in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie etwa mit Dimethylformamid reagieren gelassen. Alternativ kann Lithiumazid in THF verwendet werden. Schließlich wird das Azid auf die entsprechende Aminogruppe durch eine Hydrierung reduziert unter Verwendung eines Palladiumkatalysators. Diese und andere Verfahren sind von March, J. in Advanced Organic Chemistry, 4-te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, S. 428 und 1219 (1992), beschrieben worden.

REAKTIONSSCHEMA B

In dem Reaktionsschema B werden R4 Gruppen durch eine asymmetrische Alkylierung von Phenylacetyloxazolidinonimiden angehängt, etwa wie Evans dies in Asymmetric Synthesis, Vol. 3, Academic Press Inc., New York, S. 2-101 (1984), beschreibt. Somit liefert die Alkylierung unter Verwendung von (R)-(–)-4-Phenyl-2-oxazolidinon den R4 Substituenten in der (S)-Anordnung. Das (S)-(–)-4-Phenyl-2-oxazolidinon gibt R4 in der (R)-Anordnung. Die Oxazolidinongruppe wird mit LiAlH4 entfernt, um die Hydroxyzwischenverbindung zu ergeben, welche dann umgewandelt wird, so wie dies in dem Reaktionsschema A beschrieben wird.

REAKTIONSSCHEMA C

Wie in dem Schema C gezeigt, acyliert man dann die Aminzwischenverbindungen mit Säwechloriden in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa in THF und CH2Cl2 mit einer Base wie etwa Triethylamin, um die entsprechenden Benzamide zu erzielen. Die Säurechloride werden, wenn sie nicht gekauft werden, dadurch hergestellt, dass man die Carboxylsäuren in Reagenzien wie etwa in Oxalylchlorid oder Thionylchlorid umrührt. Alternativ können Amide durch eine Reaktion von Benzoesäuren mit dem Amin hergestellt werden unter Verwendung der Standardkopplungsbedingungen, wie sie von March, J. in Advanced Organic Chemistry, 4-te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, S. 417-424 (1992) beschrieben worden sind. Ein solches Kopplungsreagens ist Dicyclohexylcarbodiimid, wie Bodanski in The Practice of Peptide Synthesis, Springer, New York (1984), berichtet.

REAKTIONSSCHEMA D

Wie in dem Schema D gezeigt worden ist, werden bei einer Ausführungsform dieser Erfindung die Derivate, die Olefine umfassen, hydroboriert, um primäre Alkohole zu geben, wie March, J. in Advanced Organic Chemistry, 4-te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, S. 783-789 (1992), berichtet. Für eine optimale Regioselektivität wird ein substituiertes Boneagens wie etwa 9-Borabicyclo(3.3.1)nonan(9-BBN) bevorzugt. Die Spaltung der Boranzwischenverbindung mit Wasserstoffperoxid liefert den Alkohol.

Der primäre Alkohol wird dann in ein Aldehyde umgewandelt mit Hilfe eines Swern'schen Oxidationsverfahrens mit Oxalylchlorid in DMSO, so wie hierüber von Mancuso und Swern in Synthesis, 165-185 (1981) berichtet wird.

Der primäre Alkohol oder das Aldehyd wird in eine Carboxylsäure umgewandelt durch eine Vielfalt von Oxidationsverfahren wie sie von Larock in Comprehensive Organic Transformiation, VCH, New York, S. 93-97 (1989) erwähnt worden sind.

REAKTIONSSCHEMA E

In dem Reaktionsschema E kann die Olefingruppe oxidativ mit Ozon gespaltet werden. Das Ozonid kann mit Natriumborhydrid reduziert werden, um den entsprechenden Alkohol zu ergeben, oder dasselbe kann in das entsprechende Aldehyd zerlegt werden, so wie March, J. in Advanced Organic Chemistry, 4-te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, S. 1177-1181 (1992) hierüber berichtet. Alternativ wird das Aldehyd durch eine Spaltung mit katalytischem Osmiumtetroxid und Perjodat hergestellt. Das Aldehyd wird dann in die entsprechende Säure umgewandelt, so wie dies in dem Reaktionsschema D beschrieben wird. Das Olefin kann direkt in die Carboxylsäure gespalten werden mit Hilfe von Rutheniumtetroxid und Perjodat.

REAKTIONSSCHEMA F

Wie in dem Reaktionsschema F dargestellt, können Ester durch eine Reaktion eines Säurechlorids mit der Hydroxygruppe in einem basischen Lösungsmittel wie etwa in Pyridin hergestellt werden. Es sollte verstanden werden, dass R4' verwendet wird, um einen Teil der R4-Definition darzustellen. Die Säurechloride werden, wenn sie nicht gekauft werden, hergestellt, indem man die Carboxylsäuren in Reagenzien wie etwa in Oxalylchlorid oder Thionylchlorid umrührt. Ester können auch hergestellt werden durch eine Reaktion des Säurechlorids und der Hydroxygruppe mit Silbercyanid (AgCN) in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa in HMPA. C1-Sulfonatderivate werden auf eine ähnlichen Art und Weise durch eine Reaktion mit Sulfonylchloriden hergestellt.

Carbonat- und Carbamatderivate werden hergestellt, indem zuerst das Alkoholderivat mit dem Carbonyldiimidazol (CDI) reagiert, um die Zwischenverbindung des Imidazolcarbonyls zu erhalten, die dann mit einem Alkohol (R4'OH) oder einem Amin (R4'R4''NH) reagieren gelassen wird, um die entsprechenden Carbonat- oder Carbamatderivate zu ergeben. In einem alternativen Ansatz liefert die Reaktion der Hydroxygruppe mit 4-Nitrochlorformiat das 4-Nitrophenylcarbonat, welches dann mit Aminen reagiert werden kann, um Carbamate zu ergeben, oder mit Alkoholen, um Carbonatderivate zu ergeben. Carbamatderivate werden auch mit kommerziell erhältlichen Carbamoylchloriden oder Isocyanaten hergestellt.

Etherderivate können auch hergestellt werden. Ein besonders nützliches Verfahren umfasst ein Reagieren eines Alkohols mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf2O, Triflikanhydrid) in Dichlormethan bei verringerter Temperatur, vorzugsweise bei –78°C, um das vorgeformte Triflat zu erhalten. Zu dieser Lösung wird der Alkohol hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren wird fortgesetzt so lange, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Ether können auch hergestellt werden durch ein Erhitzen einer Mischung aus Alkohol, aus dem geeigneten Alkylhalid und aus einem Überschuss an Silberoxid (Ag2O) in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa in THF.

REAKTIONSSCHEMA G

In dem Reaktionsschema G wird die Hydroxygruppe durch gut bekannte Verfahren in die entsprechende Aminogruppe umgewandelt. Die Hydroxygruppe wird zuerst als das Methansulfonat mit Methansulfonylchlorid in Pyridin oder in THF oder Dichlormethan mit Triethylamin oder Pyridin abgeleitet. Diese Zwischenverbindung wird dann mit Natriumazid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie etwa in Dimethylformamid reagieren gelassen. Alternativ kann Lithiumazid in THF verwendet werden. Die Azidverschiebung kommt bei der Inversion vor, so dass die Betahydroxygruppe das Alphaazidderivat ergibt und umgekehrt. Schließlich wird das Azid durch eine Hydrierung auf die entsprechende Aminogruppe reduziert unter Verwendung eines Palladiumkatalysators Dieses und andere Verfahren werden von March, J. in Advarvced Organic Chemistry, 4-te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, S. 428 und 1219 1992), beschrieben.

REAKTIONSSCHEMA H

Wie in dem Reaktionsschema H dargestellt, werden Amide durch Reaktion eines Säurechlorids mit der Aminogruppe in einem basischen Lösungsmittel wie etwa in Pyridin hergestellt. Die Säurechloride werden, wenn sie nicht gekauft werden, hergestellt, indem man die Carboxylsäuren in Reagenzien wie etwa in Oxalylchlorid oder in Thionylchlorid umrührt. Amide können auch aus Carboxylsäuren hergestellt werden, indem man Kopplungsreagenzien wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid verwendet, so wie Bodanski in The Practice of Peptide Synthesis, Springer, New York (1984), hierüber berichtet. C1 Sulfonamidderivate werden auf eine ähnliche Art und Weise durch eine Reaktion mit Sulfonylchloriden hergestellt.

Harnstoffderivate werden hergestellt, indem zuerst das C4 Aminoderivat mit Carbonyldiimidazol (CDI) in Reaktion tritt, um die Zwischenverbindung des Imidazolcarbonyls zu erhalten, die dann mit einem Amin (R4'R4''NH) zur Reaktion gebracht wird, um die entsprechenden Harnstoffderivate zu ergeben. In einem alternativen Ansatz liefert die Reaktion der Aminogruppe mit 4-Nitrochlorformiat das 4-Nitrophenylcarbamat, das dann mit Aminen zur Reaktion gebracht werden kann, um die Harnstoffderivate zu ergeben. Harnstoffderivate werden auch mit kommerziell erhältlichen Carbamoylchloriden oder Isocyanaten hergestellt.

Carbamatderivate werden auf ähnliche Weise hergestellt. Das Reagieren des C4 Aminoderivats mit Carbonyldiimidazol (CDI) ergibt die Zwischenverbindung des Imidazolcarbonyls, die dann mit einem Alkohol reagiert wird, um die entsprechenden Carbamatderivate zu ergeben. Nach einem alternativen Ansatz liefert die Reaktion der Aminogruppe mit 4-Nitrochlorformiat das 4-Nitrophenylcarbamat, das dann mit Alkoholen reagiert werden kann. Carbamatderivate werden auch mit Chlorformiaten hergestellt. Zum Beispiel wird die Reaktion mit Ethylchlorformiat das Ethylcarbamatderivat ergeben.

Die Aminogruppe kann durch reduktive Aminierungsverfahren alkyliert werden. Zum Beispiel wird die Aminogruppe mit einem Aldehyd oder mit einem Keton in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid zur Reaktion gebracht. Diese Umwandlung kann auch mit Wasserstoff und einem Katalysator durchgeführt werden.

NÜTZLICHKEIT

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, die in einem Säugetierwesen zur Behandlung und zur Prävention von durch das Immunsystem ausgelösten Krankheiten und Herzarrhythmien nützlich sind.

Unter Verwendung der unten beschriebenen Verfahren werden repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung bewertet und dabei findet man heraus, dass dieselben Aktivität aufweisen, wodurch die Nützlichkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung als Kv1,3/-Kv1,5 Inhibitoren und damit als immunosuppressive Mittel und als Antianhythmiemittel bewertet und bestätigt worden sind.

