Die Erfindung betrifft eine Dosierform umfassend Oxycodon und Naloxon, die durch spezifische in vivo-Parameter wie t_max, C_max, AUCt-Wert, mittlere Darmfunktionspunktzahl und/oder Dauer der schmerzstillenden Wirksamkeit charakterisiert ist.

Die Behandlung von heftigem Schmerz, der von Krankheiten wie Krebs, Rheuma und Arthritis herrührt, ist zentral für die Behandlung dieser Krankheiten. Der Schmerzbereich, der von Tumorpatienten gefühlt wird, umfasst Schmerz der Knochenhaut und der Knochen selbst sowie viszeralen Schmerz und Schmerz in Weichgewebe. All diese Schmerzformen machen das tägliche Leben der Patienten unerträglich und führen oft zu depressiven Zuständen.

Erfolgreiche Schmerztherapie, die zu einer nachhaltigen Verbesserung der Lebensqualität dieser Patienten führt, ist daher genauso wichtig für den Erfolg einer umfassenden Therapie wie die Behandlung der eigentlichen Ursachen für die Krankheit.

Im Hinblick auf die Wichtigkeit einer erfolgreichen Schmerztherapie hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein 4-Schrittmodell zur Behandlung von Patienten mit Tumorschmerzen entwickelt. Dieses Modell hat sich als erfolgreich in der alltäglichen Praxis erwiesen und kann auf Patienten ausgedehnt werden, die an chronischem Schmerz leiden oder Schmerzformen, die von anderen Krankheiten als Krebs herrühren. Abhängig von der Intensität, Art und Lokalisation des Schmerz werden vier Schritte während dieser Therapie unterschieden, wobei der jeweils nächste Schritt angebracht ist, wenn die Wirksamkeit des bis dahin verwendeten schmerzlindernden Wirkstoffs nicht länger ausreicht (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Band 3) und Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995) 63, 65–76).

Gemäß diesem 4-Schrittmodell der WHO nehmen Opioidschmerzmittel eine zentrale Rolle in der Schmerzbehandlung ein. Die Gruppe der Opioidschmerzmittel umfasst, neben Morphin (das den Prototyp dieser pharmazeutischen Wirkstoffe darstellt), auch Oxycodon, Hydromorphon, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und Derivate davon; Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol und Hydrocodon. Die ATCC-Klassifikation (anatomisch therapeutisch chemische Klassifikation) der WHO zeigt an, ob der pharmazeutische Wirkstoff ein Opioidschmerzmittel ist oder nicht. Die vorhergesagte schmerzlindernde Wirkung der Opioidschmerzmittel ist in der Nachahmung der Wirkung von endogenen, Morphin-ähnlich wirkenden Substanzen („endogene Opioide") begründet, deren physiologische Funktion die Kontrolle der Rezeption und Verarbeitung von Schmerzreizen ist.

Opioide hemmen die Weiterleitung von Schmerzreizen. Neben der unmittelbaren Unterdrückung der neuronalen Erregungssignalweiterleitung im Rückmark verursacht durch Opioide, spielt die Aktivierung der Nervenbahnen, die vom Hirnstamm in das Rückenmark hineinragen, auch eine Rolle. Diese Aktivierung resultiert in einer Unterdrückung der Schmerzweiterleitung in das Rückenmark. Des weiteren begrenzen Opioide die Schmerzrezeption des Thalamus und sie beeinflussen die emotionale Schmerzbewertung durch Beeinflussung des limbischen Systems.

Opioidrezeptoren werden an verschiedenen Stellen im Körper gefunden. Rezeptoren des Darms und Gehirns sind von besonderer Wichtigkeit für die Schmerztherapie mit Opioiden, insbesondere weil ihre Besetzung in verschiedenen Nebenwirkungen resultiert.

Opioidschmerzmittel werden als starke Agonisten angesehen, wenn sie mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren binden und eine starke Unterdrückung der Schmerzaufnahme auslösen. Substanzen, die ebenfalls mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren binden, aber keine Reduktion der Schmerzaufnahme verursachen, und die dabei dem Opioidagonist entgegenwirken, werden als Antagonisten bezeichnet. Abhängig vom Bindungsverhalten und der hervorgerufenen Aktivität können Opioide als reine Agonisten, gemischte Agonisten/Antagonisten und reine Antagonisten klassifiziert werden. Reine Antagonisten umfassen zum Beispiel Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazin, Methylnaltrexon, Ketylcyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-&bgr;-Naloxol und 6-&bgr;-Naltrexol (Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford).

Verbindungen wie Oxycodon, Tilidin, Buprenorphin und Pentazocin wurden aufgrund ihrer guten schmerzstillenden Wirksamkeit in Form von Medikamenten zur Schmerzbehandlung verwendet. Es ist nachgewiesen worden, dass Medikamente wie Oxygesic^®, das Oxycodon als schmerzstillenden Wirkstoff enthält, und Valoron^®, das Tilidin als schmerzstillenden Wirkstoff enthält, für die Schmerzbehandlung wertvoll sind.

Die Verwendung von Opioidschmerzmitteln zur Schmerzbehandlung kann jedoch von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet sein. Die langfristige Anwendung von Opioidschmerzmitteln kann zum Beispiel zu psychischen und körperlichen Abhängigkeiten führen.

Insbesondere die körperliche Abhängigkeit der Patienten, die an Schmerz leiden, von Opioidschmerzmitteln kann zu der Entwicklung von Toleranzen führen, was bedeutet, dass bei verlängerter Einnahme zunehmend höhere Dosierungen des schmerzlindernden Wirkstoffs von dem Patienten eingenommen werden müssen, um Schmerzstillung zu erlangen. Die euphorisierende Wirkung von Opioidschmerzmitteln kann zu Missbrauch der Schmerzmittel führen. Drogenmissbrauch und psychische Abhängigkeit sind insbesondere unter Teenagern bekannt. Die Opioidschmerzmittel werden jedoch legitim für medizinische Zwecke verwendet und die Medizin kommt nicht ohne sie aus.

Neben den erwähnten Nachteilen führt die Verwendung starker Opioidschmerzmittel zur Schmerzbehandlung oft zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Verstopfung, Atemdepression, Krankheit und Betäubung. Weniger oft werden Harndrang oder Harnstau beobachtet.

Es wurden verschiedene Versuche unternommen den Gewöhnungseffekten und anderen Nebenwirkungen, die während der Schmerztherapie auftreten, entgegenzuwirken. Dies kann zum Beispiel durch traditionelle Behandlungsmethoden erfolgen. Im Fall von Drogenabhängigkeit kann dies eine Drogenentzugsbehandlung sein, und im Fall von Verstopfung kann dies durch Verabreichung von Abführmitteln erfolgen.

Andere Bestrebungen zielen auf die Minimierung des abhängig machenden und gewohnheitsfördernden Potentials von Opioidschmerzmitteln sowie auf ihre anderen Nebenwirkungen durch Verabreichung von Antagonisten, die dem Opioidschmerzmittel entgegenwirken. Solche Antagonisten können Naltrexon oder Nalaxon sein.

Es wurden zahlreiche Vorschläge und Anregungen gemacht wie die Verabreichung der vorher genannten Wirkstoffe erfolgen kann, um unerwünschte Gewöhnung und Abhängigkeit oder sogar Sucht zu vermeiden.

US 3,773,955 und US 3,966,940 empfehlen Schmerzmittel in Kombination mit Naloxon zu formulieren, um, wie gesagt wird, den abhängigkeitsfördernden Wirkungen wie Euphorie und dergleichen während der parenteralen Verabreichung vorzubeugen. Die Vermeidung von Nebenwirkungen wie Verstopfung wurde nicht angesprochen.

Zur Begrenzung des parenteralen Missbrauchs von oralen Verabreichungsformen schlägt US 4,457,933 vor eine Kombination von Morphin mit Naloxon in definierten Bereichen zu verwenden. Die Vermeidung von Nebenwirkungen wie Verstopfung wurde in diesem Patent ebenfalls nicht erwähnt.

Das US-Patent Nr. 4,582,835 beschreibt, ebenfalls zur Vermeidung von Missbrauch, eine Zubereitung umfassend eine Kombination von Buprenorphin und Naloxon, die entweder parenteral oder sublingual verabreicht wird.

EP 0 352 361 A1 betrifft die Behandlung von Verstopfung während der Schmerztherapie durch orale Verabreichung eines Opioidschmerzmittels und einem Antagonisten. Die Vermeidung von Missbrauch des Opioidschmerzmittels ist kein Thema in dieser Anmeldung.

DE 43 25 465 A1 betrifft ebenfalls die Behandlung von Verstopfung während der Schmerztherapie durch Verwendung einer Zubereitung umfassend ein Opioidschmerzmittel und einen Antagonisten. Gemäß dieser Offenbarung kann der Antagonist, der Naloxon sein kann, in höheren Mengen anwesend sein als das Opioidschmerzmittel, das vorzugsweise Morphin ist. Die Vermeidung von Missbrauch des Opioidschmerzmittels ist kein Thema in DE 43 25 465 A1.

Zur Vermeidung von Missbrauch von Schmerzmedikamenten wurden Zubereitungen auf dem Markt eingeführt, die oral eingenommen werden können und ein Opioidschmerzmittel und den Opioidantagonisten Naloxon umfassen. Das Medikament Talwin^® von Windrop/Sterling umfasst Pentazocin und Naloxon. Das Medikament Valoron^® of Gödeke umfasst eine Tilidin-Naloxon-Kombination.

Medikamente, die zur erfolgreichen Schmerzbehandlung geeignet sind, sollten neben der starken schmerzstillenden Wirkung, der Reduzierung von suchtförderenden Potential und der Vermeidung von Nebenwirkungen weitere Charakteristika besitzen.

Medikamente müssen generell in solcher Art formuliert sein, dass die Wirkstoffe so lang wie möglich unter den Standardlagerungsbedingungen stabil sind. Medikamente müssen auch in solcher Art formuliert sein, dass die vorgesehenen Freisetzungsprofile der Wirkstoffe sich nicht durch längerfristige Lagerung verändern.

