Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6474 und Gemcitabin; ein Kit, enthaltend ZD6474 und Gemcitabin; die Verwendung von ZD6474 und Gemcitabin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung behandelt wird.

Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Es wird angenommen, daß sowohl bei normalen als auch bei pathologischen physiologischen Prozessen die Änderung der Gefäßpermeabilität eine Rolle spielt (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829–837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303–324). Einige Polypeptide, die in vitro das Wachstum von Endothelzellen fördern, wurden bereits identifiziert, u.a. der saure und der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (aFGF und bFGF) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Dank der begrenzten Expression seiner Rezeptoren ist die Wachstumsfaktorwirkung von VEGF im Gegensatz zu der der FGFs verhältnismäßig endothelzellenspezifisch. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß VEGF ein wichtiger Stimulator sowohl der normalen als auch der pathologischen Angiogenese (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848–859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139–155) und Gefäßpermeabilität (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017–20024) ist. Die Antagonisierung der Wirkung von VEGF durch Sequestrierung von VEGF mit Antikörper kann zur Inhibierung von Tumorwachstum führen (Kim et al., 1993, Nature 362: 841–844).

Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen über die Plasmamembran von Zellen von Bedeutung. Diese Transmembranmoleküle bestehen charakteristischerweise aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, die durch ein Segment in der Plasmamembran mit einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne verbunden ist. Die Bindung von Ligand an den Rezeptor führt zur Stimulierung der rezeptorassoziierten Tyrosinkinaseaktivität, die zur Phosphorylierung von Tyrosinresten sowohl des Rezeptors als auch anderer intrazellulärer Moleküle führt. Durch diese Änderungen der Tyrosinphosphorylierung wird eine Signalkaskade initiiert, die zu einer Reihe von Zellreaktionen führt. Bisher wurden bereits mindestens neunzehn verschiedene Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilien identifiziert, die durch Aminosäuresequenzhomologie definiert sind. Eine dieser Unterfamilien besteht derzeit aus dem „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor Flt-1, KDR (kinase insert domain-containing receptor, auch als Flk-1 bezeichnet) und einem anderen „fms-like" Tyrosinkinaserezeptor, nämlich Flt-4. Es ist gezeigt worden, daß zwei dieser verwandten Rezeptortyrosinkinasen, nämlich Flt- und KDR, VEGF mit hoher Affinität binden (De Vries et al., 1992, Science 255: 989–991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579–1586). Die Bindung von VEGF an diese in heterologen Zellen exprimierten Rezeptoren wurde mit Änderungen des Tyrosinphosphorylierungsstatus von Zellproteinen und Calciumfluxen in Verbindung gebracht.

In den internationalen Patentanmeldungen WO 98/13354 und WO 01/32651 werden Chinazolinderivate beschrieben, bei denen es sich um Inhibitoren von VEGF-Rezeptortyrosinkinase handelt. In WO 98/13354 und WO 01/32651 werden Verbindungen beschrieben, die Wirkung gegenüber VEGF-Rezeptortyrosinkinase (VEGF-RTK) und etwas Wirkung gegenüber EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGF-TRK; EGF = epidermal growth factor) besitzen. Bei ZD6474 handelt es sich um 4-(4-Brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin:

ZD6474 fällt unter die breite allgemeine Offenbarung von WO 98/13354 und wird in WO 01/32651 als Beispiel aufgeführt. ZD6474 ist ein hochwirksamer Inhibitor von VEFG-RTK und besitzt auch etwas Wirkung gegen EGF-RTK. Es ist gezeigt worden, daß ZD6474 in einer Reihe von Modellen nach einmaliger oraler Verabreichung Breitband-Antitumorwirkung ergibt (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: Zusammenfassung 3126).

In WO 98/13354 und WO 01/32651 wird angegeben, daß die Verbindungen gemäß ihren Erfindungen:

„als alleinige Therapie angewandt werden oder neben einer erfindungsgemäßen Verbindung auch noch eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen können. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht." Danach werden in WO 98/13354 und WO 01/32651 Beispiele für eine derartige Kombinationsbehandlung einschließlich Chirurgie, Radiotherapie und verschiedener Arten von Chemotherapeutika einschließlich von Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion beschrieben.