VERSUCHSTESTS T-ZELLER-IL-2-VERSUCH

Periphere einkernige (MNC) Blutzellen von gesunden Spendern werden durch eine Dichtezentrifugierung mit Ficoll-Hypaque (LSM, Organon Teknika, Durham, NC) getrennt, gefolgt von einer Behandlung nach Rosette mit den mit Neuraminidase behandelten, roten Schafblutzellen (SRBC = sheep red blood cells). Nach einer weiteren Zentrifugierung mit einem Leukozytentrennmedium (LSM = leucocyte separation medium) werden die SRBC der einer Behandlung nach Rosette unterzogenen T-Zellen dann einem Lysieren mit einem das Ammoniumchlorid lysierenden Puffer (GIBCO, Grand Island, NY) unterzogen. Solche gereinigten T-Zellen werden erneut suspendiert bei 3 × 106/mL in einem RPMI 1640 Kulturmedium (GIBCO), das mit 10% fetalem Kalbsserum (Sigma, St. Louis, MO), 100 mM Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 0,1 mM nicht essentiellen Aminosäuren und 1% Penn-Strep (GIBCO) ergänzt wird. Die Zellsuspension wird sofort in eine Mikrokulturplatte mit 96 Rundbodenvertiefungen (Costar) bei 200 &mgr;l/Vertiefung verteilt. Die verschiedenen Verdünnungen der Testverbindung werden dann in dreifache Vertiefungen mit 25 &mgr;l/Vertiefung hinein gegeben und während einer Zeitdauer von 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Ionomycin (125 ng/mL) und PMA (1 oder 5 ng/mL) werden in die geeigneten Repliziervertiefungen hinein gegeben. Die Kulturplatten werden dann bei 37 °C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO2-95% Luft während einer Zeitdauer von 18-24 Stunden inkubiert. Die obenauf stehenden Bestandteile werden entfernt und auf IL-2 geprüft mit einem IL-2 ELISA Fangmittel unter Verwendung von monoklonalem Anti-IL-2 und biotinylierten Anti-IL-2 Antikörper von Ziegen (nicht konjugierte Antikörper, die von R&D-System, Minneapolis, MN, gekauft worden sind). Die ELISA wird mit einer mittels Streptavidin konjugierten Peroxydase (Zymed, San Francisco, CA) und einem Substrat für Peroxydase (Sigma) entwickelt. Ein OD Mittelwert und Einheiten von IL-2 der Repliziervertiefungen werden aus der Standardkurve berechnet, die mit einer rekombinanten IL-2 (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) erzeugt worden ist, und die Ergebnisse werden als Konzentration der Verbindung ausgedrückt, die erforderlich ist, um die IL-2 Produktion von T-Zellen um 50% zu hemmen.

T-ZELLEN PROLIFERATIONSVERSUCH

Periphere einkernige Blutzellen (MNC – mononuclear cells) von gesunden Spendern werden durch eine Dichtezentrifugierung mit Ficoll-Hypaque (LSM, Organon Teknika, Durham, NC) getrennt. Nach dem Waschen der MNC mit vollständigen Medien (RPMI 1640 Medium mit 5 % fetalem Kalbsserum, 100 mM Glutamin, 1 mM Natriumpyruvat, 0,1 mM nicht essentielle Aminosäuren und 1% Penn-strep (gekauft von GIBCO, Grand Island, NY) werden sie dann unter 7500 RADS bestrahlt und erneut bei 4–4,5 × 106 Zellen/mL in vollständigen Medien suspendiert. Ein weiterer aliquoter Teil der MNC Blutzellen wird einer Rosettenbehandlung unterzogen mit Hilfe der mittels Neuraminidase behandelten SRBC Blutzellen. Nach einer weiteren Zentrifugierung mit LSM werden die roten Schafblutzellen (SRBC) aus diesen einer Rosettenbehandlung unterzogenen T-Zellen dann lysiert mit Hilfe eines das Ammoniumchlorid lysierenden Puffers (GIBCO, Grand Island, NY). Nach dem zweimaligen Waschen mit vollständigen Medien werden diese gereinigten T-Zellen auch wieder mit 2–2,5 × 106 Zellen/mL in vollständigen Medien suspendiert. Die verschiedenen Verdünnungen der Testverbindung werden dann dreifach in Vertiefungen von 50 &mgr;L/Vertiefung einer Mikrokulturplatte mit 96 flachen Bodenvertiefungen (Costar, Cambridge, MA) hinein gegeben. Die T-Zellsuspension wird dann sofort in die Vertiefungen verteilt zu 100 &mgr;l/Vertiefung. Nach dem Inkubieren der Zellen mit der Verbindung während einer Zeitdauer von 30 Minuten bei 37 °C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO2-95% Luft werden 20 &mgr;A/Vertiefung an Anti-CD3 (Ortho Diagnostic, NJ) mit einer endgültigem Konzentration von 0,3 ng/mL hinzugefügt, gefolgt von 50 &mgr;A des bestrahlten MNC. Die Kulturplatten werden dann während einer Zeitdauer von 72 Stunden bei 37 °C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO2-95% Luft inkubiert. Die Proliferation der T-Lymphozyten wird bewertet durch ein Messen der mit Tritium behandelten Thymidinzugabe. Während der letzten 18-24 Stunden der Kulturzüchtung werden die Zellen pulsmarkiert mit 2 &mgr;Ci/Vertiefung des mit Tritium behandelten Thymidins (NEN, Cambridge, MA). Die Kulturen werden auf Glasfaserfiltern geerntet unter Verwendung einer mehrfachen Probenenfiahmevorrichtung (MACH-II, Wallac. Gaithersburg, MD). Die Radioaktivität der Filterscheiben, die den einzelnen Vertiefungen entspricht, wird durch Standardflüssigkeits-Szintillationszählverfahren gemessen (Betaplate Scint Counter, Wallac). Mittlere Zählungen pro Minute der Repliziervertiefungen werden berechnet und die Ergebnisse werden als Konzentration der Verbindung ausgedrückt, die erforderlich ist, um die mit Tritium behandelte Thymidinaufnahme von T-Zellen um 50% zu hemmen.

Kv1,3-RUBIDIUM AUSSTRÖMUNGSVERSUCH

CHO Zellen, die mit Kv1,3 Kanälen an Stellendichten von ungefähr 40,000 Stellen/Zelle transfiziert sind, werden in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen gebracht und in sog. Iscove's Modified Dulbecco's Medium (IMDM mit L-Glutamin und HEPES, JRH-Biosciences) gehalten. Die Zellen werden über Nacht mit 86Rb+ (3 &mgr;Ci/mL, Dupont-NEN) inkubiert in dem durch IMDM gelieferten Glutamin. Nach der Aspiration des Mediums werden 100 &mgr;l eines Puffers mit niedrigem K- (in mM, 6,5 KCl, 125 NaCl, 1 CaCl2, 2 MgCl2, 10 HEPES, pH eingestellt auf 7,2 mit NaOH) in eine jede Vertiefung hinzu gegeben, gefolgt von 100 &mgr;L Testproben in Puffer mit niedrigem K, der auch 0,2% BSA und 2 mM Ouabain enthält. Die Proben werden getestet entweder bei 1 &mgr;g/mL für eine Routinedurchsicht oder bei einer Vielfalt von Konzentrationen, die mindestens das 1/10 bis 10-fache des mutmaßlichen IC50 der Testverbindung umfassen, um die Potenz zu bestimmen. Nach einer festen Vorinkubationszeit, die gewöhnlich 10 Minuten beträgt, werden die Proben angesogen. Die Kanäle Kv1,3 Kanäle werden durch eine Depolarisierung der Zellen mit einem Puffer mit hohem K- (endgültige Konzentrationen in mM, 63,25 KCl, 68,25 NaCl, 1 CaCl2, 2·MgCl2, 10 HEPES, pH eingestellt auf 7,2 mit NaOH) geöffnet, der auch Testverbindungen enthält. Um das Ausströmen von 86Rb+ durch die Kanäle zu messen, werden Aliquotteile von 100 &mgr;l nach einer gegebenen Zeit aus einer jeden Vertiefung genommen und auf Platten hinzu gegeben, die 100 &mgr;l MicroScint-40 (Packard) zum Zählen nach den Flüssigszintillationstechniken enthalten. MicroScint-40 (100 &mgr;L) wird dann in eine jede Vertiefung der Zellplatte hinzu gegeben, um die verbleibende Aktivität von 86Rb+ zu bestimmen. Die Ausströmzählungen werden auf die Gesamtmenge an 86Rb+ normalisiert, welche in den Zellen vorhanden ist, indem man die Ausströmzählungen zu den Zellplattenzählungen hinzufügt. Die Aktivität wird bestimmt durch die % Hemmung des Ausströmungsfensters, das festgelegt wird unter Verwendung einer sättigenden Konzentration von Margatoxin (MgTX), ein 39 Aminosäurepeptid, das ein starker Blocker von Kv1,3 Kanälen ist (IC50 = 100 pM).

Kv1,5-RUBIDIUM AUSSTRÖMUNGSVERSUCH

Der Kv1,5 86Rb+ (ein Kaliumionensurrogat) Ausströmungsversuch benutzt HEK 293 Zellen, die so konstruiert worden sind, dass sie den menschlichen Kv1,5 -Kaliumkanal stabil exprimieren. Die Zellen werden bei einer Dichte von 25000 ZelIenNertiefung auf Packard Kulturplatten mit 96-Vertiefungen, die Poly-D-Lysin beschichtet sind, ein bis drei Tage vor dem Versuch gezüchtet und mit 86Rb+ (0,05 Microcurie/Vertiefung) an dem Tag vor dem Versuch geladen. Am Tag des Versuchs werden die Platten dreimal gewaschen unter Verwendung einer Skatron Waschvorrichtung für Platten mit 96-Vertiefungen und zweihundert Mikroliter eines Puffers mit niedrigem KCl (125mM NaCl, 6,5mM KCl, 1mM CaCl2, 2mM MgCl2, 0,02% Rinderserumalbumin, 10mM HEPES, pH 7,2) werden mit oder ohne Inhibitor in eine jede Vertiefung hinzugefügt. Nach zehn Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten einmal mit einem Puffer mit niedrigem KCl- gewaschen und es werden zweihundert Mikroliter eines Puffers mit hohem KCl- (der gleiche wie der Puffer mit niedrigem KCl mit der Ausnahme, dass KCl 60mM beträgt und NaCl 65mM) mit oder ohne einen Inhibitor in die geeigneten Vertiefungen hinzugefügt, um den Kv1,5 Kanal zu aktivieren. Die Platten werden während einer Zeitdauer von zusätzlichen zehn Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, während welcher Zeit einhundert Mikroliter eines jeden obenaufschwimmenden Anteiles in Packard OptiPlatte mit 96-Vertiefungen übertragen werden. Die Zellplatten werden sofort einmal mit einem Puffer mit niedrigem KCl- gewaschen, gefolgt von der Zugabe von einhundert Mikroliter eines Puffers mit niedrigem KCl- in eine jede Vertiefung. Einhundert Mikroliter des Microscint-Szintillationscocktails werden in eine jede Vertiefung mit dem obenaufschwimmenden Anteil in den Zellplatten hinzugefügt und die Radioaktivität wird auf einem Packard TopCount Szintillationszähler bestimmt. Die Verringerung des obenaufschwimmenden Anteiles 86Rb+ wird dazu verwendet, um den Grad der Hemmung des Kv1,5 Kaliumkanals zu quantifizieren.