Zur Schmerztherapie geeignete Medikamente sollten entweder die Wirkstoffe in solchen Mengen enthalten, oder so formuliert sein, dass sie von den Patienten nur in langen Intervallen genommen werden. Je einfacher der Verabreichungsplan für einen Schmerzlinderer ist, und je klarer es für den Patienten ist, warum und wie oft er welche Tablette einzunehmen hat, desto exakter wird er sich an die ärztliche Anweisung halten. Die Notwendigkeit das Schmerzmittel nur selten einzunehmen führt zu einer erhöhten Bereitschaft des Patienten das Schmerzmittel einzunehmen (Compliance).

Das Medikament Oxygesic^® ist eine Zubereitung, aus der das Opioidschmerzmittel Oxycodon in verzögerter Weise freigesetzt wird. Oxygesic enthält keinen Opioidantagonisten.

Gemäß der EP 0 352 361 A1 werden weder das Opioidschmerzmittel noch der Antagonist formuliert, um in verzögerter Weise freigesetzt zu werden. Dementsprechend ist die Zeitspanne, in der solche Zubereitungen wirksam sind, begrenzt, und die Zubereitungen müssen mehrmals am Tag eingenommen werden. Die gewünschte Compliance des Patienten wird nicht erreicht. EP 0 352 361 A1 offenbart also nicht den Vorteil der Formulierungen von Zubereitungen, die durch zeitstabile und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe charakterisiert sind. Die Lagerungsstabilität solcher Zubereitungen wird ebenfalls in dieser Offenbarung nicht angesprochen.

DE 43 25 465 A1 offenbart Formulierungen gemäß denen Verstopfung, die während der Schmerztherapie auftritt, durch die verzögerte Freisetzung des Opioidagonisten vermieden wird, während der Antagonist, der im Überschuss vorhanden ist, nicht in verzögerter Weise freigesetzt wird. Im Hinblick auf den hohen First-Pass-Effekt von Naloxon müssen relativ große Mengen dieser Verbindung verwendet werden. DE 43 25 465 A1 offenbart jedoch keine Zubereitungen, die durch zeitstabile und unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe charakterisiert sind. Die Lagerungsstabilität solcher Zubereitungen wird dort ebenfalls nicht beschrieben.

Unter dem Markennamen Valoron^® wird ein Schmerzmittel vermarktet, das eine Tilidin-Naloxon-Kombination umfasst. Gemäß der Produktliteratur wird eine Formulierung verwendet, aus der beide Wirkstoffe in verzögerter Weise freigesetzt werden. Die verwendete Matrix umfasst eine erhebliche Menge an wasserquellbarem Material, welches HPMC ist. Diese Formulierung zeigt jedoch bei identischem Massenverhältnis, aber verschiedenen absoluten Mengen von Tilidin und Naloxon verschiedene Freisetzungsprofile. Die Freisetzungsraten des Agonisten und des Antagonisten sind nicht unabhängig voneinander. Es ist daher für den Arzt notwendig, für jeden individuellen Patienten umfangreiche Titrationsexperimente durchzuführen, wenn eine Erhöhung der Dosierung erwünscht ist, und zwar auch dann, wenn das Massenverhältnis von Tilidin:Naloxon nicht geändert wird, da nicht angenommen werden kann, dass die Freisetzungsprofile der beiden Komponenten konstant bleiben werden. Der Bereich der therapeutisch geeigneten Mengen des Schmerzmittels ist daher begrenzt.

WO 03/084520 beschreibt eine lagerungsstabile pharmazeutische Zubereitung umfassend Oxycodon und Naloxon zur Verwendung in der Schmerzbehandlung, wobei die Wirkstoffe aus der Zubereitung in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise freigesetzt werden.

Es besteht ein Bedarf an durch in vivo-Parameter charakterisierten Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen, die eine schnelle und langanhaltende schmerzstillende Wirksamkeit bieten, während Nebenwirkungen während der Schmerztherapie vermieden und/oder behandelt werden, und auch Drogenmissbrauch vermieden oder reduziert wird.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die eine schnelle schmerzstillende Wirkung bietet und gleichzeitig zur chronischen Versorgungsbehandlung (maintenance therapy) geeignet ist.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die zur Vermeidung und/oder Behandlung von Nebenwirkungen während der Schmerzbehandlung, wie etwa Opioid-Darmfunktionsstörungen, wie zum Beispiel Verstopfung, geeignet ist, ohne die schmerzstillende Wirkung von Oxycodon wesentlich zu reduzieren.

Des weiteren ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die zur Vermeidung von Gewöhnung und/oder suchtfördernden Wirkungen während der Schmerzbehandlung geeignet ist, ohne die schmerzstillende Wirkung von Oxycodon wesentlich zu reduzieren.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die zur Vermeidung von Missbrauch der Zubereitung z.B. durch Drogenabhängige geeignet ist.

Es ist insbesondere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Dosierungsform zur Schmerzbehandlung bereitzustellen, die, neben hoher schmerzstillender Wirksamkeit, durch ein reduziertes Missbrauchspotential und reduzierten Nebenwirkungen charakterisiert ist, wobei die besagte Dosierungsform auch durch eine reduzierte Verabreichungshäufigkeit charakterisiert ist, und so erhöhte Patienten-Compliance gewährleistet und auch die individuelle Anpassung der Dosierung für jeden Patienten erleichtert.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine verzögert freisetzende Oxycodon-Naloxon-Formulierung bereitzustellen, die auch zur Titration eines Patienten verwendet werden kann, der eine Oxycodontherapie erhält, und gleichzeitig zur chronischen Versorgungsbehandlung nach Titration des Patienten geeignet ist.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die keine klinisch signifikanten Opioidentzugssymptome im Patienten oder gesunden menschlichen Probanden hervorruft.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die Opioidentzugssymptome in opioidabhängigen Individuen und Opioid-Missbrauchenden hervorruft, wenn sie z.B. intravenös oder auf nasalem Weg verabreicht wird.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die die Einnahme von Abführmitteln reduziert.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die hinsichtlich dem Auftreten von ungünstigen Wirkungen wie zum Beispiel Diarrhö akzeptabel ist.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die während das Fließgleichgewicht (steady state) eine Reduzierung der Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen (adverse events) bietet und aber die Schwere von hervorgerufenen, naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen nicht wesentlich erhöht.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigt.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die keine klinisch relevanten Ernährungswirkung nach dem Essen einer sehr fetthaltigen Mahlzeit mit Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter, wie AUC, t_max und C_max, zeigt.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform bereitzustellen, die in Patienten oder Individuen in Mengen verwendet werden kann, die nicht indiziert würden, wenn Oxycodon ohne Naloxon verabreicht würde.

Eine besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitzustellen, umfassend Oxycodon und Naloxon in einem Verhältnis, das insbesondere geeignet ist schmerzstillende Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie die Reduzierung und/oder Vermeidung von Nebenwirkungen zu gewährleisten, als auch gleichzeitig Missbrauch oder Gewöhnungseffekte und/oder suchtfördernde Effekte zu reduzieren und/oder zu vermeiden.

Die Merkmalskombination der unabhängigen Ansprüche dient zur Erreichung dieser und weiterer Aufgaben, die aus der folgenden Beschreibung der Erfindung entnommen werden können. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.

In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und ein mittleres t_max für Oxycodon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Dosierungsform ein mittleres t_max von 3 Stunden, 3,5 Stunden oder 4 Stunden für Oxycodon nach einer einzelnen Dosierung oder Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder menschliche Patienten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von bis zu 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie bietet, insbesondere im Vergleich zur Verabreichung von Oxycodon alleine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und eine schmerzstillende Wirkung für zumindest etwa 12 Stunden oder zumindest etwa 24 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise in einer Gesamtmenge von bis zu 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und einen mittleren AUCt-Wert für Oxycodon von etwa 100 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml, oder von etwa 300 ng·h/ml bis etwa 580 ng·h/ml oder von etwa 400 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml oder von etwa 450 ng·h/ml bis etwa 510 ng·h/ml nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer Ausführungsform werden solche Werte erreicht. wenn Dosierungsstärken von 10 mg, 20 mg oder bis zu 40 mg Oxycodon entweder als einzelne Dosierung oder im Fließgleichgewicht verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden bevorzugt bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst, und die ein mittleres C_max für Oxycodon von etwa 5 ng/ml bis etwa 50 ng/ml oder von etwa 20 ng/ml bis etwa 40 ng/ml oder von etwa 30 ng/ml oder von etwa 35 ng/ml nach Verabreichung im Fließgleichgewicht (steady state) oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereitstellt. In einer Ausführungsform werden solche Werte erreicht, wenn Dosierungsstärken von 10 mg, 20 mg oder bis zu 40 mg Oxycodon entweder als einzelne Dosierung oder im Fließgleichgewicht verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternativ, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als gut oder sehr gut von mehr als 50 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 % der Patienten eingestuft wird.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternativ, hinsichtlich ihrer Verträglichkeit als gut oder sehr gut von mehr als 60 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 % oder sogar 80 % der Patienten eingestuft wird.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst, und die eine Reduzierung der Tage mit Abführmitteleinnahme von zumindest 10 %, vorzugsweise von zumindest 20 %, mehr bevorzugt von zumindest 25 % und noch mehr bevorzugt von etwa zumindest 30 % bietet. Einige Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglichen sogar eine Reduzierung von zumindest 35 % oder zumindest 40 %.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternative, in Hinblick auf ungünstige Erscheinungen (adverse events) klinisch verträglich ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Oxycodon und Naloxon umfasst und vorzugsweise, oder alternativ, eine Reduzierung der Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen und aber keine wesentliche Zunahme von Schwierigkeiten von hervorgerufenen naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen bietet.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform-Zubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, keine wesentlichen Ernährungswirkungen zeigen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform-Zubereitungen, die Entzugssymptome in opioidabhängigen Menschen hervorrufen, vorzugsweise wenn die Zubereitung intravenös oder über den nasalen Weg verabreicht wird. In einer Ausführungsform in Übereinstimmung mit der Erfindung löst die Dosierungsform längerandauernde Entzugswirkungen aus als Naloxon alleine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die obigen Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz bei einem Patienten durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz und/oder Reduzierung und/oder Vorbeugung und/oder Behandlung von Nebenwirkungen, die während der Schmerztherapie auftreten, wie zum Beispiel Opioid-Darmdysfunktionssyndrome, wie zum Beispiel Verstopfung, und/oder ungünstige Erscheinungen, wie zum Beispiel Diarrhö, und/oder Abführmitteleinnahme durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in einem Patienten durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei Missbrauch vorgebeugt oder reduziert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform kann die Wirkstoffe in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix freisetzen, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in einem Patienten durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei Verträglichkeit gewährleistet wird und Missbrauch und Nebenwirkungen wie zum Beispiel Opioid-Darmdisfunktionssyndrome wie zum Beispiel Verstopfung, Diarrhö usw. vermieden oder reduziert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist besonders bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 g Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz bereitgestellt, in dem während des Fließgleichgewichts (steady state) die Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen reduziert wird, während hervorgerufene, naloxontypische, ungünstige Erscheinungen nicht gesteigert werden und im Wesentlichen gleich bleiben.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in Patientengruppen bereitgestellt, wobei Oxycodonmengen verabreicht werden können, die untragbar wären, wenn Naloxon nicht vorhanden wäre. In einer Ausführungsform werden diese Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis schwerem Schmerz in opioidnaiven Patienten oder älteren Patienten verwendet.