In WO 98/13354 und WO 01/32651 wird nirgendwo die Kombination aus einer Verbindung der Erfindung und Gemcitabin zur Behandlung eines Krankheitszustands einschließlich Krebs vorgeschlagen.

In WO 98/13354 und WO 01/32651 wird nirgendwo die spezielle Kombination aus ZD6474 und Gemcitabin vorgeschlagen.

In WO 98/13354 und WO 01/32651 wird nirgendwo angegeben, daß die Verwendung einer Verbindung der Erfindung darin mit anderen Behandlungen zu überraschenden vorteilhaften Wirkungen führt.

In Baker et al., Cancer Research 62, 1996 2003, 1. April 2002, wird eine Dreierkombination aus einem VEGF-RTK-Inhibitor (PTK 787), einem EGF-RTK-Inhibitor (PKI 166) und Gemcitabin beschrieben. Die Autoren kamen zu dem Schluß, daß eine Kombination aus entweder PTK 787 mit Gemcitabin oder PKI 166 mit Gemcitabin vorteilhaft war, die Dreierkombination jedoch keine zusätzlichen therapeutischen Wirkungen erbrachte.

In Bruns et al., International Journal of Cancer, Band 102, Ausgabe 2, 2002, Seite 101–108, wird eine Kombination von Gemcitabin mit DC 101, einem VEGF-Rezeptor-2-Antikörper (Anti-KDR-Antikörper), beschrieben.

In der Zusammenfassung von Ciardello F. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. Ann. Band 43, März 2002 (2002-03), Seite 1080–1081, wird die Inhibierung von EGFR (epidermal growth factor receptor) durch ZD6474 in NIH-3T3-Mausfibroblasten, die humanen EGFR überexprimieren, und in humanen MCF-10A-ras-Brustkrebszellen beschrieben. Weiterhin wird die Behandlung von Nacktmäusen mit GEO-Kolonkrebsxenografts mit einer Kombination aus ZD6474 und Paclitaxel beschrieben. In Drevs J. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. Ann. Band 43, März 2002 (2002-03), Seite 1082, wird die Verwendung von Kernspintomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI) zur Betrachtung von vaskulären Parametern, wie Gefäßdichte und mikrovaskulärer Architektur, in einem Modell von murinem Nierenzellenkarzinom beschrieben. Wedge S.R. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. Ann. Band 43, März 2002 (2002-03), Seite 1081, beschreiben die Kombination aus ZD6474 und ZD6126 (N-Acetylcolchinol-O-phosphat) in einem Calu-6-Humanlungentumor-Xenograft-Modell und in einem LoVo-Humankolorektaltumor-Xenograft-Modell.

Holden S. et al., Eur. Jnl. Canc. Band 37, Nr. Ergänzung 6, 2001, Seite 573, geben eine vorläufige Übersicht eines klinischen Versuchs von ZD6474 der Phase I an Patienten mit soliden Tumoren.

Hennequin L. F. et al., Jnl. Med. Chem. 45, 6, 2002, 1300-1312, beschreiben die Struktur-Wirkungs-Beziehung einer Reihe von VEGF-RTK-Inhibitoren einschließlich ZD6474.

Unerwarteterweise und überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die spezielle Verbindung ZD6474 bei Verwendung in Kombination mit einer speziellen Auswahl aus den in WO 98/13354 und WO 01/32651 aufgeführten Kombinationstherapien, nämlich mit Gemcitabin, wesentlich bessere Wirkungen ergibt als ZD6474 und Gemcitabin bei alleiniger Verwendung. Insbesondere ergibt ZD6474 bei Verwendung in Kombination mit Gemcitabin wesentlich bessere Wirkungen auf solide Tumore als ZD6474 und Gemcitabin bei alleiniger Verwendung.

Gemcitabin ist (INN) 2'-Desoxy-2',2'-difluorcytidinmonohydrochlorid (&bgr;-Isomer).

Gemcitabin ist auch als Gemzar^TM (Warenzeichen von Lilly) bekannt und ein cytotoxisches Mittel. Es ist ein Antimetabolit, der eine Inhibierung der DNA-Synthese verursacht.