Di-TRITIUM CORREOLID (DiTC) BINDUNGSVERSUCH

Die Aktivität von Verbindungen kann bewertet werden, indem man ihre Wirkung auf eine DiTC Bindung an entweder Kv1,3 oder Kv1,5 Kanäle bestimmt, die in menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK = human embryonic kidney cells) exprimiert sind. Die verwendeten Kv1,3 und Kv1,5 Kanäle sind geklonte menschliche Kanäle. DiTC ist auch bekannt als L-765,910 und ist ein Analoges zu einem Naturprodukt, welches spezifisch an Kv1,x Kanäle anbindet wie etwa Kv1,3 und Kv1,5. Im Allgemeinen werden Verbindungen inkubiert unter einer gegebenen Konzentration in Gegenwart von 20 nM DiTC (10 &mgr;M eines kalten Liganden werden verwendet, um eine nichtspezifische Binding zu definieren) und entweder HEK/Kv1,3 oder HEK/Kv1,5 Membranen in einem Puffer, der 135 mM NaCl, 4,6 mM KCl, 20 mM Tris, pH = 7,4, (tris[Hydroxymethyl]aminomethan) und 0,02% Rinderserumalbumin (BSA = bovine serum albumin) enthält. Der Bindung wird es ermöglicht, das Gleichgewicht durch Inkubation der Proben bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 24 Stunden zu erreichen. Eine Trennung der Bindung von dem freien Liganden wird erzielt durch eine Filtration durch GF/C Filter und durch ein Waschen mit einem eiskaltem Puffer, der 100 mM NaCl, 20 mM Tris (pH = 7,4) und 0,04% BSA enthält. Ein Szintillationsfluid wird zu den Proben hinzugefügt und die mit Filtern assoziierte Radioaktivität wird bestimmt durch Techniken der Flüssigkeitsszintillation. Die spezifische DiTC Bindung besteht in der Differenz zwischen der gesamtem und der nicht spezifischen Bindung. Die Aktivität einer gegebenen Verbindung wird relativ einer unbehandelten Kontrollverbindung bewertet.

HEK-Zellen, die entweder menschliche Kv1,3 oder Kv1,5 Kanäle exprimieren, werden von Analytical Biological Services in Bioreaktoren gezüchtet, die MEM enthalten, ergänzt mit FBS, Penicillin, Streptomycin und Geneticin. Sieben Rohre von eingefrorenen Zellpellets (25 L von Zellen) werden dann aufgetaut und 20 mL Homogenisierungs-Puffer werden zu einem jeden Rohr hinzu gegeben. Die Inhalte der Rohre werden in eine 50 mL Glas/Teflon-Homogenisiervonichtung gepoolt. Die Zellen werden während einer Zeitdauer von 10 Schlägen (500 U/min.) homogenisiert und in 50 mL Rohren übertragen. Die Rohre werden dann bei 1000 U/min. während einer Zeitdauer von 5 Minuten. bei 4 °C (253 xg, Beckman GPR) zentrifugiert. Der oben schwimmende Teil wird gesammelt und auf Eis zw Seite gestellt. Die Pellets werden in insgesamt 40 mL Lyse-Puffer erneut suspendiert, homogenisiert wie oben beschrieben, und der homogenisierte Teil wird zentrifugiert wie oben beschrieben. Der oben schwimmende Teil wird zu dem oben schwimmenden Teil, der beiseite gestellt worden ist, hinzugefügt. Der gepoolte oben schwimmende Teil wird dann bei 40.000 U/min. während einer Zeitdauer von 45 Minuten bei 4 °C (186.000 xg, Beckman 45TI) zentrifugiert. Das Pellet wird erneut suspendiert in 70 mL Speicher-Puffer durch eine Homogenisierung, so wie dies oben beschrieben worden ist. Aliquote Teile werden blitzgefroren unter Verwendung von flüssigem Stickstoff und bei –70 °C gelagert. (Homogenisierungs-Puffer: 250 mM Sucrose, 5 mM MgCl2, 20 mM Tris, pH = 7,4; Speicher-Puffer: 100 mM NaCl, 20 mM HEPES pH = 7.4).

DOSIERUNGSFORMEN

Diese Verbindungen sind als ein Immunosuppressivum nützlich bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bei der Prävention des Abstoßens von fremden Organtransplantaten und/oder damit zusammenhängenden Beschwerden, Leiden und Krankheiten.

Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können verabreicht werden zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bei der Prävention einer Abstoßung von fremden Organtransplantaten und/oder damit zusammenhängenden Beschwerden, Leiden und Krankheiten entsprechend der Erfindung durch irgendwelche Mittel, die den Kontakt der aktiven Ingrediensverbindung mit der Aktionsstelle in dem Körper eines warmblütigen Tieres bewirken. Zum Beispiel kann die Verabreichung erfolgen oral, topisch, einschließlich einer transdermalen Verabreichung, okulär, bukkal, intranasal, durch Inhalation, intravaginal, rektale, intracisternal und parenteral. Der Ausdruck "parenteral", so wie er hierin verwendet wird, verweist auf Verfahren und Arten der Verabreichung hin, die eine subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre Einspritzung oder Infusion, sowie eine intrasternale und intraperitoneale Verabreichung mit umfassen.

Die Verbindungen können durch jedes herkömmliche Mittel verabreicht werden, das für den Gebrauch in Verbindung mit pharmazeutischen Produkten verfügbar ist, entweder als einzelnes therapeutisches Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln. Sie können alleine verabreicht werden, aber allgemein werden sie mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wird.

Zum Zweck dieser Offenbarung ist ein warmblütiges Tier ein Mitglied des Tierreichs, das über einen homeostatischen Mechanismus verfügt und das Säugetiere und Vögel mit umfasst.

Die verabreichte Dosierung wird abhängig sein von dem Alter, der Gesundheit und von dem Gewicht des aufnehmenden Wesens, von dem Ausmaß der Krankheit, von der Art der gleichzeitigen Behandlung, falls irgendeine solche vorliegt, von der Behandlungsfrequenz und von der Art der gewünschten Wirkung. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosierung der aktiven Ingrediensverbindung von ungefähr 1-500 Milligramm pro Tag erfolgen. Normalerweise sind 10 bis 100 Milligramm pro Tag in einer oder in mehreren Anwendung wirksam, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Diese Dosierungen sind die wirksamen Mengen für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, für die Prävention einer Abstoßung von fremden Organtransplantaten und/oder damit zusammenhängenden Beschwerden, Leiden und Krankheiten.

Das aktive Ingrediens kann oral in festen Dosierungsformen wie etwa in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Granulatkörnern und Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie etwa als Elixiere, Sirupe, Emulsionen, Dispersionen und Suspensionen verabreicht werden. Das aktive Ingrediens kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen wie etwa in Dispersionen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden. Andere Dosierungsformen, die auch verwendet werden können, um das aktive Ingrediens zu verabreichen, sind: Salbe, Creme, Tropfen, transdermale Applikation oder Pulver für topische Verabreichung, eine ophthalmische Lösung oder eine Suspensionsbildung, d.h. Augentropfen für eine Augenverabreichung, ein Aerosolspray oder eine Pulverzusammensetzung zum Einatmen oder zur intranasalen Verabreichung oder eine Creme, Salbe, Spray oder ein Suppositorium für die rektale oder vaginale Verabreichung.

Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und pulverisierte Träger wie etwa Laktose, Stärke, Zellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um komprimierte Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit kontrollierter (Arzneistoff-)Abgabe hergestellt werden, um für eine kontinuierliche Freisetzung des Arzneistoffes während einer Zeitdauer von Stunden zu sorgen. Komprimierte Tabletten können mit Zucker umhüllt oder mit einem Film beschichtet sein, um jeden unangenehmen Geschmack zu maskieren und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder sie können enterisch beschichtet sein im Hinblick auf einen selektiven Zerfall im Magen-Darm-Kanal.

Flüssige Dosierungsformen für die orale Einnahme können eine Färbung und ein Aromamittel zur Geschmacksverbesserung enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.

Im Allgemein sind Wasser, ein geeignetes Öl, eine Salzlösung, eine wässrige Dextrose (Glukose) und damit zusammenhängende Zuckerlösung sowie Glycole, etwa Propylenglycol oder Polyethylenglycol, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für eine parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und falls erforderlich Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie etwa Natriumbisulfit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure, die entweder allein oder kombiniert eingesetzt werden, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Auch werden Zitronensäure und Salze derselben sowie Natrium EDTA verwendet. Darüber hinaus können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie etwa Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.

Geeignete pharmazeutische Träger werden von A. Osol in Remington's Pharmaceutical Sciences, einem Standardreferenztext auf diesem Gebiet, beschrieben.

Für die Verabreichung durch Einatmung bzw. Inhalation können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bequem in der Darreichungsform eines Aerosolsprays aus Packungen, die unter Druck gesetzt sind, oder aus Verneblern geliefert werden. Die Verbindungen können auch als Pulver geliefert werden, die formuliert werden können, und die Pulverzusammensetzung kann mit Hilfe eines Insufflations-Pulverinhalatorgerätes inhaliert werden. Das bevorzugte Darreichungssystem für die Einatmung ist ein MDI Aerosol (MDI = metered dose inhalation) als abgemessene Einatmungsdosis, das als eine Suspension oder als eine Lösung einer Verbindung mit der Formel I in geeigneten Treibmitteln wie etwa in Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen formuliert werden kann.

Für die okulare Verabreichung kann eine ophthalmische Herstellung formuliert werden mit einer geeigneten Gewichtprozentlösung oder Suspension der Verbindungen von der Formel I in einem geeigneten ophthalmischen Träger, so dass die Verbindung im Kontakt mit der Augenoberfläche für einen ausreichenden Zeitraum gehalten wird, um es der Verbindung zu ermöglichen, die Hornhautbereiche und die inneren Bereiche des Auges zu durchdringen.

Nützliche pharmazeutische Dosierungsformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wie folgt illustriert werden:

KAPSELN

Eine große Anzahl von Einheitskapseln werden hergestellt, indem man zweiteilige, harte Standardgelatinekapseln nimmt und eine jede mit 100 Milligramm pulverisiertem aktivem Ingrediens, 150 Milligramm Laktose, 50 Milligramm Zellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat füllt.

WEICHE GELATINEKAPSELN

Eine Mischung eines aktiven Ingrediens in einem verdaulichen Öl wie etwa in Sojaöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine eingespritzt, um weiche Gelatinekapseln zu bilden, die 100 Milligramm des aktiven Ingrediens enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.