1 zeigt ein Papierformular zur Bewertung des Darmfunktionsindex (BFI3), das für ein Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion geeignet ist.

2 zeigt ein kreisförmiges Darmfunktionsindex-Messgerät (GFI3), das zur Verwendung in einem Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion geeignet ist.

Die 3 und 4 zeigen die demographischen Daten der Patientengruppe, die in Beispiel 1 getestet wurde.

5 zeigt das schematische Studiendesign für die klinische Studie des Beispiels 1.

Die 6 bis 8 sind Tabellen, die die Werte für die mittlere Darmfunktion bei jeder Studienkontrolle nach Dosierungsverhältnis, absoluter Dosierung an Naloxon und absoluter Dosierung an Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Dosierungsverhältnis in der ITT-Population gemäß Beispiel 1 zusammenfassen.

9 ist eine Tabelle, die den Test bezüglich der Unterschiede für jede Dosierung an Naloxon im Vergleich zum Placebo gemäß Beispiel 1 zusammenfasst.

10 zeigt ein Oberflächendiagramm des gesamten untersuchten Dosierungsbereichs basierend auf RSREG-Abschätzungen der Modellparameter gemäß Beispiel 1.

11 zeigt ein Konturdiagramm der Darmfunktion mit einer Granulation von 10 gemäß Beispiel 1.

Die 12 bis 15 zeigen die Ergebnisse für die allgemeine Bewertung der Zubereitungen, die in Beispiel 1 untersucht wurden.

Die 16 und 17 zeigen die Ergebnisse für die Abführmitteleinnahme während der klinischen Versuche, die in Beispiel 1 beschrieben sind.

Die 18 bis 21 zeigen die Ergebnisse für ungünstige Erscheinungen, die in den klinischen Versuchen des Beispiels 1 beobachtet wurden.

Die 22 bis 28 zeigen die mittlere beobachtete Plasmakonzentrationszeitkurven für Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid, Naloxon, Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon und 6-&bgr;-Naloxol gemäß Beispiel 2.

29 illustriert das Studiendesign der klinischen Versuche von Beispiel 3.

Die 30 bis 37 zeigen die Ergebnisse für die pharmakokinetischen Parameter von Oxycodon, Naloxon-3-glucuronid und Naloxon, die in den klinischen Versuchen des Beispiels 3 beobachtet wurden.

38 illustriert das Studiendesign der klinischen Versuche von Beispiel 4.

Die 39 und 40 erläutern das experimentelle Schmerzmodell und die gemessenen Parameter in Beispiel 4.

Die 41 bis 43 zeigen die Ergebnisse für schmerzbedingt hervorgerufene Potentiale und mittlere tonische Schmerzpunktzahlen, wie in Beispiel 4 gemessen.

und zeigen die Bestimmung von pharmakokinetischen Parametern und eine Dosierungsantwortkurve für i. v. Oxycodon in Ratten für Beispiel 5.

Die 46 bis 48 zeigen die Ergebnisse für das Auftreten von Entzugserscheinungen in Beispiel 5.

Die 49 bis 52 zeigen die Summenpunktzahl für hervorgerufene, opioidtypische und hervorgerufene, naloxontypische, ungünstige Erscheinungen, die in Experiment 1 bestimmt wurden.

Oxycodon ist ein Opioidschmerzmittel, das auf dem deutschen Markt als kontrolliert freisetzende Formulierung (Oxygesic^®) 1998 eingeführt wurde. Seine Indikation ist schwerer bis sehr schwerer Schmerz malignen und nicht malignen Ursprungs. Wie alle Opioide hat Oxycodon jedoch Potential zum Missbrauch. Die Beschränkung von narkotischen Drogen limitiert weltweit die Verwendung von Opioiden auf dem medizinischen Gebiet und erschwert die Schmerztherapie von chronischen Schmerzpatienten mit starken Opioiden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Entwicklung von Gewöhnung und Abhängigkeit als auch Verstopfung und Atemdepression als Nebenwirkungen der schmerzstillend wirksamen Opioidagonisten wie zum Beispiel Oxycodon angesehen.

Naloxon ist ein kommerziell erhältlicher intravenöser narkotischer Antagonist, der zur Blockade von exogen verabreichten Opioiden indiziert ist. Es wechselwirkt mit allen Opioidrezeptorstellen (&mgr;, &kgr;, und &dgr;). Im Anschluss an die orale Verabreichung wird Naloxon sehr schnell absorbiert (innerhalb von 5–30 Minuten), hat jedoch eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit von < 3 % aufgrund eines erheblichen First-Pass-Metabolismus. In geringen oralen Dosierungen wird Naloxon systemisch nicht verfügbar, sondern wirkt hauptsächlich an lokalen Opioidrezeptoren im Magen-Darmtrakt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann schwerer bis mittlerer Schmerz durch Verabreichung von Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden, während Nebenwirkungen während der Schmerztherapie, wie zum Beispiel Opioid-Darmdisfunktionssyndrome, wie zum Beispiel Verstopfung, vermieden und/oder behandelt werden, und/oder während der Missbrauch des Medikaments vermieden oder reduziert wird. In bevorzugten Ausführungsformen beseitigen die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung die Notwendigkeit einen Patienten auf eine unmittelbar freisetzende Oxycodondosierungsform zu titrieren, bevor der Patient auf eine verzögert freisetzende Dosierungsform zur chronischen Therapie umgestellt wird.

Die Co-Verabreichung von Oxycodon mit Naloxon durch Verabreichung von Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung gewährt Vorteile hinsichtlich einiger Nebenwirkungen des Wirkstoffs. Eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung reduziert die Häufigkeit und Intensität von Opioid-Darmdisfunktionssyndromen wie zum Beispiel Verstopfung im Vergleich zu Oxycodon alleine. Des weiteren reduziert eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung oralen, intranasalen und i. v. Missbrauch von Oxycodon. Da nicht erwartet wird, dass Naloxon in das Gehirn eindringt, unterdrücken die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht die schmerzlindernde Wirkung von Oxycodon. Die Menge an Naloxon in dem Kombinationsprodukt ist vorzugsweise hoch genug, um Entzugswirkungen oder zumindest starkes Unwohlsein auszulösen.

Die Konzentrationsgradienten oder Blutplasmakurven können durch Parameter wie zum Beispiel C_max, t_max und AUC beschrieben werden. Diese Parameter sind für die Beschreibung der pharmakokinetischen Eigenschaften einer speziellen Medikamentenformulierung wichtig.

Der C_max-Wert zeigt die maximale Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs, zum Beispiel Oxycodon und/oder Naloxon, an.

Der t_max-Wert zeigt den Zeitpunkt an, bei dem der C_max-Wert erreicht ist. Mit anderen Worten, t_max ist der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration. Normalerweise werden für verzögert freisetzende Formulierungen Blutkonzentrationsgradienten mit einem späten t_max-Wert angestrebt, da angenommen wird, dass nur auf diese Weise eine anhaltende Wirkung garantiert werden kann. Ein Nachteil von späten t_max-Werten kann jedoch die benötigte lange Zeitdauer zur Erreichung der schmerzstillenden Wirkung sein.

Der AUC-Wert (Fläche unter der Kurve) entspricht der Fläche der Konzentrationskurve. Der AUC-Wert ist proportional zu der Menge an Wirkstoffen, d. h. das gesamte in den Blutkreislauf absorbierte Oxycodon und Naloxon, und ist daher ein Maß für die Bioverfügbarkeit.

Der AUCt-Wert ist der Wert für die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve von der Zeit der Verabreichung bis zu der letzten messbaren Konzentration. AUCt werden normalerweise unter Verwendung der linearen Trapezmethode berechnet. Wenn möglich wird LambdaZ, die terminale Phasenmengenkonstante, abgeschätzt unter Verwendung jener Punkte, bei denen bestimmt wurde, dass sie in der terminalen Lock-Linearphase zu liegen. t1/2Z, welche die offensichtliche Terminalphasen-Halbwertszeit ist, wird gewöhnlich aus dem Verhältnis von ln2 zu LambdaZ bestimmt. Die Flächen unter der Plasmakonzentrationszeitkurve zwischen dem letzten gemessenen Punkt und der Unendlichkeit können aus dem Verhältnis der als letztes beobachteten Plasmakonzentration (C_last) zu LambdaZ berechnet werden. Dieses wird dann zu dem AUCt addiert um AUCinf zu erhalten, welches die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve ab dem Zeitpunkt der Verabreichung bis zur Unendlichkeit ist.