Zu den erfindungsgemäßen Antikrebswirkungen zählen Antitumorwirkungen, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Überlebensrate. Zu den erfindungsgemäßen Antitumorwirkungen zählen eine Inhibierung des Tumorwachstums, eine Verlangsamung des Tumorwachstums, eine Tumorregression, ein Schrumpfen des Tumors, eine längere Zeit bis zum erneuten Wachsen des Tumors nach Behandlungsende und eine Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung. Es wird angenommen, daß bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Warmblüter wie den Menschen, der einer Krebshandlung im Zusammenhang mit einem soliden Tumor bedarf, diese Behandlung eine Wirkung hervorrufen wird, die sich beispielsweise durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren messen läßt: das Ausmaß der Antitumorwirkung, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Überlebensrate.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ZD6474 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Gemcitabin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kombinationsprodukt, enthaltend ZD6474 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Gemcitabin zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend ZD6474 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Gemcitabin, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend:

• a) ZD6474 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
• b) Gemcitabin in einer zweiten Einheitsdosisform und
• c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform,

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend:

• a) ZD6474 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
• b) Gemcitabin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform und
• c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform,

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6474 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Gemcitabin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6474 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Gemcitabin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutische Kombinationsbehandlung bereitgestellt, bei der man einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge ZD6474 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, hintereinander oder getrennt eine wirksame Menge Gemcitabin verabreicht, wobei Gemcitabin gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.

Eine derartige therapeutische Behandlung umfaßt eine antiangiogene Wirkung und/oder Gefäßpermeabilitätswirkung, eine Antikrebswirkung und eine Antitumorwirkung.

Eine erfindungsgemäße Kombinationsbehandlung gemäß der hier angegebenen Definition kann durch gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung bewerkstelligt werden. Eine Kombinationsbehandlung gemäß der hier angegebenen Definition kann als alleinige Therapie angewandt werden oder zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung Chirurgie, Radiotherapie oder ein zusätzliches Chemotherapeutikum umfassen.

Die Chirurgie kann den Schritt einer teilweisen oder vollständigen Tumorresektion vor, während oder nach der Verabreichung der hier beschriebenen Kombinationsbehandlung mit ZD6474 umfassen.

Andere Chemotherapeutika zur fakultativen Verwendung mit einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung sind u.a. diejenigen gemäß WO 01/32651. Eine derartige Chemotherapie kann fünf Hauptkategorien von Therapeutika abdecken:

• (i) andere antiangiogene Mittel einschließlich auf die Gefäße wirkender Mittel;
• (ii) Zytostatika;
• (iii) die biologische Reaktion modifizierende Mittel (beispielsweise Interferon);
• (iv) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab) und
• (v) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen.

Ein besonderes Beispiel für ein Chemotherapeutikum zur Verwendung mit einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung ist ein Platin-Antikrebsmittel, wie Cisplatin; es wird erwartet, daß eine derartige Kombination zur Verwendung bei der Behandlung von Lungenkrebs und Blasenkrebs besonders gut geeignet ist.

Die Verabreichung einer Dreierkombination von ZD6474, Gemcitabin und ionisierender Strahlung kann Wirkungen, wie Antitumorwirkungen, ergeben, die größer sind als die mit der Verwendung von ZD6474, Gemcitabin oder ionisierender Strahlung alleine erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von ZD6474 und Gemcitabin erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von ZD6474 und ionisierender Strahlung erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von Gemcitabin und ionisierender Strahlung erzielten Wirkungen.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6474 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Gemcitabin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6474 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Gemcitabin bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutische Kombinationsbehandlung bereitgestellt, bei der man einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge ZD6474 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, eine wirksame Menge Gemcitabin, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und eine wirksame Menge ionisierender Strahlung verabreicht, wobei das ZD6474, das Gemcitabin und die ionisierende Strahlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt und in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden können.