TABLETTEN

Eine große Anzahl von Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 100 Milligramm des aktiven Ingrediens aufweist, 0,2 Milligramm kolloidales Silica, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Zellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Laktose. Geeignete Überzüge können aufgetragen werden, um den Geschmack oder die Verzögerung der Absorption zu erhöhen.

EINSPRITZBARE VERABREICHUNGSFORMEN

Eine für die Verabreichung durch eine Injektion (Einspritzung) geeignete parenterale Zusammensetzung wird hergestellt, indem man 1,5 Gewichtsprozent des aktiven Ingrediens in 10 Volumenprozent Propylenglycol umrührt. Die Lösung wird mit Wasser auf das Volumen für die Injektion gebracht und sterilisiert.

SUSPENSION

Eine wässrige Suspension wird für eine orale Einnahme hergestellt, so dass jede 5 Milliliter 100 Milligramm fein geteiltes aktives Ingrediens, 100 Milligramm Natriumcarboxymethylzellulose, 5 Milligramm Natriumbenzoat, 1,0 Gramm Sorbitollösung, U.S.P. und 0,025 Milliliter Vanillin enthalten.

Die gleichen Dosierungsformen können allgemein verwendet werden, wenn die Verbindungen dieser Erfindung stufenweise oder in Verbindung mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht werden. Wenn Arzneimittel in physikalischer Kombination verabreicht werden, dann sollten die Dosierungsform und der Verabreichungsweg in Abhängigkeit von der Vereinbarkeit der kombinierten Arzneimittel gewählt werden. Somit soll der Ausdruck Co-Verabreichung so verstanden werden, dass er die gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung der beiden Mittel enthält oder alternativ die Verabreichung als eine festgelegte Dosiskombination der beiden aktiven Komponenten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I.

BEISPIEL 1: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-aza-4-phenylbutan

Zu einer Lösung von 0,5 gm Phenethylamin (4,12 mMol) in 5 mL Dichlormethan und 0,978 mL Pyridin (8,2 mMol) werden bei 0 °C 1,39 gm 2-Methoxybenzoylchlorid hinzugefügt (1,14 mL, 8,2 mMol). Der Reaktion wird es ermöglicht, sich bis auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wird während einer Zeitdauer von 4 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, 5 mL Heptan werden hinzugefügt und die Mischung wird bis zur Trockenheit verdunstet, dies wird ein weiteres Mal wiederholt. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (RCM SepPak, Silica 25 × 100, 3,6% CH3CN, 14,4% tBuOCH3, 82% Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 2,95 (m, 2H), 3,8 (s,m, 5H), 6,95 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 256 (M+1).

BEISPIEL 2: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-phenylbutan

Schritt 1: 3,3-Diethyl-3-phenethylamin

Zu einer Lösung von 0,25 gm 2,2-Diethylphenylacetonitril (1,44 mMol, gekauft von Sigma Aldrich Rare Chemicals) in 10 mL THF werden bei Raumtemperatur 7,22 mL einer 1 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAN) in THF (7,22 mMol) hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 12 Stunden wird die Reaktion mit der aufeinander folgenden Zugabe von 1 mL Wasser, 1 mL einer 15% NaOH-Lösung und von 1 mL Wasser gelöscht. Die Aluminiumsalze werden durch eine Filtration entfernt und mit 100 mL Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Schritt 2: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-phenylbutan

Zu einer Lösung von 3,3-Diethyl-3-phenethylamin (Schritt 1) in 5 mL Dichlormethan werden bei Raumtemperatur hinzugefügt 0,405 mL 2-Methoxybenzoylchlorid (2,7 mMol), 0,164 mL Pyridin (2,02 mMol) und 10 mg 4,4-Dimethylaminopyridin (DMAP). Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie (Silica, 2:1 Hexan: Ethylacetat) gereinigt. Der Rückstand wird erneut gereinigt durch HPLC (SepPak, Silica 25 × 100, 2,6% CH3CN, 10,6% tBuOCH3, 86,8% Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 4H), 1,8 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,65 (br, s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 312 (M+1).

BEISPIEL 3: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-dimethyl-4-phenylbutan

Schritt 1 : 2,2-Dimethylphenylacetonitril

Zu einer Lösung von 1 gm Phenylacetonitril (8,5 mMol) in 10 mL wasserfreiem DMSO werden bei 0 °C 0,043 gm NaH (17,1 mMol) hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 0,5 Stunden werden 1,2 mL Methyljodid (19,6 mMol) langsam zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach 6 Stunden weist TLC darauf hin, dass die Reaktion abgeschlossen ist. Die Reaktion wird mit H2O gelöscht. Die wässrige Schicht wird 3-mal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden über MgSO4 getrocknet, durch eine dünne Schicht aus Silicagel filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.

2,2-Dimethylphenylacetonitril wird zu der Titelverbindung gemäß den in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,4 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 284 (M+1).

BEISPIEL 4: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-dibenzyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 2,2-Dibenzylacetonitril (Sigma Aldrich Rare Chemicals) gemäß den in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 3,15 (s, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 6,9 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,35 (m, 5H), 7,4 (m, 1H), 8,0 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 436 an (M+1).

BEISPIEL 5: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diallyl-4-phenylbutan

Schritt 1: 2,2-Diallylphenylacetonitril

Die Titelverbindung wird aus Phenylacetonitril, Allylchlorid und NaH hergestellt, so wie dies in dem Beispiel 3 beschrieben ist.

Schritt 2: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diallyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 2,2-Diallylphenylacetonitril hergestellt, so wie in Beispiel 2 beschrieben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 2,55 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 5,1 (m, 4H), 5,7 (m, 2H), 6,85 (d, 1H) 7,05 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7 (br 70s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 336 (M+1).

BEISPIEL 6: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-n-propyl-4-phenylbutan

Eine Mischung von 0,2 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diallyl-4-phenylbutan (Beispiel 5) in 10 mL Methanol und 0,025 gm 5% Pd/C wird bei 40 psi (Parr Apparatus) hydrogeniert. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch ein dünnes Futter aus Silica filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,85 (t, 6H), 1,15 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 340 (M+1).

BEISPIEL 7: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan

Zu 0,512 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diallyl-4-phenylbutan (Beispiel 5, 1,5 mMol) werden in einer Stickstoffatmosphäre 12 mL einer 0,5 M-Lösung von 9-Borabicyclo(3.3.1)nonan (9-BBN) in Hexanen hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei 35 °C umgerührt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch bei 0 °C gekühlt und dazu werden 5 mL einer 15% NaOH-Lösung, 2 mL einer Wasserstoffperoxidlösung (30% in Wasser) und 3 mL THF hinzugefügt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden mit 1N HCl und sat. NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silica, 4:1, Ethylacetate: Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 2,2 (br s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,8 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 372 (M+1).

BEISPIEL 8: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-(3-acetoxypropyl)-4-phenylbutan

Eine Lösung von 0,085 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan (Beispiel 7, 0,23 mMol), 0,082 mL Essigsäureanhydrid (0,69 mMol) und 0,056 mL Pyridin (0,69 mMol) in 2 mL DMF wird während einer Zeitdauer von 12 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, 5 mL Heptan werden hinzugefügt und die Mischung wird bis zur Trocknung verdunstet, dies wird einmal wiederholt. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (RCM SepPak, Silica 25 × 100, 5% CH3CN, 20% tBuOCH3, 75% Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 2,0 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (t, 4H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspekirum m/e 456 (M+1).

BEISPIEL 9: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-(2-hydroxyethyl)-4-phenylbutan

Eine Lösung von 500 mg 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diallyl-4-phenylbutan (1,5 mMol) in 5 mL Methanol und 5 mL Methylenchlorid wird auf –78 °C gekühlt. Ozon wird während einer Zeitdauer von 20 Min. als Blasen durch das Reaktionsgemisch geführt bis im (Silica, 9:1 CH2Cl2: CH3OH) sich kein Ausgangsmaterial mehr zeigt. 0,5 gm NaBH4 werden dann zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und es wird alsdann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 0,5 Stunden werden 20 mL 1N wässriges HCl vorsichtig hinzugefügt und die Mischung wird mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit einer Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silica, 9:1 Ethylacetat : Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 2,0 (t, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 4,0 (t, 4H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7.4 (m, 6H), 8,0 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 344 (M+1).

BEISPIEL 10: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-(2-acetoxyethyl)-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-di-(2-hydroxyethyl)-4-phenylbutan (Beispiel 9) gemäß den in dem Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 2,0 (s, 6H), 2,2 (t, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,9 (d, 2H), 4,1 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 428 (M+1).

BEISPIEL 11: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2 aza-(R)-ethyl-4-phenylbutan

Schritt 1: (R)-(–)-2-phenylbutanol

Zu einer Suspension von 2,3 gm LAH (60,6 mMol) in 70 mL THF wird langsam eine Lösung von 5 gm (R)-(–)-2-phenylbuttersäure (30,45 mMol, Aldrich) in 30 mL THF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 60 °C während einer Zeitdauer von 3 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf 0 °C abgekühlt und darauf werden aufeinander folgend 2 mL Wasser, 2 mL einer 1N KOH und 2mL Wasser hinzugefügt. Die Aluminiumsalze werden durch Filtration entfernt und mit 100 mL Ethylacetate gewaschen. Das Filtrat wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung verwendet wird. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (be s, 1H), 2,7 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 7,3 (m, 5H).

Schritt 2: (R)-(–)-2-phenylbutylamin

Zu einer Lösung von 4,7 gm (R)-(–)-2-phenylbutanol (31,78 mMol) und 7,6 mL Pyridin (95 mMol) in 40 mL CH2Cl2 werden 10 gm Methansulfonsäureanhydrid (64 mMol) hinzugefügt. Nach dem Umrühren bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 5 Stunden werden 100 mL Wasser hinzugefügt und die Mischung wird 3-mal mit Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden mit 1N HCl, sat. NaHCO3 und sat. NaCl Lösungen gewaschen. Die organischen Fraktionen werden über MgSO4 getrocknet, durch eine dünne Schicht aus Silica filtriert und in vacuo konzentriert. Das Methansulfonat wird ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,85 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 7,3 (m, 5H). Eine Lösung von dem Methansulfonat, 10 gm Natriumazid (154 mMol) und von einer Spurenmenge Natriumjodid in 50 mL DMF wird bei 80 °C während einer Zeitdauer von 12 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und 200 mL Ether werden hinzugefügt. Die Mischung wird 3-mal mit Wasser, dann mit einer sat. NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Zu einer Lösung des Azids in 20 mL THF werden 50 mL einer 1 M Lösung von LAH in THF hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur umgerührt.