Die die Blutplasmakurve beschreibenden Parameter können in klinischen Versuchen erhalten werden, zunächst durch Once-Off-Verabreichung der Wirkstoffe wie zum Beispiel Oxycodon und Naloxon an eine Zahl von Testpersonen. Die Blutplasmawerte der individuellen Testpersonen werden dann gemittelt, z.B. wird ein mittlerer AUC, C_max und t_max-Wert erhalten. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel AUC, C_max und t_max auf mittlere Werte. Des weiteren im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich in vivo-Parameter wie zum Beispiel Werte für AUC, C_max und t_max, Darmfunktion oder schmerzstillende Wirksamkeit auf Parameter oder Werte, die nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten und/oder gesunde menschliche Probanden erhalten werden.

Wenn pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel mittleres t_max, c_max und AUC für gesunde menschliche Probanden gemessen werden, werden sie typischerweise durch Messung der Entwicklung der Blutplasmawerte über die Zeit in einer Testpopulation von etwa 16 bis 24 gesunden menschlichen Probanden erhalten. Regulierende Institutionen wie zum Beispiel die europäische Behörde für die Evaluierung medizinischer Produkte (EMEA) oder die Food and Drug Administration (FDA) werden für gewöhnlich Daten akzeptieren, die z.B. von 20 oder 24 Testpersonen erhalten wurden.

Der Begriff „gesunder" menschlicher Proband in diesem Zusammenhang bezieht sich auf einen typischen Mann oder eine typische Frau von gewöhnlich kaukasischer Herkunft mit durchschnittlichen Werten hinsichtlich Größe, Gewicht und physiologischer Parameter wie zum Beispiel Blutdruck usw. Gesunde menschliche Probanden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden gemäß der Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt, die auf die Empfehlungen der internationalen Konferenz für die Harmonisierung von klinischen Versuchen (ICH) basieren und mit diesen übereinstimmen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können die gesunden Probanden gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien, wie in den Beispielen 2, 3, 4 und 6 ausgeführt, bestimmt werden.

Die Einschlusskriterien umfassen daher ein Alter zwischen ≥ 18 und ≤ 45 Jahren; einen BMI innerhalb des Bereichs 19–29 kg/m² und innerhalb des Gewichtsbereich von 60–100 kg für Männer und 55–90 kg für Frauen; dass Frauen nicht stillend, nicht schwanger sein dürfen, und einen negativen Urin-&bgr;-hCG-Schwangerschaftstest innerhalb 24 Stunden vor Erhalt der Studienmedikation bereitstellen; sowie allgemeine gute Gesundheit, bewiesen durch die Abwesenheit von signifikant abnormalen Befunden in der medizinischen Geschichte, physische Untersuchung, klinische Labortests, Vitalzeichen und EKG usw.

Ausschlusskriterien umfassen Umgang mit jeglichem untersuchten Medikament oder Placebo innerhalb 3 Monate vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; jede signifikante Krankheit innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; jede klinisch signifikanten Abnormalitäten, die bei Vorstudien-Screenings der medizinischen Geschichte festgestellt wurden, körperliche Untersuchungen oder Laboranalysen; Verwendung jeder verschriebener Medikation (außer HRT für postmenopausale Frauen und Verhütungsmittel) in den 21 Tagen, oder über die Gegenmedikation einschließlich Säureregulierer, Vitamine, Kräuterprodukte und/oder Mineralzusätze in den 7 Tagen vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; konkurrierende medizinische Zustände, die bekannt sind mit der Magen-Darm-Medikamentenabsorption zu interferieren (z. B. verspätete Magenentleerung, Essstörungen), Verteilung (z. B. Fettleibigkeit), Metabolisierung oder Ausscheidung (z. B. Hepatitis, Nierenentzündung); Hintergrund von oder übereinstimmenden medizinischen Zuständen, welche in der Meinung des Untersuchenden die Fähigkeit des Subjekts die Studie sicher zu beenden gefährden; Hintergrund von Epilepsie, für die die Subjekte pharmakologische Behandlung benötigen; gegenwärtiger Hintergrund von dem Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag; Probanden mit Anzeichen eines andauernden oder vergangenen Hintergrund von Substanz- oder Alkoholmissbrauch entsprechend den DSMIV-Kriterien; Subjekte, die regelmäßige Konsumierung von 2 oder mehr alkoholischen Getränken pro Tag berichten oder ein Blutalkoholspiegel von ≥ 0,5 % beim Screening aufwiesen; Spenden von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten oder anderer großer Blutverlust in den 3 Monaten vor der ersten Dosierung der Studienmedikation; jedes positive Ergebnis in dem Vorstudien-Screening auf Ethanol, Opiate, Barbiturate, Amphetamine, Kokainmetabolite, Methadon, Propoxyphen, Phencyclidin, Benzodiazepine und Cannabinoide in der bei dem Screening gesammelten Urinprobe; bekannte Empfindlichkeit auf Oxycodon, Naloxon oder verwandten Verbindungen, usw.

Die Patientengruppe wird zwischen 10 bis 200 Patienten umfassen, wenn pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel mittleres t_max, c_max, und AUC in dem Patienten bestimmt werden. Eine angemessene Zahl von Patienten wird zum Beispiel 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 oder 150 Patienten sein. Die Patienten werden gemäß den Symptomen des zu behandelnden Zustandes ausgewählt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können Patienten gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien von Beispiel 1 ausgewählt werden. Folglich werden die Patienten ≥ 18 Jahre sein, an schwerem chronischen Schmerz von Tumor- und Nicht-Tumor-Ursprung leiden, werden eine ungenügende Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit mit einem WHO II oder II-Schmerzstiller usw. zeigen. Ein Patient wird für die Bestimmung von pharmakokinetischen Parametern nicht berücksichtigt werden, wenn es Anzeichen für gegenwärtigen Alkohol- oder Medikamentenmissbrauch gibt, gegenwärtige schwere Herz-, Gefäß- und Atmungserkrankungen, schwere Leber- und Niereninsuffizienzen, usw.

Es versteht sich, dass Werte der pharmakokinetischen Parameter wie oben und unten angegeben auf Basis der Daten, die in den Experimenten 2, 3, 4 und 6 erhalten wurden, die sich alle auf Einzeldosierungsstudien in gesunden menschlichen Probanden beziehen, hergeleitet wurden. Es wird jedoch angenommen, dass vergleichbare Ergebnisse bei Verabreichung im Fließgleichgewicht in gesunden menschlichen Probanden oder Einzeldosierung und Verabreichung im Fließgleichgewicht in menschlichen Patienten erhalten werden. Das Gleiche gilt entsprechend für Parameter wie zum Beispiel die schmerzstillende Wirksamkeit, Verträglichkeit, Einnahme von Abführmitteln, Auftreten von ungünstigen Erscheinungen usw., die im Beispiel 1 durch Testzubereitung gemäß der Erfindung in Patienten während des Fließgleichgewichts bestimmt wurden.

Die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter kann mit WinNolin Enterprise Edition, Version 4.1 durchgeführt werden.

Der Begriff „Bioverfügbarkeit" ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als das Ausmaß mit dem Wirkstoffe wie zum Beispiel Oxycodon und Naloxon von der Einheitsdosierungsform absorbiert werden.

Der Begriff „verzögert freisetzen" ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung von Oxycodon und/oder Naloxon in solch einer Menge, dass die Blutspiegel innerhalb des therapeutischen Rahmens gehalten werden, jedoch unterhalb des toxischen Spiegels über eine Zeitperiode von etwa 8 Stunden oder über 12 Stunden oder über 24 Stunden oder sogar länger. Der Begriff „verzögert freisetzen" unterscheidet die Zubereitungen gemäß der Erfindung von „rasch freisetzenden" Zubereitungen.

Der Ausdruck „(anfängliche) rasche Steiggeschwindigkeit" im Bezug auf Oxycodon-Blutplasmakonzentration wird zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als kennzeichnend, dass die minimale wirksame schmerzstillende Konzentration in Patienten, die messbaren, wenn nicht signifikanten, Schmerz zum Zeitpunkt der Dosierung haben, schnell erreicht wird. Dies kann insbesondere durch Verabreichung einer Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung erreicht werden, die ein t_max von bis zu 17 Stunden, vorzugsweise bis zu 10 Stunden, mehr bevorzugt bis zu 6 Stunden oder sogar weniger, zum Beispiel bis zu 5 Stunden oder bis zu 4 Stunden oder bis zu 3 Stunden bietet.

Der Begriff T_1/2 ist zum Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Zeit, die für den Übergang der Hälfte der absorbierbaren Dosierung an Oxycodon und/oder Naloxon in das Plasma notwendig ist. Dieser Wert kann als ein „wahrer" Wert berechnet werden (was die Wirkung von Eliminationsprozessen berücksichtigen würde), im Gegensatz zu einer „scheinbaren" Absorptionshalbwertszeit.

Der Begriff „im Fließgleichgewicht" bedeutet, dass ein Plasmaspiegel für ein gegebenes Medikament erreicht wurde und mit nachfolgenden Dosierungen des Medikaments bei einem Spiegel aufrecht erhalten wird, der bei oder über dem minimalen wirksamen therapeutischen Spiegel liegt und unterhalb des minimalen toxischen Plasmaspiegels für Oxycodon ist. Für Opioidschmerzmittel wie Oxycodon wird der minimal effektive, therapeutische Spiegel teilweise durch das Ausmaß der Schmerzlinderung, die in einem gegebenen Patienten erreicht wird, bestimmt. Es ist für den medizinischen Fachmann verständlich, dass Schmerzmessungen hochsubjektiv sind, und große individuelle Variationen innerhalb der Patienten auftreten können. Es ist klar, dass nach der Verabreichung jeder Dosierung die Konzentration ein Maximum durchläuft und dann wieder auf ein Minimum abfällt.