Ein Warmblüter wie der Mensch, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bedeutet einen Warmblüter wie den Menschen, der vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer Kombinationsbehandlung mit ZD6474 und Gemcitabin mit ionisierender Strahlung behandelt wird. Die ionisierende Strahlung kann dem Warmblüter wie dem Menschen beispielsweise im Zeitraum von einer Woche vor bis einer Woche nach der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer Kombinationsbehandlung mit ZD6474 und Gemcitabin verabreicht werden. Das bedeutet, daß ZD6474, Gemcitabin und die ionisierende Strahlung getrennt oder hintereinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig verabreicht werden können. Der Warmblüter kann die Wirkung von ZD6474, Gemcitabin und Strahlung gleichzeitig erfahren.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man die ionisierende Strahlung vor der Verabreichung von ZD6474 oder Gemcitabin oder nach der Verabreichung von ZD6474 oder Gemcitabin.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man die ionisierende Strahlung vor der Verabreichung von ZD6474 und Gemcitabin oder nach der Verabreichung von ZD6474 und Gemcitabin.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man einem Warmblüter ZD6474 nach der Behandlung des Warmblüters mit ionisierender Strahlung.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Behandlung mindestens der Addition der Wirkungen jeder der Komponenten der Behandlung bei alleiniger Verwendung, d.h. von ZD6474 und Gemcitabin bei alleiniger Verwendung oder ZD6474, Gemcitabin und ionisierender Strahlung bei alleiniger Verwendung, entspricht.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Behandlung größer ist als die Addition der Wirkungen jeder der Komponenten der Behandlung bei alleiniger Verwendung, d.h. von ZD6474 und Gemcitabin bei alleiniger Verwendung oder ZD6474, Gemcitabin und ionisierender Strahlung bei alleiniger Verwendung.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Behandlung eine synergistische Wirkung ist.

Erfindungsgemäß ist eine Kombinationsbehandlung so definiert, daß sie eine synergistische Wirkung liefert, wenn die beispielsweise durch das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder den Überlebenszeitraum gemessene Wirkung therapeutisch größer ist als die bei Dosierung einer der Komponenten der Kombinationsbehandlung in ihrer herkömmlichen Dosis erzielbare Wirkung. So ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung beispielsweise synergistisch, wenn die Wirkung therapeutisch größer ist als die mit ZD6474 oder Gemcitabin oder ionisierender Strahlung alleine erzielbare Wirkung. Des weiteren ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung synergistisch, wenn in einer Gruppe von Patienten, die auf ZD6474 oder Gemcitabin oder ionisierende Strahlung alleine nicht (oder schlecht) anspricht, eine vorteilhafte Wirkung erhalten wird. Überdies ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung so definiert, daß sie eine synergistische Wirkung liefert, wenn eine der Verbindungen in ihrer herkömmlichen Dosis dosiert wird und die andere Komponente bzw. die anderen Komponenten in verringerter Dosis dosiert wird/werden und die beispielsweise durch das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder den Überlebenszeitraum gemessene therapeutische Wirkung der bei Dosierung von herkömmlichen Mengen der Komponenten der Kombinationsbehandlung erzielbaren Wirkung entspricht. Insbesondere wird Synergie als vorliegend erachtet, wenn die herkömmliche Dosis von ZD6474 oder Gemcitabin oder ionisierender Strahlung verringert werden kann, ohne das Ausmaß des Anssprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und/oder die Überlebensdaten zu beeinträchtigen, insbesondere ohne die Ansprechdauer zu beeinträchtigen, aber mit weniger und/oder weniger störenden Nebenwirkungen als bei Verwendung von herkömmlichen Dosen jeder Komponente.