Nach 2 Stunden wird die Reaktion mit aufeinander folgenden Zugaben von 5 mL Wasser, 5 mL 10% KOH und 5 mL Wasser gelöscht. Die Aluminiumsalze werden durch Filtration entfernt und mit 200 mL Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, Der Rückstand wird durch eine Vakuumdestillation in einem Kugelrohr-Apparat (bp 145 °C, 0,2 Torr) gereinigt, um die Titelverbindung als eine klare Flüssigkeit zu geben.

Schritt 3: 1-2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-Ethyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 0,2 gm (R)-(–)-2-phenylbutylamin und 2-mL 4-Methoxybenzoylchlorid gemäß den in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,87 (t, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,75 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 284 (M+1), &agr;D (CHCl3) = +30,2.

BEISPIEL 12: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-Ethyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus (S)-(+)-2-Phenylbuttersäure gemäß den in dem Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) ist dasselbe wie in dem Beispiel 11, Schritt 3.

Massenspektrum m/e 284 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –29,7.

BEISPIEL 13: 1-2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-methyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus (R)-(–)-2-Phenylpropionsäure gemäß den in dem Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,4 (d, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, H), 7.35 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 270 (M+1), &agr;D (CHCl3) = +34,25.

BEISPIEL 14: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-methyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus (S)-(+)-2-Phenylpropionsäure gemäß den in dem Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) ist dasselbe wie in dem Beispiel 13.

Massenspektrum m/e 270 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –35,05.

BEISPIEL 15: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-(S)-4-i-propyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus (S)-(+)-2-Phenyl-3-methylbuttersäure (Aldrich) gemäß den in dem Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,75 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,6 (br s, 1H), 8,14 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 298 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –19,8.

BEISPIEL 16: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-allyl-4-phenylbutan

Schritt 1: 3-Phenylacetyl-4-(S)-benryl-2-oxazolidinon

Eine Lösung von 10 gm Phenylessigsäure (73 mMol) und 12,2 mL Triethylamin (87,6 mMol) in 200 mL THF wird bis auf –78 °C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 9,8 mL Trimethylacetylchlorid (80 mMol) hinzugefügt und die Reaktion wird bis auf 0 °C erwärmt und während einer Zeitdauer von 1 Stunde umgerührt. Diese Lösung wird erneut bis auf –78 °C gekühlt. (Lösung #1) Inzwischen werden zu einer Lösung von 14,2 gm (S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon in 200 mL THF bei –78 °C 50 ml einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in THF (80 mMol) über eine Zeitdauer von 20 Min. (Lösung # 2) hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 20 Min. wird diese Lösung (#2) langsam in die Lösung (#1) kanalisiert, die das gemischte Anhydrid bei –78 °C enthält. Diesem Reaktionsgemisch wird es ermöglicht, sich bis auf Raumtemperatur zu erwärmen, und es wird während einer Zeitdauer von 2 Stunden umgerührt. Die Reaktion wird mit einer Lösung von gesättigtem NH4Cl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden mit Wasser, sat. NaHCO3 Lösung, sat. NaCl Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, Hexan: Ethylacetat = 4: 1), um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2: 3-(2-Phenyl-2-(S)-allylacetyl)-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinon

Zu einer Lösung von 15,5 gm 3-Phenylacetyl-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinon (52 mMol) in 100 mL THF bei –78 °C in einer Stickstoffatmosphäre werden tropfenweise 63 mL einer 1M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)azid (63 mMol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 0 °C über eine Zeitdauer von 1 Stunde erwärmt und dann erneut bis auf –78 °C abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 5,3 mL Allyljodid (57 mMol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und während einer Zeitdauer von 12 Stunden umgerührt. Die Reaktion wird mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung gelöscht und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden mit Lösungen gesättigter NaHCO3 und NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstandsrest wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 2:1 Hexan : Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 2,5 (m, 1H), 2,8 (ABq, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,1 (d, 5 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (t, 1H) 5,8 (m, 1H) 7,3 (m, 10H).

Schritt 3 : 2-(S)-Allyl-2-phenethanol

Zu einer Suspension von 4,57 gm LAH (115 mMol) in 150 mL, THF bei 0 °C wird eine Lösung von 19,2 gm 3-(2-Phenyl-2-(S)-allylacetyl)-4-(S)-benzyl-2-oxazolidinon (57 mMol) in 100 mL THF hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Die Reaktion wird mit 10 mL Wasser gelöscht und der pH-Wert wird auf den Wert pH = 1 mit einer 2N Lösung H2SO4 gesenkt. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Fraktionen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,4 (br s, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,3 (m, 5H).

Schritt 4: 2-(S)-Allyl-2-Phenethylbromid

Zu einer Lösung von 18,5 gm Triphenylphosphin (70,6 mMol) in 200 mL wasserfreien Ethers werden bei Raumtemperatur 23,3 gm Kohlenstofftetrabromid (70,6 mMol) hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 30 Min. wird eine Lösung von 6,76 gm 3-(2-Phenyl-2-(S)-allylethanol (44,1 mMol) in 50 mL Ether tropfenweise hinzugefügt und es wird der -Reaktion ermöglicht, während einer Zeitdauer von 12 Stunden umgerührt zu werden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Filterkuchen wird mit Ether gewaschen. Die kombinierten Etherfraktionen werden mit Lösungen von gesättigter NaHCO3 und NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 4:1 Hexan : Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 2,5 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,3 (m, 5H).

Schritt 5: 2-(S)-Allyl-2-phenethylamin

Zu einer Lösung von 8,6 gm 2-(S)-Allyl-2-phenethylbromid (37 mM) in 60 mL DMF werden 13,7 gm Kaliumphthalimid (74 mMol, Aldrich) hinzu gegeben und das Reaktionsgemisch wird bis auf 78 °C während einer Zeitdauer von 12 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird mit Wasser gelöscht, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden mit Lösungen von gesättigter NaHCO3 und NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 9:1 Hexan : Ethylacetat), um 4,77 gm der Zwischenverbindung Phthalimid zu ergeben. Eine Lösung des Phthalimids und 2,2 mL Hydrazinhydrat (70,5 mMol) in 50mL Ethanol wird während einer Zeitdauer von 3 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, es wird mit HCl säurehaltig gemacht und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird dann mit einer Lösung von 1N KOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherfraktionen werden mit Lösungen von gesättigter NaHCO3 und NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,9 (br S, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 7,3 (m, 5H).

Schritt 6: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-allyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 2-(S)-Allyl-2-phenethylamin und 4 Methoxybenzoylchlorid gemäß den in dem Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 2,45 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 296 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –14,3.

BEISPIEL 17: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-az a-4-(R)-allyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird gemäß den in dem Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass (R)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon als das chirale Hilfsmittel verwendet wird. 1H NMR (CDCl3) ist dasselbe wie für das Beispiel 16, Schritt 5. Massenspektrum m/e 296 (M+1), &agr;D (CHCl3) = +14,27.

BEISPIEL 18: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-(S)-4-i-butyl-4-phenylbutan

Schritt 1: 2-(S)-i-Butyl-2-phenethanol

Die Titelverbindung wird gemäß den in dem Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, Schritte 1-3, hergestellt.

Schritt 2: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-i-butyl-4-phenylbutan

2-(S)-i-Butyl-2-phenethanol wird gemäß den in dem Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, Schritte 2 und 3, zu der Titelverbindung umgewandelt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,9 (t, 6H), 1,5 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 312 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –21,4.

BEISPIEL 19:1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-n-propyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-3-(S)-allyl-4-phenylbutan gemäß den in dem Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,9 (t 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 298 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –22,4.

BEISPIEL 20: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-allyl-4-phenylbutan gemäß den in dem Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,5 (m, 2H), 1,6 (Br s, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (s, m, 5H), 4,00 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 314 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –19,6.

BEISPIEL 21: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-((3-allylcarbamoyloxy)propyl))-4-phenylbutan

Zu der Lösung von 0,2 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan (0,638 mMol) in 5 mL Dichlormethan und 0,176 mL Triethylamin (1,27 mMol) und 0,116 gm DMAP (0,96 mMol) werden 0,19 gm 4-Nitrophenylchlorformiat hinzugefügt und die Reaktion wird bei RT=Raumtemperatur umgerührt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch konzentriert und durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), um die Zwischenverbindung 4-Nitrophenylcarbonat zu ergeben. Das Carbonat wird in 2 mL Dichlormethan wieder aufgelöst und dazu werden 0,18 mL Allylamin (2,4 mMol) hinzugefügt und die Reaktion wird während einer Zeitdauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter NaHCO3, 3N HCL und NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Silica, Silica, Hexan: Ethylacetat = 1: 1), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,95 (brs, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (br s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 397 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –21,4.

BEISPIEL 22: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-((3-allyloxycarbonyloxy)propyl))-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan gemäß den in dem Beispiel 21 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass Allylchlorformiat verwendet wird. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,6 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,6 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 398 (M+1), &agr;D (CHCl3) = –12,6.

BEISPIEL 23: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-n-propyl-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-allyl-4-phenylbutan (Beispiel 17) gemäß den in dem Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 298 (M+1), &agr;D (CHCl3) = +22,7.

BEISPIEL 24: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-allyl-4-phenylbutan gemäß den in dem Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,5 (m, 2H), 1,6 (Br s, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (s, m, 5H), 4,00 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 314 (M+1) &agr;D (CHCl3) = +18,2.

BEISPIEL 25: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-3-(R)-((3-allylcarbamoyloxy)propyl))-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan gemäß den in dem Beispiel 21 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,85 (m. 1H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,95 (br s, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (br s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 397 (M+I) &agr;D (CHCl3) = +19,8.

BEISPIEL 26: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-((3-allyloxycarbonyloxy)propyl))-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(R)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan gemäß den in dem Beispiel 21 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass Allylchlorformiat verwendet wird. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 1,6 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,6 (d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (Br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 398 (M+1) &agr;D (CHCl3) = +12,6.

BEISPIEL 27: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-hydroxyethyl-4-(4-oxy-3-oxo-pentanyl)-4-phenylbutan

Schritt 1: 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon-ethylenglycol-ketal

Eine Lösung von 20 gm 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon (Aldrich, 100,5 mMol), 60 ml Ethylenglycol und 1,10 gm TsOH in 65 ml Toluol werden während einer Zeitdauer von 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Wasser, das während der Reaktion gebildet wird, wird über einen Dean-Stark Destillationsempfänger entfernt. Das Reaktionsgemisch wird bei einem verminderten Druck konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird in 200 ml Ether geschüttet. Er wird mit Wasser gewaschen (20 ml × 3), über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Rekristallisation mit Hexanen : Ether gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.

Schritt 2: 4-Aminomethyl-4-phenylcyclohexanon-ethyleneglycol-ketal

Zu einer Suspension von 10,00 g (41,1 mMol) 4-Cyano-4-phenylcyclohexanon-ethylenglycol-ketal in 50 ml trockenem THF werden langsam 61,65 ml Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt (1,0 M in THF, 61,65 mMol) und das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Wenn TLC kein Ausgangsmaterial zeigt, wird das Reaktionsgemisch bis auf 0 °C abgekühlt und mit 4 ml 4N NaOH bei 0 °C gelöscht. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Pfropfen von Na2SO4 filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.