Das Fließgleichgewicht kann folgendermaßen beschrieben werden: Bei einer Zeit t = 0, die Zeit bei der die erste Dosierung verabreicht wurde, ist die Konzentration C also 0. Die Konzentration durchläuft dann ein erstes Maximum und fällt dann in ein erstes Minimum. Bevor die Konzentration auf 0 fällt wird eine weitere Dosierung verabreicht, so dass der zweite Anstieg der Konzentration nicht bei 0 beginnt. Aufbauend auf das erste Konzentrationsminimum durchläuft die Kurve ein zweites Maximum nachdem die zweite Dosierung verabreicht wurde, welche oberhalb des ersten Maximums liegt, und fällt dann in ein zweites Minimum, welches oberhalb des ersten Minimums liegt. Die Blutplasmakurve steigt daher aufgrund der wiederholten Dosierungen und der damit verbundenen Schritt für Schritt-Anreicherung des Wirkstoffs an, bis sie sich an einem Punkt einpegelt, bei dem Absorption und Elimination im Gleichgewicht sind. Dieser Zustand, bei dem Absorption und Elimination im Gleichgewicht sind und die Konzentration konstant zwischen einem definierten Minimum und einem definierten Maximum oszilliert, nennt man Fließgleichgewicht.

Die Begriffe „Versorgungsbehandlung" (maintenance therapy) und „chronische Behandlung" sind für Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Medikamentenbehandlung, die an einen Patienten verabreicht wird nachdem ein Patient mit einem Opioidschmerzmittel bis zu einem Fließgleichgewicht, wie oben definiert, titriert wurde.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bezieht sich „Agonist" oder „Schmerzmittel" immer auf Oxycodon und „Antagonist" bezieht sich immer auf Naloxon. Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung sind Oxycodon und/oder Naloxon und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Sofern nicht anderweitig ausdrücklich angemerkt beziehen sich Mengen und Verhältnisse der Wirkstoffe wie hier beschrieben auf die tatsächlich verwendete Form, d. h. die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Des weiteren, sofern nicht ausdrücklich anderweitig angemerkt, beziehen sich Mengen und Verhältnisse der Wirkstoffe wie hier beschrieben auf die wasserfreie Form der Komponenten.

Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Dosierungsform bereit umfassend Oxycodon und Naloxon, die ein mittleres t_max für Oxycodon von etwa 1 bis etwa 17 Stunden, von etwa 2 bis etwa 2 bis etwa 15 Stunden, von etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder von etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach der Verabreichung einer einzelnen Dosierung oder im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Subjekte oder Patienten bietet. Mittlere t_max-Werte von Oxycodon von etwa 6, etwa 7, etwa 9, etwa 10, etwa 11, etwa 12, etwa 13, etwa 15, etwa 16 Stunden oder mehr sind ebenfalls bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bei einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist besonders bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen in einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, bieten die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet eine Verbesserung der Darmfunktion während der Schmerztherapie normalerweise, dass die Darmfunktion im Vergleich zu der Verabreichung von Oxycodon alleine, d. h. in Kombination mit einem Naloxonplacebo, verbessert ist.

Die Darmfunktion wird normalerweise durch Beobachtung von Parametern, die mit der Darmfunktion zusammenhängen, bewertet. Insbesondere kann die Darmfunktion basierend auf Parameter bestimmt werden, die ausgewählt sind aus Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, Gefühl von unvollständiger Darmentleerung und/oder persönlicher Beurteilung des Patienten hinsichtlich Verstopfung. Andere Parameter, die alternativ, oder zusätzlich, zur Bewertung der Darmfunktion des Patienten beobachtet werden können, beinhalten neben anderen Dingen Stuhlhäufigkeit, Stuhlkonsistenz, Krämpfe und schmerzvollen Stuhlgang.

Es ist bevorzugt die Darmfunktion durch Messung von Parametern, die mit der Darmfunktion zusammenhängen, zu bestimmen, durch Verwendung von numerischen analogen Skalen (NAS) für diese Parameter, da dies genauere Ergebnisse bieten kann. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn die Darmfunktion bei Patienten bewertet wird, die eine Behandlung mit Schmerzmitteln erhalten, da die schmerzstillende Wirksamkeit von Medikamenten normalerweise unter Verwendung numerischer analoger Skalen erfolgt. Patienten, die eine Behandlung mit Schmerzmitteln erhalten, sind es daher gewohnt mit numerischen analogen Skalen umzugehen, was den Erhalt aussagekräftiger Ergebnisse ermöglicht.

In einer bevorzugten Ausführungsform stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbesserung der Darmfunktion bereit, die durch eine Verbesserung der mittleren Darmfunktionspunktzahl von zumindest 5, zumindest etwa 8, zumindest etwa 10 oder zumindest etwa 15 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an einen menschlichen Patienten oder ein gesundes menschliches Subjekt charakterisiert ist, wobei die mittlere Darmfunktionspunktzahl mit einer numerischen analogen Skala gemessen wird, die von 0 bis 100 reicht. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform kann die Wirkstoffe in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix freisetzen, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß der Erfindung kann die Darmfunktion durch den Darmfunktionsindex (BFI) bewertet werden, der vorzugsweise im Patienten gemessen wird. In diesem Zusammenhang können die Einschluss- und Ausschlusskriterien des Beispiels 1 auf die ausgewählten Patienten angewendet werden. Der BFI kann ähnlich unter Verwendung einer vergleichbaren Patientenzahl wie in Beispiel 1 gemessen werden.

Die Begriffe BFI und BFI3 werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung untereinander austauschbar verwendet.

Die mittlere Darmfunktionspunktzahl wird insbesondere durch ein Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion bei einem Patienten bestimmt, das die folgenden Schritte umfasst:

• – Versorgung des Patienten mit einer numerischen analogen Skala für zumindest einen Parameter, wobei der Parameter mit der Darmfunktion im Zusammenhang steht;
• – Veranlassung des Patienten auf der numerisch analogen Skala die Menge und/oder Intensität des erfahrenen Parameters anzuzeigen; und
• – Beobachtung der Menge und/oder Intensität des zumindest einen Parameters, der auf der numerisch analogen Skala zur Bestimmung der Darmfunktion angezeigt ist.

Der Patient zeigt normalerweise die Menge und/oder Intensität der erfahrenen Parameter während der letzten Tage oder Wochen an, zum Beispiel während der letzten 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 oder 14 Tage.

Die numerisch analoge Skala auf der der/die Patient/in seine/ihre subjektive Erfahrung der beobachteten Parameter anzeigt, kann jede Größe oder Form haben und kann von 0 oder jeder anderen Zahl bis zu jeder Zahl reichen, wie zum Beispiel von 0 bis 10 oder von 0 bis 50 oder von 0 bis 300 oder von 1 bis 10.

Wenn mehr als ein Parameter beobachtet wird, kann die mittlere Darmfunktion in Form eines numerischen Wertes erhalten werden, der der Mittelwert der beobachteten Parameter ist, z.B. die drei numerisch analogen Skalenwerte für die Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, das Gefühl der unvollständigen Darmentleerung und die Beurteilung der Verstopfung. Die mittlere Darmfunktion wird auch als mittlere Darmfunktionspunktzahl, als Darmfunktionsindex oder BFI3 (wenn drei Parameter beobachtet werden) bezeichnet.

Parameter, die bei der Darmfunktion gemessen werden oder die mit der Darmfunktion zusammenhängen, können Opioid-Darmdysfunktions(OBD)-Syndrome umfassen. OBD ist eine oft schwere ungünstige Medikamentenreaktion, die mit starken Opioidschmerzmittelbehandlungen, wie zum Beispiel Oxycodon, zusammenhängt, das die ununterbrochene Behandlung der Schmerzpatienten begrenzt. OBD steht zuallererst im Zusammenhang mit Verstopfung, aber auch mit abdominalen Krämpfen, Blutungen und gastroesophagealem Reflux.

Die Darmfunktion kann insbesondere basierend auf den folgenden drei Parametern bestimmt werden:

• – Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, zum Beispiel während der letzten 7 Tage gemäß der Bewertung des Patienten, wobei 0 keinen Schwierigkeiten entspricht und 100 starken Schwierigkeiten entspricht;
• – Gefühl von unvollständiger Darmentleerung, zum Beispiel während der letzten 7 Tage gemäß der Bewertung des Patienten, wobei 0 keinem Gefühl von unvollständiger Darmentleerung entspricht und 100 einem sehr starken Gefühl von unvollständiger Darmentleerung entspricht;
• – persönliche Beurteilung des Patienten hinsichtlich Verstopfung, zum Beispiel während der letzten 7 Tage, wobei 0 keiner Verstopfung entspricht und 100 einer sehr starken Verstopfung entspricht.

Die mittlere Darmfunktion kann in Form eines numerischen Wertes erhalten werden, der dem Mittelwert der beobachteten Parameter entspricht, z.B. der drei numerisch analogen Skalenwerte für die Leichtigkeit und Schwierigkeit des Stuhlgangs, des Gefühls von unvollständiger Darmentleerung und der Beurteilung der Verstopfung.

Insbesondere wird das Verfahren zur Bewertung der Darmfunktion unter Verwendung von Geräten oder analogen Skalen wie im Folgenden beschrieben durchgeführt.