Wie oben bereits angegeben, sind die erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlungen gemäß der hier angegebenen Definition wegen ihrer antiangiogenen Wirkung und/oder Gefäßpermeabilitätswirkung von Interesse. Angiogenese und/oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität liegen bei einer breiten Palette von Krankheitszuständen vor, einschließlich Krebs (einschließlich Leukämie, multiplem Myelom und Lymphom), Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, Lymphödem, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation einschließlich altersbedingter Makuladegeneration. Es wird erwartet, daß erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen besonders gut zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen wie Krebs und Kaposi-Sarkom geeignet sind. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, des Pankreas, der Blase, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen. Speziell wird erwartet, daß erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von Tumoren bei Pankreaskrebs und Lungenkrebs, beispielsweise Mesotheliom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), verlangsamen. Im besonderen wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen jede Form von mit VEGF assoziiertem Krebs einschließlich Leukämie, multiplem Myelom und Lymphom inhibieren und auch beispielsweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von EGF abhängig sind, einschließlich beispielsweise bestimmter Tumore des Kolons, des Pankreas, der Blase, der Brust, der Prostata, der Lunga, der Vulva und der Haut, insbesondere NSCLC, inhibieren.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß ZD6474 und Gemcitabin, gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung, das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF assoziiert sind, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF abhängig sind, inhibieren.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß ZD6474 und Gemcitabin, gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung, das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, die mit VEGF und EGF assoziiert sind, insbesondere denjenigen Tumoren, die hinsichtlich Wachstum und Ausbreitung in beträchtlichem Maße von VEGF und EGF abhängig sind, inhibieren.

Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für die nasale Verabreichung oder die inhalative Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Pulver oder Lösung, in einer für eine parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Creme, in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen, vorliegen, oder die Verabreichung kann durch direkte Injektion in den Tumor oder durch regionale Verabreichung oder durch lokale Verabreichung erfolgen. Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann das ZD6474 der Kombinationsbehandlung endoskopisch, intratracheal, intraläsional, perkutan, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intratumoral verabreicht werden. Vorzugsweise wird ZD6474 oral verabreicht. Im allgemeinen werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen vorteilhafterweise in Einheitsdosisform vor.

ZD6474 wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 10–500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres, bei einem Menschen beispielsweise etwa 0,3–15 mg/kg, verabreicht. Eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 0,3–15 mg/kg, vorzugsweise 0,5–5 mg/kg, ist vorgesehen und ist normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 25–500 mg Wirkstoff. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 0,5–5 mg/kg verwendet.

Gemcitabin wird gemäß bekannter klinischer Praxis verabreicht. So beträgt beispielsweise bei NSCLC die empfohlene Gemcitabin-Dosis 1000 mg/m², verabreicht durch 30-minütige intravenöse Infusion. Dies kann über einen Zeitraum von drei Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden, wonach ein Ruhezeitraum von einer Woche folgt. Dieser Vierwochenzyklus kann dann wiederholt werden. Wenn der Patient eine übermäßige Toxizizät erfährt, kann eine Dosisverringerung notwendig sein. Bei Pankreaskrebs beträgt die empfohlene Gemcitabin-Dosis 1000 mg/m², verabreicht durch 30-minütige intravenöse Infusion. Dies kann über einen Zeitraum von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden, wonach ein Ruhezeitraum von einer Woche folgt. Nachfolgende Zyklen können aus einmal wöchentlichen Injektionen über drei aufeinanderfolgende Wochen eines Zeitraums von jeweils vier Wochen bestehen. Wenn der Patient eine übermäßige Toxizizät erfährt, kann eine Dosisverringerung notwendig sein.

Die Dosierungen und Behandlungsprogramme können je nach dem speziellen Krankheitszustand und der Gesamtverfassung des Patienten variieren. Die Dosierungen und Behandlungsprogramme können auch variieren, wenn neben einer erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung ein oder mehrere zusätzliche Chemotherapeutika zur Anwendung kommt/kommen. Das Behandlungsprogramm kann von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.