Schritt 3: 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-azaprop-1-yl)-cyclohexanon

Zu einer Lösung von 6,06 g (24,5 mMol) 4-Aminomethyl-4-phenylcyclohexanon-ethylenglycolketal und 6,50 ml Triethylamin (49,0 mMol) in 60 ml Methylenchlorid werden 5,44 g (31,9 mMol) von o-Anisoylchlorid bei 0 °C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 3 Stunden umgerührt und wird dann in 200 ml Ether geschüttet. Es wird mit wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Dann werden 150 ml THF und 50 ml 2N HCl zu dem Rückstand hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 3 Stunden bei 40 °C umgerührt. Dann wird es in 200 ml Ether geschüttet. Die organische Schicht wird mit wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, Hexan : Ethylacetat, 1:1), um die Verbindung als einen Festkörper zu ergeben.

Schritt 4: 5-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-aza-propyl)-1-oxy-2-oxocycloheptan

Eine Lösung von 0,044 gm 4-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-aza-propyl)-cyclohexanon (Lancaster Chemical Co., 0,13 mMol) und 0,15 gm 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,87 mMol) in 10 mL CH2Cl2 wird bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 72 Stunden umgerührt und durch einen Pfropfen Silicagel filtriert. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM 25 × 10 mit CH3CN:tBuOMe:Hexan (1:4:5)/Hexan = 6,75/6,0 mL/Min.), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,16 (d von d, 1H, J = 1,3, 7,7 Hz); 7,63 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,41 (t von d, 1H, J = 1,1, 8,2 Hz), 7,34-7,39 (m, 3H), 4,36 (d von d, 1H, J = 7,1, 13,3 Hz), 4,13 (d von d, 1H, J = 9,1, 13,2 Hz), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,72 (d von d, 1H, J = 9,1, 14,2 Hz), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,45 (d von d, 1H, J = 14,2, 8,9 Hz), 2,11 (d von d, 1H, J = 9,1, 16 Hz), 2,02 (d von d, 1H, J = 11,6, 14,4 Hz); Massenspektrum (CI) m/e 354 (M+1).

Schritt 5: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-hydroxyethyl-4-(4-oxy-3-oxo-pentanyl)-4 phenylbutan

Eine Lösung von 0,0081 gm 5-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-aza-propyl)-1-oxy-2-oxocycloheptan (0,023 mMol) und 0,0065 gm Kaliumcarbonat (0,047 mMol) in 4 mL Methanol wird bei RT = Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 14 Stunden umgerührt und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc aufgelöst und durch einen Pfropfen Silicagel filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,19 (d von d, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz); 7,99 (bs 1H), 7,37-7,45 (m, 5H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,05 (d von d, 1H, J = 7,1, 13,8 Hz), 3,80 (d von d, 1H, J = 5,5, 14,0 Hz), 3,60-3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,98-2,25 (m, 7H); Massenspektrum (CI) m/e 386 (M+1).

BEISPIEL 28: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-hydroxyethyl-4-(8-phenyl-4-oxy-3-oxo-octanyl)-4-phenylbutan

Eine Lösung von 0,01 gm 5-Phenyl-4-(3-(2-Methoxyphenyl)-3-oxo-2-aza-propyl)-1-oxy-2-oxocycloheptan (0,028 mMol), 0,005 mg Kaliumcarbonat (0,036 mMol) und (0,042 gm, 0,28 mMol) 4-Phenyl-1-butanol in 1,0 mL DMF wird bis auf 80 C während einer Zeitdauer von 14 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc aufgelöst und durch einen Pfropfen Silicagel filtriert. Er wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM 25 × 10 mit CH3CN:tBuOMe:Hexan (1:4:5)/Hexan = 6,75/6,0 mL/Min.), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,19 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,01 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 7,16-7,44 (m, 11H), 7,06 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,01-4,04 (m, 3H), 3,80 (d von d, 1H, J = 5,5, 13,8 Hz), 3,62-3,75 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (bs, 1H), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,98-2,25 (m, 6H), 1,63-1,67 (m, 4H); Massenspektrum (CI) m/e 504 (M+1).

BEISPIEL 29: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-hydroxyethyl-4-(4-oxy-3-oxo-hept-6-enyl)-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 30,6 mg 5-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)-3-oxo-2-aza-propyl)-1-oxy-2-oxocycloheptan wie nach Beispiel 28 hergestellt mit der Ausnahme, dass Allylalkohol verwendet wird, und die Reaktion wird bei 40 °C während einer Zeitdauer von 14 Stunden umgerührt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,16 (d von d, 1H J = 1,4, 7,8 Hz); 8,01 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,37-7,42 (m, 5H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,85 (m, 1H), 5,28 (d von d, 1H, J = 1,3, 17,2Hz), 5,19 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 4,50 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 4,01 (d von d, 1H, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,77 (d von d, 1H, J = 5,5, 13,7 Hz), 3,59-3,72 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (bs, 1H), 1,97-2,27 (m, 6H); Massenspektrum (CI) m/e 412 (M+1).

BEISPIEL 30: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-acetoxyethyl-4-(4-oxy-3-oxo-hept-6-enyl)-4-phenylbutan

Eine Lösung von 0,0095 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-hydroxyethyl-4-(4-oxy-3-oxo-hept-6-enyl)-4-phenylbutan (0,023 mMol), 0,0018 gm DMAP, 0,05 mL Ac2O und 0,1 mL Pyridin in 2,0 mL THF wird bei RT (Raumtemperatur) während einer Zeitdauer von 14 Stunden umgerührt, und die flüchtigen Stoffe werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 aufgelöst und durch einen Pfropfen Silicagels filtriert, durch HPLC gereinigt (Waters RCM 25 × 10 mit CH3CN:tBuOMe:Hexan (1:4:5)/Hexan = 6,75/6,0 mL/Min.) Bedingungen), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,18 (d von d, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,39-7,42 (m, 5H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,83-5,90 (m, 1H), 5,27 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 5,20 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,52 (d, 2H, J = 5,7Hz), 4,07 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,91 (d von d, 1H, J = 6,0, 13,8 Hz), 3,83 (d von d, 1H, J = 5,5, 13,7 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 4H), 1,96 (s, 3H); Massenspektrum (CI) m/e 454 (M+1).

BEISPIEL 31: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-hydroxyethyl-4-(4-aza-3-oxo-pentanyl)-4-phenylbutan

Die Titelverbindung wird aus 27,1 mg 5-Phenyl-4-(3-(2-methoxyphenyl)3-oxo-2-aza-propyl)-1-oxy-2-oxocycloheptan (0,077 mMol) gemäß den in dem Beispiel 28 beschriebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass die Reaktion in einer Lösung von 2M Methylamin in THF durchgeführt wird. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 8,25 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,42 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,32-7,36 (m, 4H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,60 (q, 1H, J = 4,1 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,41-3,46 (m, 1H), 3,25 (bs, 1H), 2,66 (d, 4,8 Hz), 1,89-2,18 (m, 6H); Massenspektrum (CI) m/e 385 (M+1).

BEISPIEL 32: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diphenylbutan

Zu einer Lösung von 0,106 gm (0,58 mMol) 1-Amino-diphenylmethan in 5 mL Dichlormethan und 0,1 mL Pyridin (1,16 mMol) werden bei 0 °C 0,198 gm 2-Methoxybenzoylchlorid (0,172 mL, 1,16 mMol) hinzugefügt. Der Reaktion wird es ermöglicht, auf RT (Raumtemperatur) erwärmt zu werden, und sie wird während einer Zeitdauer von 4 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, 5mL Heptan werden hinzugefügt und die Mischung wird bis zur Trockenheit verdunstet, dies wird ein weiteres Mal wiederholt. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (RCM SepPak, Silica 25 × 100, 1,25% CH3CN, 5% tBuOCH3, 93,75% Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) &dgr; 3,95 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,25-7,50 (m, 9H), 8,2 (d, 1H), 8,7 (d, 1H); 13C NMR (CHCl3) &dgr; 55,82, 57,15, 164,16; Massenspektrum m/e 318 (M+1).

Die folgenden Beispiele 33 bis 37 werden so hergestellt, wie sie in den Beispielen 3 und 2 beschrieben worden sind.

BEISPIEL 33: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(2-methoxyphenyl)-butan
  • 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,6 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H), Massenspektrum m/e 342 (M+1).
BEISPIEL 34: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-methoxyphenyl)-butan
  • 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 (t, 6H), 1,78 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,83 (t, 3H), 6,8 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,66 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H) Massenspektrum m/e 342 (M+1).
BEISPIEL 35: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-methoxyphenyl)-butan
  • 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 (t, 6H), 1,76 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 3,83 (t, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (dd, 1H) Massenspektrum m/e 342 (M+1).
BEISPIEL 36: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(2,4-dimethylphenyl)-butan
  • 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 (t, 6H), 2,2 (m, 4G), 3,4 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,36 (dt, 1N), 7,5 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,7 (br s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H), Massenspektrum m/e 340 (M+1).
BEISPIEL 37: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(naphth-1-yl)-butan
  • 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,8 (t, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,9 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,7 (br s, 1H), 8,22 (dd, 1H). Massenspektrum m/e 362 (M+1).

BEISPIEL 38: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-acetylphenyl)-butan

Schritt 1: 2-(4-Tributylzinnphenyl)acetonitril

Zu einer Lösung von 10 gm 4-Bromphenylacetonitril (50 mMol) in 400 mL THF werden bei –90°C 100 mL t-Butyllithium hinzugefügt (1 M in Hexanen 170 mMol). Dazu wird eine Lösung von 19,5 gm Tributylzinnchlorid (60 mMol) in 10 mL THF hinzugefügt und dem Reaktionsgemisch wird ermöglicht, sich bis auf –70 °C zu erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 30 Minuten umgerührt und dann in 400 mL Wasser geschüttet. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 mL im Verhältnis 1:1 Ether : Hexanen extrahiert und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 30% Ether-Hexan), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,80 (t, 9H), 1,06 (m, 6H), 1,32 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 3,73 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,47 (d, 2H).

Schritt 2 : 2-(4-Tributylzinnphenyl)-2,2-diethylacetonitril

Zu einer Lösung von 10,1 gm 2-(4-Tributylzinnphenyl)acetonitril (Schritt l, 25 mMol) in 250 mL Tetrahydrofuran werden bei –20 °C 75 mL t-BuOK hinzugefügt (1M in t-Butanol, 75 mMol) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 5 Minuten umgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 10,1 gm Ethyljodid (65 mMol) hinzugefügt und das Umrühren wird während einer Zeitdauer von 1 Stunde fortgesetzt, während derer die Temperatur bis auf RT (Raumtemperatur) erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen NH4Cl (gesättigt) und Ether aufgeteilt. Die organische Fraktion wird mit H2O, Salzlauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 5-15% Ether-Hexan), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,80-0,95 (m, 15H), 1,06 (m, 6H), 1,32 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 1,82-2,05 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (m, 2H).