Gemäß einer Ausführungsform kann die Parameterskala oder numerisch analoge Skala, die dem Patienten vorgelegt wird, eine ununterbrochene Linie sein, die außer an den Enden, wo keine Erfahrung oder eine sehr starke Erfahrung des zu beobachtenden Parameters anzeigt wird, keine anderen Anzeigen oder Markierungen beinhaltet. Der Patient wird dann veranlasst das Ausmaß und/oder die Intensität der erfahrenen Parameter durch einen Strich an der ununterbrochenen Linie anzuzeigen. Dann kann der Gesundheitsfürsorgeanbieter oder medizinische Fachmann die Distanz von dem Strich zu dem Ende, das keine Erfahrung anzeigt oder zu dem Ende das eine sehr starke Erfahrung anzeigt, messen, und diese Messung durch die Distanz zwischen beiden Enden dividieren. Das Ergebnis ist ein numerischer Wert, der eine Punktzahl für die Darmfunktion darstellt. Wenn mehr als ein Parameter beobachtet wird, wird die mittlere Darmfunktionspunktzahl normalerweise durch Mittelung der numerisch analogen Skalenwerte für jeden Parameter bestimmt. Wenn drei Parameter beobachtet werden, wird die mittlere Darmfunktionspunktzahl auch als Darmfunktionsindex oder BFI3 bezeichnet. Die Rom-II-Kriterien können durch diese Skala bestimmt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform veranschaulicht 1 ein Beispiel für ein Papierformular, das zur Bewertung des Darmfunktionsindex oder der mittleren Darmfunktionspunktzahl verwendet werden kann. Insbesondere kann der Patient oder der medizinische Fachmann, der für diesen Patient verantwortlich ist, aufgefordert werden die auf dem Papierformular wiedergegebenen Fragen zu beantworten, die Parameter betreffen, die mit der Darmfunktion zusammenhängen wie zum Beispiel die Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, zum Beispiel während der letzten 1, 3, 7 oder 14 Tage; das Gefühl der unvollständigen Darmentleerung, zum Beispiel während der letzten 1, 3, 7 oder 14 Tage; und eine persönliche Beurteilung des Patienten hinsichtlich Verstopfung, ebenfalls zum Beispiel während der letzten 1, 3, 7 oder 14 Tage. Die Fragen werden gemäß dieser Ausführungsform beantwortet, indem eine Markierung auf der Linie zwischen 0 und 100 gemacht wird, wobei 0 keiner Schwierigkeit entspricht und 100 großen Schwierigkeiten des Stuhlgangs entspricht und/oder wobei 0 keinem Gefühl von unvollständiger Darmentleerung entspricht und 100 einem sehr starken Gefühl unvollständiger Darmentleerung entspricht und/oder wobei 0 keiner Verstopfung entspricht und 100 einer sehr starken Verstopfung entspricht. Die Skala kann natürlich von 0 oder jeder anderen Zahl bis zu jeder anderen Zahl reichen, zum Beispiel von 0 bis 10 oder 0 bis 50 oder 0 bis 300 oder 1 bis 10. Die drei numerischen Werte, die zum Beispiel durch Messung der Distanz von der Markierung zu dem Ende, das keine Erfahrung anzeigt, oder zu dem Ende, das eine sehr starke Erfahrung anzeigt, und Teilung dieser Messung durch die Distanz zwischen beiden Enden erhalten werden können, werden dann vorzugsweise addiert und durch drei geteilt, um die mittlere Darmfunktionspunktzahl oder den mittleren Darmfunktionsindex (BFI) oder BFI3 zu erhalten.

2 veranschaulicht gemäß einer weiteren Ausführungsform ein Beispiel eines kreisförmigen BFI-Messgeräts zur Bestimmung der mittleren Darmfunktionspunktzahl. Ein kreisförmiges BFI-Messgerät enthält vorzugsweise ein Papierformular mit Fragen, die die Einschätzung des Patienten hinsichtlich eines oder mehrerer Parameter betreffen, die mit der Darmfunktion wie oben beschrieben in Zusammenhang stehen. Des weiteren enthält ein solches kreisförmiges BFI-Messgerät vorzugsweise eine numerische Skala auf einem inneren Kreis und eine numerische Skala auf einer äußeren Skala. Die numerischen Skalen stehen vorzugsweise so miteinander im Zusammenhang, dass der Wert auf einer Skala das Vielfache eines entsprechenden Wertes auf der anderen Skala ist, wobei der Faktor der Zahl der Parameter entspricht, die beobachtet werden. Wenn zum Beispiel drei Parameter beobachtet werden, dann zeigt der Wert auf der einen Skala den entsprechenden Wert auf der anderen Skala geteilt oder multipliziert mit drei. Des weiteren besitzt das BFI-Messgerät eine Nadel oder einen Zeiger, der in der Mitte des Kreises befestigt ist und um den Kreis herum bewegt werden kann, um die Zuordnung der entsprechenden Werte auf den numerischen Skalen des inneren und äußeren Kreises zu erleichtern.

Es sind zum Beispiel drei Fragen bezüglich der Leichtigkeit oder Schwierigkeit des Stuhlgangs, zum Beispiel während der letzten 7 Tage, wobei 0 keinen Schwierigkeiten entspricht und 100 sehr großen Schwierigkeiten entspricht; das Gefühl der unvollständigen Darmentleerung, zum Beispiel während der letzten 7 Tage entsprechend der Patientenbewertung, wobei 0 „nicht" entspricht und 100 „sehr stark" entspricht; und eine persönliche Beurteilung des Patientens hinsichtlich Verstopfung, auf dem inneren Feld eines Kreises des BFI-Messgeräts angegeben, um den BFI3 zu erhalten. Auf dem inneren Kreis (3) ist eine Skala angebracht, die im Uhrzeigersinn von 0–300 reicht. Auf dem äußeren Kreis (4) ist eine Skala angebracht, die im Uhrzeigersinn von 0–100 reicht, die in einer Linie mit den Markierungen der Skala des inneren Kreises liegt und die Werte des inneren Kreises geteilt durch 3 zeigt. Um die Berechnung zu erleichtern ist eine Nadel oder ein Zeiger (1) in der Mitte des Kreises befestigt, die/der um den Kreis herum bewegt werden kann. An dem äußeren Ende der Nadel ist ein Fenster (2), das die Zahlen des inneren und äußeren Kreises umrahmt. Zur Bestimmung der mittleren Darmfunktion kann die Nadel zu der Zahl im inneren Kreis bewegt werden, die das Ergebnis der Frage 1 ist. Dann kann das Ergebnis der Frage 2 durch Bewegen der Nadel zu diesem Punkt auf dem inneren Kreis addiert werden. In einem dritten Schritt wird das Ergebnis der Frage 3 durch Bewegen der Nadel auf den resultierenden Punkt des inneren Kreises addiert. Als Ergebnis kann die mittlere Darmfunktionspunktzahl auf dem äußeren Kreis abgelesen werden.

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen kann das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung mit analogen Skalen durchgeführt werden wie in US 6,258,042 B1 und WO 03/073937 A1 beschrieben, die an die Geräte oder analogen Skalen wie oben beschrieben angepasst werden müssen. Die Offenbarungen dieser beiden Literaturhinweise werden hiermit per Zitat mit einbezogen.

Vorzugsweise oder alternativ stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen schmerzstillenden Effekt für zumindest 8 Stunden bereit, mehr bevorzugt für zumindest 12 Stunden oder am meisten bevorzugt für zumindest etwa 24 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht der einzelnen Dosierung an menschliche Patienten.

Vorzugsweise oder alternativ stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ein mittleres t_max für Oxycodon bei etwa 1 bis etwa 17 Stunden, bei etwa 2 bis etwa 15 Stunden, bei etwa 3 bis etwa 8 Stunden oder bei etwa 4 bis etwa 5 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde menschliche Probanden bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Dosierform ein mittleres t_max bei 3 Stunden, 3,5 Stunden oder 4,0 Stunden für Oxycodon nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche gesunde Probanden oder menschliche Patienten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise oder alternativ stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ein mittleres t_max für Naloxon-3-glucoronid bei etwa 0,25 bis etwa 15 Stunden, bei etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden, bei etwa 1 bis etwa 4 Stunden oder bei etwa 1 bis etwa 3 Stunden nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche Patienten oder gesunde humane Subjekte bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Dosierungsform ein mittleres t_max bei 0,5 Stunden, 1 Stunde oder 2,0 Stunden für Naloxon-3-glucoronid nach Verabreichung im Fließgleichgewicht oder einer einzelnen Dosierung an menschliche gesunde Probanden oder menschliche Patienten bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt-Wert für Oxycodon von etwa 100 ng·h/ml oder etwa 200 ng·h/ml oder etwa 300 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml bereit, mehr bevorzugt etwa 400 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml und am meisten bevorzugt von etwa 450 ng·h/ml bis etwa 510 ng·h/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren AUCt-Werte für Oxycodon auf eine Oxycodon-Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und zum Beispiel 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Für Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die weniger als 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen, können die mittleren AUCt-Werte für Oxycodon geringer sein, wie etwa 50 ng·h/ml oder 75 ng·h/ml. Dies kann der Fall sein, wenn 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon oder 10 mg Oxycodon und 5 mg Naloxon verabreicht werden (siehe z. B. Beispiel 3 und 4). Diese Werte beziehen sich ebenfalls auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Subjekte oder Patienten.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt/mg-Oxycodon-Wert für Oxycodon von etwa 10 ng·h/ml mg bis etwa 15 ng·h/ml mg bereit, vorzugsweise etwa 10 ng·h/ml mg bis etwa 14 ng·h/ml mg und am meisten bevorzugt von 11,2 ng·h/ml mg bis etwa 14 ng·h/ml. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt-Wert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 100 ng·h/ml oder etwa 200 ng·h/ml oder etwa 300 ng·h/ml bis etwa 750 ng·h/ml bereit, mehr bevorzugt etwa 400 ng·h/ml bis etwa 700 ng·h/ml und am meisten bevorzugt von etwa 500 ng·h/ml bis etwa 600 ng·h/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren AUCt-Werte für Naloxon-3-glucuronid auf eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und z.B. 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Subjekte oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren AUCt/mg-Naloxonwert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 20 ng·h/ml mg bis etwa 35 ng·h/ml mg bereit, vorzugsweise von etwa 25 ng·h/ml mg bis etwa 30 ng·h/ml mg. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Oxycodon von etwa 5 ng/ml bis etwa 50 ng/ml bereit, mehr bevorzugt von etwa 20 ng/ml bis 40 ng/ml oder am meisten bevorzugt von etwa 30 ng/ml bis etwa 35 ng/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren C_max-Werte für Oxycodon auf Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassen und z.B. 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder Verabreichungen im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Für Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die weniger als 40 mg Oxycodon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfassen, können die mittleren C_max-Werte für Oxycodon geringer sein, wie etwa 1 ng/ml oder 3 ng/ml. Dies kann der Fall sein, wenn 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon oder 10 mg Oxycodon und 5 mg Naloxon verabreicht werden (siehe z. B. Beispiel 3 und 4).