Die Radiotherapie kann gemäß den bekannten Praktiken der klinischen Radiotherapie verabreicht werden. Bei den Dosierungen der ionisierenden Strahlung handelt es sich um die für die Verwendung in der klinischen Radiotherapie bekannten Dosierungen. Die Strahlentherapie schließt beispielsweise die Verwendung von &ggr;-Strahlen, Röntgenstrahlen und/oder die direkte Zufuhr von Strahlung aus Radioisotopen ein. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch andere Formen von DNA-schädigenden Faktoren, wie Mikrowellen und W-Strahlung. So können beispielsweise Röntgenstrahlen über einen Zeitraum von 5–6 Wochen 5 Tage pro Woche in Tagesdosen von 1,8–2,0 Gy verabreicht werden. Eine in Fraktionen aufgeteilte Gesamtdosis liegt normalerweise im Bereich von 45–60 Gy. Als Teil eines Radiotherapie-Behandlungszyklus können einzelne größere Dosen, beispielsweise 5–10 Gy, verabreicht werden. Einzelne Dosen können intraoperativ verabreicht werden. Es kann eine hyperfraktionierte Strahlentherapie angewandt werden, bei der kleine Dosen Röntgenstrahlung regelmäßig über einen Zeitraum verabreicht werden, beispielsweise 0,1 Gy pro Stunde über eine Reihe von Tagen. Die Dosierungsbereiche für Radioisotope variieren stark und hängen von der Halbwertszeit des Isotops, der Stärke und der Art der emittierten Strahlung und der Aufnahme durch die Zellen ab.

Wie oben angegeben, hängt die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands benötigte Größe der Dosis jeder Therapie notwendigerweise vom behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit ab. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden. So kann es beispielsweise erforderlich oder wünschenswert sein, die oben erwähnten Dosen der Komponenten der Kombinationsbehandlungen zu verringern, um die Toxizität herabzusetzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von Gemcitabin mit ZD6474 oder mit einem Salz von ZD6474.

Salze von ZD6474 zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung von ZD6474 und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon auch andere Salze brauchbar sein. Derartige Salze können mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.

ZD6474 kann beispielsweise nach einem der bekannten Verfahren zur Herstellung von ZD6474 synthetisiert werden. So kann ZD6474 beispielsweise nach einem der Verfahren gemäß der WO 01/32651, beispielsweise denjenigen gemäß Beispiel 2(a), 2(b) und 2(c) der WO 01/32651, hergestellt werden.

Gemcitabin ist im Handel erhältlich.

Zur Demonstration der Wirkung von ZD6474 in Kombination mit Gemcitabin können beispielsweise die folgenden Tests verwendet werden.

Nacktmäusen (n = 10 pro Gruppe) wurden 1 × 10⁶ L3.6p1-Humanpankreaskrebszellen in den Pankreas injiziert. 8 Tage nach der Tumorinjektion erhielten die Mäuse eines der folgenden Behandlungsprogramme:

Gruppe 1 – Kontrollgruppe erhielt Kochsalzlösung durch tägliche orale Verabreichung;

Gruppe 2 – eine tägliche Dosis ZD6474 (50 mg/kg; Schlundsonde);

Gruppe 3 – zweimal wöchentlich Gemcitabin (an den Tagen 2 und 5 jeder Behandlungswoche) (100 mg/kg durch intraperitoneale Injektion (i.p.));

Gruppe 4 – eine tägliche Dosis ZD6474 (50 mg/kg; Schlundsonde) und zweimal wöchentlich Gemcitabin (an den Tagen 2 und 5 jeder Behandlungswoche) (GEM: 100 mg/kg i.p.).

32 Tage nach der Tumorzelleninjektion wurden die Tiere getötet.

Die Inzidenz von Pankreastumoren, Lebermetastasen, Lymphknotenmetastasen und peritonealer Karzinose wurde evaluiert. Der primäre Pankreastumor wurde ausgewogen. Alle makrososkopisch vergrößerten Lymphknoten und Leberknoten wurde mittels Histopathologie bestätigt (H&E-Ansfärbung).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Im Vergleich mit dem mittleren Gewicht von Kontrolltumoren (1231 mg) erreichten Tumore in behandelten Tieren ein mittleres Gewicht von 836 mg (Gemcitabin), 541 mg (ZD6474) und 308 mg (Gemcitabin + ZD6474). Lebermetastasen lagen in 6/10 Kontrolltieren und 4/9 mit Gemcitabin behandelten Tieren, aber nur in 1/10 und 0/5 Tieren unter ZD6474-Behandlung bzw. Kombinationsbehandlung vor. Lymphknotenmetastasen lagen in 10/10 Kontrolltieren und 9/9 mit Gemcitabin behandelten Tieren, aber nur in 3/10 und 1/5 Tieren unter ZD6474-Behandlung bzw. Kombinationsbehandlung vor.