Schritt 3 : 2-(4-Tributylzinnphenyl)-(2,2-diethyl)ethylamin

Zu einer Lösung von 0,3 gm 2-(4-Tributylzinnphenyl)-2,2-diethylacetonitril (Schritt 2, (1,1 mMol)) in 5 mL MeOH und 0,5 mL THF werden 0,1 gm (0,78 mMol) CoCl2 hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 5 Minuten werden 0,065 NaBH4 (1,75 mMol) portionsweise über eine Zeitdauer von 3 Stunden hinzugefügt. Als die Reaktion abgeschlossen ist (TLC 90:10:1 CHCl3-MeOH-NH4OH), wird sie zwischen NH4Cl (gesättigt) und Ether aufgeteilt. Die organische Fraktion wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Schritt 4: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-tributylzinnphenyl)-butan

Zu einer Lösung von 2-(4-Tributylzinnphenyl)-(2,2-diethyl)ethylamin (~1 mMol) in 5 mL Dichlormethan werden 0,12 mL Pyridin (3 mMol), 0,024 gm DMAP (0,2 mMol) und 0,34 gm o-Anisoylchlorid (2 mMol) hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethyl-Ether und Wasser aufgeteilt. Die organische Fraktion wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 20-25% Ether-Hexan), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,82 (t, 6H), 0,91 (t, 9H), 1,07 (t, 6H), 1,36 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 1,79 (q, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,49 (d, 2H), 7,68 (br s, 1H), 8,21 (dd, 1H).

Schritt 5: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-acetylphenyl)-butan

Zu einer Lösung von 0,24 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-tributylzinnphenyl)-butan (0,04 mMol) in 1 mL Dichlormethan werden 4 mg Triethylamin (0,04 mMol), 0,01 gm K2CO3, 0,002 gm Pd2(dba)3-CHCl3 (5 Molprozent) und 0,004 gm Acetylchlorid (0,05 mMol) hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 4 Stunden bei der Umgebungstemperatur umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ether aufgeteilt und die organische Fraktion wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM, Nova-Pak Silica, 8 mm × 10 cm) unter Verwendung einer Mischung von 2:1 (6:3:1 Hexan-methyl-tert-butyl-ether-acetonitril:Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,82 (t 6H), 1,83 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,22 (dd, 1H), Massenspektrum (CI) m/e 354 (M+1).

BEISPIEL 39: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-bromphenyl)-butan

Zu einer Lösung von 0,24 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-tributylzinnphenyl)-butan (0,04 mMol) in 1 mL Dichlormethan werden 0,008 gm Triethylamin (0,08 mMol) und 0,08 mL einer 1M Lösung von Brom in Dichlormethan hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 15 Minuten wird die Reaktion mit Wasser und einem Tropfen gesättigter NaHSO3 gelöscht. Die organische Fraktion wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM, Nova-Pak Silica, 8 mm × 10 cm) unter Verwendung einer Mischung von 2:1 (6:3:1 Hexan-methyl-tert-butyl-ether-acetonitril:Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,81 (t, 6H), 1,76 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,63 (br s, 1H), 8,22 (dd, 1H) d Massenspektrum (CI) m/e 390,392 (M+1).

BEISPIEL 40: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-acetylphenyl)-butan

Die Titelverbindung wird aus 3-Bromphenylacetonitril gemäß den in dem Beispiel 38 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,81 (t, 6H), 1,85 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,59 (s 3H), 3,84 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,22 (dd, 1H) Massenspektrum (CI) m/e 354 an (M+1).

BEISPIEL 41: 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-bromphenyl)-butan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-tributylzinnphenyl)-butan gemäß den in dem Beispiel 39 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,82 (t, 6H), 1,78 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,63 (br s, 1H), 8,22 (dd, 1H). d Massenspektrum (CI) m/e 390,392 (M+1).

BEISPIEL 42: 1-(2-Methoxy-5-bromphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-bromphenyl)-butan

Zu einer Lösung von 0,024 gm 1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-tributylzinnphenyl)-butan (0,04 mMol) in 1 mL Dichlormethan werden 0,008 gm Triethylamin (0,08 mMol) und 1,2 mL einer 1M Lösung von Brom in Dichlormethan hinzugefügt. Nach dem Umrühren während einer Zeitdauer von 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser und einen Tropfen gesättigter NaHSO3 aufgeteilt. Die organische Fraktion wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM, Nova-Pak Silica, 8 mm × 10 cm) unter Verwendung einer Mischung von 2:1 (6:3:1 Hexan-methyl-tert-butyl-ether-acetonitril:Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,82 (t, 6H), 1,77 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,35, (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,50-7,56 (br m, 2H), 8,32 (dd, 1H), d Massenspektrum (CI) m/e.

BEISPIEL 43: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)-butan

Schritt 1: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-tributylzinnphenyl)-butan

Zu einer Lösung von 2-(4-Tributylzinnphenyl)-(2,2-diethyl)ethylamin (Beispiel 38, Schritt 3, ~1 mMol) in 5 mL Dichlormethan werden 0,12 mL Pyridin (3 mMol), 0,024 gm DMAP (0,2 mMol) und 0,36 gm 7-Dihydrobenzofuranylchlorid (2 mMol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird während einer Zeitdauer von 1 Stunde umgerührt. Die Mischung wird zwischen Ethylether und Wasser aufgeteilt, und die organische Fraktion wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie gereinigt (Silica, 20-25% Ether-Hexan), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,82 (t, 6H), 0,91 (t, 9H), 1,07 (t, 6H), 1,36 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 1,79 (q, 4H), 3,17 (t, 2H), 3,77 (d, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,69 (br s, 1H), 7,91 (dd, 1H).

Schritt 2: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)-butan

Eine Lösung von 0,025 gm 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-Oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(4-tributylzinnphenyl)-butan (0,04 mMol) in 1 mL Dichlormethan und 0,1 mL einer 1M HCl in Ether wird während einer Zeitdauer von 15 Minuten umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 5 mL Ether und 2 mL gesättigter Na2CO3 aufgeteilt und die organische Fraktion wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über NaSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM, Nova-Pak Silica, 8 mm × 10 cm) unter Verwendung einer Mischung von 2:1 (6:3:1 Hexan-methyl-tertbutyl-ether-acetonitril:Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,81 (t, 6H), 1,80 (m, 4H), 3,17 (t, 2h), 3,76 (d 2H), 4,44 (t, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,9 (d, 1H). d Massenspektrum (CI) m/e 324 (M+1).

BEISPIEL 44: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)-butan

Eine Lösung von 0,12 gm 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)-butan (0,02 mMol) in n-Propanol und 5% Pd/C wird am Rückfluss während einer Zeitdauer von 3 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt (Waters RCM, Nova-Pak Silica, 8 mm × 10 cm) unter Verwendung einer Mischung von 2:1 (6:3:1 Hexan-methyl-tert-butyl-ether-acetonitril:Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,85 (t, 6H), 1,86 (m, 4H), 3,17 (t, 2h), 3,86 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,9 (d, 1H), d Massenspektrum (CI) m/e 326 (M+1).

BEISPIEL 45: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-acetylphenyl)-butan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-tributylzinnphenyl)-butan gemäß den in den Beispielen 38 und 40 beschriebenen Verfahren hergestellt, 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,81 (t, 6H), 1,85 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 3,80 (d, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,48 (t, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), Massenspektrum (CI) m/e 366 (M+1).

BEISPIEL 46: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-bromphenyl)-butan

Die Titelverbindung wird aus 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(3-tributylzinnphenyl)-butan gemäß den in dem Beispiel 41 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (CDCl3) &dgr; 0,81 (t, 6H), 1,79 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,73 (d, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,24-7,42 (m, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,9 (d, 1H). Massenspektrumn (CI) m/e 401,403 (m+1).


Anspruch[de]
Verwendung einer Verbindung der Strukturformel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats davon, wobei:

n ist: 0, 1, 2 oder 3,

r ist: 0 oder 1,

s ist: 0 oder 1,

R1, R2, R5, R6 und R7 unabhängig sind:

(1) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,

(2) Hydroxy,

(3) (C1-C6)-Alkyl,

(4) HO(C1-C6)-Alkyloxy,

(5) (C1-C4)-Perfluoralkyl,

(6) (C2-C6)-Alkenyl,

(7) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei das Alkyl cyclisch oder geradkettig sein kann,

(8) Phenyl,

(9) CO(C1-C6)-Alkyl,

(10) CO2(C1-C6)-Alkyl,

(11) CONR8 R9,

(12) NR8 R9,

(13) (C2-C6)-Alkenyloxy,

(14) Benzyloxy,

(15) Wasserstoff,

(16) OCF3,

(17) R1 und R2 oder R6 und R7 zusammengenommen werden können, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, um eine kondensierte Benzo-, Dihydrofuranyl-, Furanyl-, Pyrrolidyl-, Dihydropynolidyl- oder 1,3-Dioxolangruppe zu bilden,

R3 und R4 unabhängig sind:

(1) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,

(2) Hydroxy,

(3) HO(C1-C6)-Alkyloxy,

(4) (C1-C4)-Perfluoralkyl,

(5) O(CO)CCl3,

(6) (C1-C6)-Alkyl-S(O)n-,

(7) Phenyl-(CH2)n-S(O)n,

(8) Cyano,

(9) Nitro,

(10) CO2H,

(11) CO(C1-C6)-Alkyl,

(12) CO2(C1-C6)-Alkyl,

(13) CONR8R9,

(14) NR8R9, (15) O(CO)NR8R9,

(16) Azido,

(17) NR8(CO)NR8R9,

(18) Wasserstoff,

(19) (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl cyclische sowie acyclische Gruppen umfasst und unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei der Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,

(b) Hydroxy,

(c) Oxo,

(d) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl,

(e) Aryl-(C1-C6)-alkyloxy,

(f) NR8R9,

(g) O(CO)NR8R9,

(h) CHO,

(i) CO2H,

(j) CO(C1-C6)-Alkyl,

(k) CO2(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl substituiert sein kann mit Phenyl,

(l) CO2(C1-C6)-Alkenyl,

(m) CONR8 R9,

(n) Aryl, wobei Aryl definiert ist als Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(a') Halogen, wie oben definiert,