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Oxycodon von etwa 0,125 ng/ml mg Oxycodon bis etwa 1,25 ng/ml mg Oxycodon bereit, mehr bevorzugt von etwa 0,5 ng/ml mg Oxycodon bis 1 ng/ml mg Oxycodon oder am meisten bevorzugt von etwa 0,75 ng/ml mg Oxycodon bis etwa 0,875 ng/ml mg Oxycodon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 10 pg/ml bis etwa 100 pg/ml bereit, mehr bevorzugt von etwa 40 pg/ml bis 90 pg/ml oder am meisten bevorzugt von etwa 60 pg/ml bis etwa 90 pg/ml. Vorzugsweise beziehen sich diese mittleren C_max-Werte für Oxycodon auf eine Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die 40 mg Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und z.B. 20 mg Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung einen mittleren C_max-Wert für Naloxon-3-glucuronid von etwa 2 pg/ml mg Naloxon und bis etwa 4,5 pg/ml mg Naloxon bereit, mehr bevorzugt von etwa 3 pg/ml mg Naloxon bis 4,5 pg/ml mg Naloxon. Die obigen Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Die Oxycodon-Naloxon-Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine anfängliche schnelle Steiggeschwindigkeit bezüglich der Plasmakonzentration bieten und/oder einen t_max-Wert von z.B. bis zu 8 Stunden, vorzugsweise bis zu 6 Stunden oder bis zu 5 Stunden oder sogar bis zu 4 Stunden, sind dahingehend vorteilhaft, dass eine schnelle und größere schmerzstillende Wirksamkeit erreicht wird. Es ist keine im Wesentlichen flache Serumskonzentrationskurve vorhanden, sondern es wird stattdessen eine viel schnellere anfängliche Opioidfreisetzung bereitgestellt, so dass die minimale wirksam schmerzstillende Konzentration schneller in vielen Patienten erreicht werden kann. Dies macht die Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung ebenfalls geeignet zur Titration von Patienten, wobei die Notwendigkeit einer ersten Titration auf eine rasch freisetzende Oxycodon/Naloxon-Dosierungsform vor dem Umstellen des Patienten auf eine verzögert freisetzende Dosierungsform für die chronische Therapie vermieden wird. Die obigen t_max-Werte beziehen sich auf eine einzelne Dosierungsverabreichung oder eine Verabreichung im Fließgleichgewicht an gesunde menschliche Probanden oder Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, stellen die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Wirksamkeit und Verträglichkeit bereit, die von den Patienten als gleich gut wie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zubereitungen beurteilt wird, die die gleiche Menge Oxycodon umfassen, jedoch kein Naloxon.

Eine allgemeine Bewertung der Wirksamkeit kann bei Patienten, durch Verwendung einer numerischen, analogen Skala von 0 bis 7 gemessen werden (1 = sehr gut, 2 = gut, 3 = ganz gut, 4 = mittelmäßig, 5 = etwas schlecht, 6 = schlecht, 7 = sehr schlecht). Die Verträglichkeit kann in Patienten durch Verwendungen der gleichen numerischen, analogen Skala von 0 bis 7 gemessen werden. Ein anderer Parameter, der berücksichtigt werden kann, ist die Präferenz bezüglich der Beibehaltung (Oxycodon/Naloxon-Kombination) oder Titration/Einstellung (nur Oxycodon) in Bezug auf die Wirksamkeit/Verträglichkeit der Studienmedikation unter Verwendung einer 0 bis 3 NAS (1 = Titration/Einstellung, 2 = Beibehaltung, 3 = keine Präferenz).

Für die allgemeine Bewertung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Präferenz können dann zusammenfassende Statistiken gemäß der Erfindung für die Gruppendosierungsverhältnisse von Oxycodon und Naloxon durchgeführt werden, die absolute Dosierung von Naloxon und die absolute Dosierung von Naloxon bei gegebenem gleichen Oxycodon/Naloxon-Verhältnis.

Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Dosierungsformen von Oxycodon und Naloxon bereit, die hinsichtlich der Wirksamkeit von mehr als 50 % der Patienten und insbesondere von mehr als 70 % der Patienten als gut oder sehr gut eingestuft wurden, wenn das oben genannte NAS verwendet wurde.

Zusätzliche oder alternative Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Oxycodon und Naloxon und werden hinsichtlich der Verträglichkeit als gut oder sehr gut von mehr als 60 % der Patienten und vorzugsweise von mehr als 70 oder sogar 80 % der Patienten eingestuft, wenn das oben erwähnte NAS verwendet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Vorzugsweise, oder alternativ, erlauben die Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung eine Reduktion hinsichtlich der Dosierung und Häufigkeit von Abführmitteleinnahmen im Vergleich zu einer Zubereitung, die nur Oxycodon aber kein Naloxon umfasst.

OBD-Symptome, wie zum Beispiel Verstopfung, sind typische Nebenwirkungen der Opioidverabreichung und werden typischerweise durch die Verabreichung von Abführmitteln behandelt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein bestimmtes Opioidagonist zu Antagonistverhältnis existiert, das nicht nur Wirksamkeit und Verträglichkeit gewährleistet, sondern auch gleichzeitig OBD-Symptome wie Verstopfung vermeidet oder zumindest reduziert.

Die Abführmitteleinnahme/mittlere Abführmittel-Dosierungsentwicklung kann gemäß der Erfindung anhand der Patientenberichte berechnet werden. In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Analyse der mittleren Abführmitteldosierung und/oder Abführerscheinungen während der letzten sieben Tage für die Patienten durchgeführt. In diesem Zusammenhang können die Abführmittel anhand des WHO ATC-Code A06A identifiziert werden. Für die Abführmitteleinnahme kann die Zahl der Tage mit Abführmittel während der letzten sieben Tage und die Prozentzahl der Tage mit Abführmittel während der letzten sieben Tage für jeden Studienaufenthalt berechnet werden. Zusätzlich kann die Prozentzahl der Tage mit Abführmittel während der gesamten Beibehaltungsphase und während der gesamten darauffolgenden Phase berechnet werden. Ein Beispiel für die Bestimmung der Notwendigkeit der Abführmitteleinnahme und den Einfluss der Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Beispiel 1 gegeben.

Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Dosierungsformen von Oxycodon und Naloxon bereit, die eine Reduktion der Tage mit Abführmitteleinnahme von zumindest 10 %, vorzugsweise von zumindest 20 %, mehr bevorzugt von zumindest 25 % und noch mehr bevorzugt von zumindest 30 % bietet. Manche Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung ermöglichen sogar eine Reduktion von zumindest 35 % oder zumindest 40 %. Das gleiche gilt auch für die Dosierung bei der Abführmitteleinnahme. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, im Wesentlichen keine Entzugssymptome im Patienten oder gesunden menschlichen Probanden auslösen, d. h. Gruppen von Opioidanwendern, die nicht mit Opioidabhängigen und Drogenmissbrauchenden verwechselt werden dürfen.

Eine der Gründe für die Verwendung von Naloxon in Kombination mit Oxycodon besteht darin Missbrauch der erfindungsgemäßen Zubereitung durch jene opioidabhängigen Individuen oder Drogenmissbrauchenden zu verhindern. Entzugssymptome sollten jedoch nicht auftreten, wenn Zubereitungen mit Opioidagonisten und Antagonisten an Patienten, die eine Schmerztherapie benötigen, verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung zeigt, dass überraschend Zubereitungen von Oxycodon und Naloxon mit bestimmten Verhältnissen existieren, die eine schmerzstillende Wirksamkeit gewährleisten, die von den Patienten sehr gemocht werden, die eine spezifische Behandlung von Nebenwirkungen wie zum Beispiel Verstopfung und Abführmitteleinnahme ermöglichen, und die gleichzeitig nicht zu signifikanten Entzugssymptomen führen.

Die Entzugssymptome der Probanden (SOWS) gemäß der Erfindung können täglich durch den Patienten in einem Tagebuch aufgenommen werden und können Parameter beinhalten wie: Ich habe Angst; ich muss gähnen; ich schwitze; meine Augen tränen; meine Nase läuft; ich habe Gänsehaut; ich zittere; mir ist heiß; mir ist kalt; meine Knochen und Muskeln schmerzen; ich bin ruhelos; ich fühle mich krank; ich muss mich übergeben; meine Muskeln zucken; ich habe Bauchkrämpfe; ich kann nicht stillsitzen. Diese Symptome können durch ein NAS bewertet werden wie „0 = überhaupt nicht", „1 = ein bisschen", „2 = mittel", „3 = stark" oder „4 = extrem".

In einer Ausführungsform werden SOWS während der ersten sieben Tage der Beibehaltungsphase aufgenommen. Die Gesamtpunktzahl (= Summenpunktzahl) der SOWS-Eintragung kann dann für jeden Patienten und Tag berechnet werden.

Gemäß einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung verzögert freisetzende Dosierungsformen von Oxycodon und Naloxon bereit, die nicht zu einem wesentlichen Ansteigen in der SOWS-Summenpunktzahl in einem klinisch relevanten Ausmaß führen, und die daher nicht Sicherheitsbedenken beim Patienten oder gesunden menschlichen Probanden hervorrufen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einer weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, klinisch verträglich hinsichtlich des Auftretens ungünstiger Erscheinungen wie z.B. Diarrhö sind.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann eine ungünstige Erscheinung als jegliche unpassende medizinische Erscheinung in einem Patienten oder einem klinischen Untersuchungsprobanden, den das pharmazeutische Produkt einschließlich eines Placebos verabreicht wurde, angesehen werden, und welches nicht notwendigerweise eine kausale Verbindung mit der Behandlung aufweist. Die Art wie ungünstige Erscheinungen wie Diarrhö klassifiziert, gemessen und bewertet werden, ist detailliert in Beispiel 1 beschrieben, welches in diesem Zusammenhang nicht als begrenzend auf die spezifische getestete Zubereitung anzusehen ist.