(b') Hydroxy,

(c') (C1-C6)-Alkyl,

(d') (C1-C6)-Alkyloxy,

(e') (C1-C6)-Alkyl-S(O)n-,

(f) Phenyl,

(g') Phenoxy,

(h') Cyano,

(i') CO2H,

(j') CO(C1-C6)-Alkyl,

(k') CO2(C1-C6)-Alkyl, (l') CONR8R9,

(m') NR8R9, und

(o) Benryl-S(O)n-,

(p) O[(C=O)Or]s(C2-C6)-Alkenyl,

(q) O[(C=O)Or]s-Aryl,

(r) O[(C=O)Or]s-Heteroaryl,

(s) O(CH2)n-Heteroaryl oder (t) O(CH2)n-Aryl,

(20) (C2-C6)-Alkenyl, wobei Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,

(b) Hydroxy,

(c) Oxo,

(d) Phenyl-(C1-C6)-alkyloxy,

(e) NR8R9,

(f) CHO,

(g) CO2H,

(h) CO(C1-C6)-Alkyl,

(l) CO2(C1-C6)-Alkyl,

(j) CONR8R9,

(k) Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

(l) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,

(m) O[(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

(n) O[(C=O)Or]s-Heteroaryl, wobei Heteroaryl definiert ist als ein unsubstituierter, monosubstituierter oder disubstituierter fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält, und wobei die Substituenten Elemente sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(a') Halogen, wie oben definiert,

(b') Hydroxy,

(c') (C1-C6)-Alkyl,

(d') (C1-C4)-Perfluoralkyl,

(e') (C2-C6)-Alkenyl,

(f) (C2-C6)-Alkinyl,

(g') (C1-C6)-Alkyloxy,

(h') (C,-C6)-Alkyl-S(O)n-,

(i') Phenyl,

(j') Phenoxy,

(k') Cyano,

(l') Nitro,

(m') CO2H,

(n') CO(C1-C6)-Alkyl,

(o') CO2(C1-C6)-Alkyl,

(p') CONR8R9,

(q') NR8R9 und

(r') kondensierter Benzo- oder Pyridylgruppe,

(o) O(CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, und

(p) O(CH2)n-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

(21) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,

(22) O[(C=O)Or]s(C2-C6)-Alkenyl, wie oben definiert,

(23) O[(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

(24) O[(C=O)Or]s-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist,

(25) O(CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist,

(26) Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder

(27) O(CH2)n-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

R3 auch eines der folgenden sein kann, wenn R4 fehlt:

(28) Oxo,

(29) =CH-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,

(30) =CH-(C1-C6)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist,

(31) =CH-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder

(32) =CH2,

R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

(1) Wasserstoff,

(2) [(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

(3) [(C=O)Or]s(C2-C8)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist, und

(4) [(C=O)Or]s(C1-C8)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und

R10 ist:

(1) Wasserstoff oder

(2) [(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,

zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Resistenz bei der Transplantation von Organen oder Gewebe, von durch Knochenmark-Transplantation hervorgerufenen Graft-versus-Host-Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes-Uveitis, juvenilem oder kürzlich einsetzendem Diabetes mellitus, Uveitis posterior, allergischer Enzephalomyelitis, Glomerulonephritis, durch pathogene Mikroorganismen ausgelösten Infektionserkrankungen, entzündlichen und hyperproliferativen Hauterkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, ekzematösen Dermatitiden, seborrhoeischer Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Vaskulitiden, Erythema, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematodes, Akne, Alopecia areata, Keratokonjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, mit Morbus Behcet verbundener Uveitis, Keratitis, herpetischer Keratitis, konischer Kornea, Dystrophia epitheliales corneae, Leukoma corneae, okulärem Pemphigus, Mooren-Geschwür, Skleritis, Graves-Ophthalmopathie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom,

Sarkoidose, Pollenallergien, reversibler obstruktiver Atemwegserkrankung, Bronchialasthma, allergischem Asthma, intrinsischem Asthma, extrinsischem Asthma, Staubasthma, chronischem oder andauerndem Asthma, spätem Asthma und Atemwegs-Überempfindlichkeit, Bronchitis, Magengeschwüren, durch ischämische Erkrankungen und Thrombosen ausgelöster Gefäßverletzung, ischämischen Darmerkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen, nekrotisierender Enterokolitis, mit thermischen Verbrennungen verbundenen Intestinalläsionen und leukotrien-B4-vermittelten Erkrankungen, Zöliakie-Erkrankungen, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Migräne, Rhinitis, Ekzem, interstitieller Nephritis, Goodpasture-Syndrom, hämolytisch-urämischem Syndrom, diabetischer Nephropathie, multipler Myositis, Guillain-Barre-Syndrom, Morbus Menière, Polyneuritis, multipler Neuritis, Mononeuritis, Radikulopathie, Hyperthyreoidismus, Morbus Basedow, Erythroblastopenie, aplastischer Anämie, hypoplastischer Anämie, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Agranulozytose, perniziöser Anämie, megaloblastischer Anämie, Anerythroplasie, Osteoporose, Sarkoidose, Lungenfibrose, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Dermatomyositis, Leukoderma vulgaris, Ichthyosis vulgaris, photoallergischer Empfindlichkeit, kutanem T-Zellen-Lymphom, Arteriosklerose, Atherosklerose, Aortitis-Syndrom, Polyarteritis nodosa, Myokardose, Sklerodermie, Wegener- Granulom, Sjögren-Syndrom, Adipose, eosinophiler Fasziitis, Zahnfleischläsionen, Periodontium, Alveolarknochen, Substantia ossea dentis, Glomerulonephritis, Alopezie des männlichen Typs oder Alopecia senilis durch Epilationsverhinderung oder Herbeiführung von Haarkeimung und/oder Förderung der Haargenerierung und des Haarwuchses, Muskeldystrophie, Pyodermie und Sezary-Syndrom, Morbus Addison, Ischämie- Reperfusionsverletzung von Organen, die bei der Erhaltung, Transplantation oder bei ischämischer Erkrankung auftritt, Endotoxinschock, pseudomembranöser Colitis, durch ein Medikament oder Strahlung hervorgerufener Colitis, ischämischer akuter Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, durch Lungensauerstoff oder Medikamente hervorgerufene Toxikose, Lungenkrebs, Lungenemphysem, Katarakt, Siderose, Retinitis pigmentosa, seniler Makuladegeneration, Vernarbung des Glaskörpers (vitreal scarring), alkalischer Hornhautverätzung, Dermatitis erythema multiforme, bullöser linearer IgA-Dermatitis und Zementdermatitis, Gingivitis, Periodontitis, Sepsis, Pankreatitis, durch Umweltverschmutzung verursachten Erkrankungen, Alterung, Karzinogenese, Karzinommetastase und Hypobaropathie, durch Histamin- oder Leukotrien-C4-Freisetzung hervorgerufener Erkrankung, Morbus Behcet, Autoimmunhepatitis, primärbilliärer Zirrhose, sklerosierender Cholangitis, partieller Leberresektion, akuter Lebernekrose, durch Toxin hervorgerufener Nekrose, viraler Hepatitis, Schock oder Anoxie, B- Virus-Hepatitis, Non-A/Non-B-Hepatitis, Zirrhose, Alkoholzirrhose, Leberversagen, fulminantem Leberversagen, spät beginnendem Leberversagen, "akutem auf chronischem" Leberversagen, Steigerung einer chemotherapeutischen Wirkung, Zytomegalovirusinfektion, HCMV-Infektion, AIDS, Krebs, seniler Demenz, Trauma, chronischer Bakterieninfektion und Herzarrhytmien.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei:

R1, R2 R5, R6 und R7 unabhängig sind:

(1) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,

(2) Hydroxy,

(3) (C1-C3)-Alkyl,

(4) (C2-C3)-Alkenyl,

(5) O(C1-C4)-Alkyl, wobei das Alkyl cyclisch oder geradkettig sein kann,

(6) O(CO)CH3,

(7) CO(C1-C3)-Alkyl,

(8) CO2(C1-C3)-Alkyl,

(9) Wasserstoff,

(10) R1 und R2 oder R6 und R7 zusammengenommen werden können, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffen befinden, um eine kondensierte Benzo-, Dihydrofuranyl-, Furanyl-, Pyrrolidyl-, Dihydropyrrolidyl- oder 1,3-Dioxolangruppe zu bilden,

R3 und R4 unabhängig sind:

(1) Wasserstoff,

(2) (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl cyclische sowie acyclische Gruppen umfasst und unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder zwei der Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(a) Halogen, wobei Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,

(b) Hydroxy,

(c) Oxo,

(d) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind,

(e) CO2(C2-C3)-Alkenyl,

(f) O[(C=O)Or]s(C1-C6)-Alkenyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind,

(g) NR8 R9,

(h) O(CO)NR8R9,

(i) CHO,

(j) CO2H, (k) CO(C1-C6)-Alkyl,

(l) CO2(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl substituier sein kann mit Phenyl,

(m) CONR8R9,

(n) Aryl, wobei Aryl definiert ist als Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(a') Halogen, wie oben definiert,

(b') Hydroxy,

(c') (C1-C6)-Alkyl und

(d') (C1-C6)-Alkyloxy, und

(o) O[(C=O)Or]s(C2-C6)-Alkenyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind,

(3) (C2-C6)-Alkenyl,

(4) Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist, oder

(5) O(CH2)n-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist,

R3 auch eines der folgenden sein kann, wenn R4 fehlt:

(6) =CH-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist,

(7) =CH-(C2-C6)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist,

R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

(1) Wasserstoff,

(2) [(C=O)Or]s-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist und r und s unabhängig 0 oder 1 sind,

(3) (C2-C8)-Alkenyl, wobei Alkenyl wie oben definiert ist, und

(4) (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und

R10 ist:

(1) Wasserstoff oder

(2) (C=O)(C1-C3)-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-(S)-4-i-butyl-4-phenylbutan,

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-((3-allyloxycarbonyloxy)propyl)-4-phenylbutan,

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-phenylbutan,

1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)butan und

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Transplantationsresistenz oder einer Abstoßung von transplantierten Organen oder Geweben oder zur Unterdrückung des Immunsystems oder zur Prävention oder Behandlung von Herzarrhythmien. Eine Kombination aus einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einer pharmazeutisch annehmbaren Kristallform oder einem pharmazeutisch annehmbaren Hydrat davon und einem zweiten Immunsuppressivum für die getrennte, gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung. Die Kombination nach Anspruch 5, bei der das zweite Immunsuppressivum Azathioprin, Brequinar-Natrium, Deoxyspergualin, Mizaribin, Mycophenolsäuremorpholinester, Cyclosporin, FK-506 oder Rapamycin ist. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-(S)-4-i-butyl-4-phenylbutan,

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-((3-allyloxycarbonyloxy)propyl)-4-phenylbutan,

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-phenylbutan,

1-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-1-oxo-2-aza-4,4-diethyl-4-(phenyl)butan und

1-(2-Methoxyphenyl)-1-oxo-2-aza-4-(S)-(3-hydroxypropyl)-4-phenylbutan,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.






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