Als hervorgerufene, opioidtypische, ungünstige Erscheinungen werden Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Hautreaktion angesehen wie in dem Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MeDRA) aufgezeigt. Als hervorgerufene, naloxontypische ungünstige Erscheinungen werden Bauchschmerzen, Krämpfe und Diarrhö angesehen, wobei die Definitionen verwendet werden wie sie im MeDRA niedergelegt sind.

Die Schwere solcher ungünstigen Wirkungen kann durch eine Summenpunktzahl gemessen werden, die durch Vergeben von Punktzahlen für jede der oben erwähnten ungünstigen Erscheinungen, die während zum Beispiel der letzten sieben Tage aufgetreten sind, berechnet werden. Eine Punktzahl von 0 wird vergeben, wenn die entsprechende Nebenwirkung während der letzten sieben Tage nicht beobachtet wurde, eine Punktzahl von 1, wenn die ungünstige Erscheinung gering ist, eine Punktzahl von 2, wenn die ungünstige Erscheinung gemäßigt ist, und eine Punktzahl von 3, wenn die ungünstige Erscheinung stark ist. Dies bedeutet, dass hervorgerufene, opioidtypische ungünstige Erscheinungen eine maximale Summenpunktzahl von 12 haben würden, während hervorgerufene, naloxontypische ungünstige Erscheinungen eine maximale Summenpunktzahl von 9 haben würden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen während der Beibehaltungsphase, d. h. während des Fließgleichgewichts eine reduzierte Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen im Vergleich zu einer alleinigen Oxycodonbehandlung bieten, während die Schwere von hervorgerufenen, naloxontypischen, ungünstigen Erscheinungen nicht wesentlich zunahm, d. h. es ist gleich oder weniger im Vergleich zu einer alleinigen Oxycodonbehandlung.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf Dosierungsformen umfassend Oxycodon und Naloxon, die ein verbessertes Nebenwirkungsprofil bieten, d. h. während der Verabreichung im Fließgleichgewicht zu einer Reduzierung der Schwere von hervorgerufenen, opioidtypischen ungünstigen Erscheinungen ohne Zunahme der Schwere von hervorgerufenen naloxontypischen ungünstigen Erscheinungen führen, wie durch Berechnung der Summenpunktzahl im Vergleich zu der Verabreichung einer alleinigen Oxycodon-Dosierungsform gemessen wurde.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen solche Dosierungsformen Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon-Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die vorzugsweise, oder alternativ, keine wesentliche Ernährungswirkung zeigt.

In Übereinstimmung mit der Erfindung wird eine Ernährungswirkung durch Messung pharmakokinetischer Parameter, wie zum Beispiel AUC, c_max und t_max, bestimmt, die in gesunden menschlichen Probanden oder Patienten nach einer einzelnen Dosierung oder einer Verabreichung im Fließgleichgewicht bestimmt wurden. Es ist beobachtet worden, dass die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung nicht zu erhöhten pharmakokinetischen Parametern von Naloxon führen. Dies ist wichtig, da es zeigt, dass die Ernährung keine nachteilige Wirkung auf die schmerzstillende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen haben wird.

Eine Ernährungswirkung wird beobachtet, wenn die pharmakokinetischen Parameter nach einer FDA fetthaltigen Mahlzeit wesentlich, d. h. in einem klinisch relevanten Ausmaß, außerhalb der 90 % Konfidenzgrenzen der Bioäquivalenz für AUC, c_max und t_max. Eine Möglichkeit eine Ernährungswirkung zu bestimmen, ist in Experiment 3 beschrieben, welches in diesem Zusammenhang nicht als auf die getestete spezifische Zubereitung begrenzt anzusehen ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Dosierungsformen, die keine wesentliche Ernährungswirkung zeigen, Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten und unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformzubereitungen, die Entzugssymptome in opioidabhängigen Menschen hervorrufen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Herbeiführung von Entzugsauswirkungen stärker ausgeprägt und länger anhaltend für die erfindungsgemäßen Dosierungsformen als für Naloxon erwartet werden würde. Solche Dosierungsformen sind insbesondere geeignet, um Missbrauch der Dosierungsformen z.B. durch intravenöse Applikation oder Verabreichung über den nasalen Weg zu vermeiden.

Es ist höchst wünschenswert eine Zubereitung eines Opioidagonisten und Antagonisten zu besitzen, die die obigen Charakteristika bietet, d. h. gute schmerzstillende Wirksamkeit, gute Verträglichkeit, Verbesserung bezüglich BFI, Reduzierung der Abführmitteleinnahme, keine Entzugssymptome beim Patienten, keine Ernährungswirkung, aber gleichzeitig Entzugssymptome in opioidabhängigen Individuen wie zum Beispiel Drogenabhängigen auslöst.

Experiment 5 zeigt, dass eine i.v.-Verabreichung von einem 2:1-Verhältnis von Oxycodon zu Naloxon Entzugssymptome in oxycodonabhängigen Ratten auslöst. Angesichts der Vorteile des 2:1-Verhältnisses mit Hinblick auf die oben beschriebenen Parameter wird angenommen, dass im Hinblick auf die Daten des Beispiels 5 Zubereitungen gemäß der Erfindung ebenfalls Entzugssymptome in opioidabhängigen menschlichen Individuen auslösen wird. Ein überraschendes Merkmal des 2:1-Verhältnisses ist, dass die Entzugssymptome eigentlich verlängert und mehr ausgeprägt für das Kombinationsprodukt trotz der Anwesenheit von Oxycodon sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführung vermögen die Dosierungsformen umfassend Oxycodon und Naloxon in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 Entzugswirkungen in opioidabhängigen Menschen auszulösen und zu verlängern. Vorzugsweise können diese Dosierungsformen sogar die hervorgerufenen Entzugswirkungen verlängern, und so zu lang anhaltenden Entzugssymptomen in den Abhängigen führen. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise bis zu einer Gesamtmenge von 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht. Es ist insbesondere bevorzugt solche 2:1-Zubereitungen bis zu einer Menge von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon pro Tag zu verabreichen. Vorzugsweise umfasst die Dosierungsform etwa 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon und mehr bevorzugt etwa 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon. Die Dosierungsform setzt die Wirkstoffe vorzugsweise in einer verzögerten, Invarianten unabhängigen Weise aus einer im Wesentlichen nicht schwellbaren Diffusionsmatrix frei, die hinsichtlich ihrer Freisetzungscharakteristika aus einer Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Zubereitungen gemäß der Erfindung für menschliche Individuen und insbesondere Patienten, die normalerweise nicht mit höheren Mengen Oxycodon behandelt werden würden. Zum Beispiel sind die 80 mg und 160 mg Dosierungsstärken von OxyContin nicht für die Behandlung von opioidnaiven Patienten geeignet, da Atemdepression auftreten kann. In ähnlicher Weise sind Ärzte sehr zurückhaltend bei der Behandlung von älteren Patienten mit den oben genannten höheren Mengen von Oxicodon. Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können jedoch für die Behandlung von opioidnaiven Individuen und/oder älteren Patienten in Mengen von 80 mg und bis zu 160 mg Oxycodon verwendet werden, wenn Naloxon anwesend ist. Dies trifft insbesondere für das Oxycodon:Naloxon Verhältnis von 2:1 zu. Die vorliegende Erfindung bietet daher also ein Verfahren zur Behandlung von mittlerem bis starkem Schmerz in Patientengruppen, die bisher nicht mit relativ großen Dosierungsmengen an Oxycodon behandelt werden konnten. Als große Dosierungsmenge werden mehr als 80 mg, vorzugsweise mehr als 100 mg, mehr bevorzugt mehr als 120 mg, noch mehr bevorzugt mehr als 140 mg an Oxycodon und am meisten bevorzugt mehr als 160 mg an Oxycodon angesehen. Dies ist möglich weil Naloxon anwesend ist, vorzugsweise in einem Oxycodon/Naloxon-Verhältnis von 2:1.

In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Dosierungsform umfassend Oxycodon und Naloxon zur Bereitstellung eines verbesserten Nebenwirkungsprofils, d. h. um während der Verabreichung im Fließgleichgewicht eine Reduzierung der Stärke der hervorgerufenen, opioidtypischen, ungünstigen Erscheinungen bereitzustellen, ohne die Stärke der hervorgerufenen, naloxontypischen ungünstigen Ereignisse zu erhöhen.

Wie bereits oben erwähnt, wurde überraschend gefunden, dass verzögert freisetzende Zubereitungen von Oxycodon und Naloxon erhalten werden können, die (1) wirksame und lang anhaltende Schmerzbehandlung ermöglichen, d. h. bis zu 24 Stunden, (2) Verbesserung der Darmfunktion zeigen, (3) exzellente Verträglichkeit zeigen, (4) keine signifikant erhöhte Summenpunktzahl für Opioidentzugssymptome bei Patieten und gesunden menschlichen Probanden zeigen, (5) die Reduktion der Abführmitteleinnahme erlauben, (6) klinisch verträglich im Hinblick auf ungünstige Erscheinungen wie Diarrhö sind, (7) keine Ernährungswirkungen zeigen und (8) wahrscheinlich Entzugssymptome in opioidabhängigen Individuen auslösen.

Experimente 1 bis 6 zeigen deutlich, dass insbesondere Oxycodon/Naloxon-Zubereitungen mit einem Oxycodon:Naloxon-Verhältnis von 2:1 für diese verschiedenen Zwecke geeignet sind. Die Experimente zeigen klar, dass das 2:1-Verhältnis von Oxycodon zu Naloxon insbesondere geeignet zur Erreichung der obigen Aufgaben ist, wenn vorzugsweise 80 mg Oxycodon und 40 mg Naloxon pro Tag verabreicht werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die 2:1-Verhältnis-Dosierungsformen in einer täglichen Dosierung von 40 mg Oxycodon und 20 mg Naloxon verabreicht. Dieses Verhältnis scheint das Optimum zur Erreichung der oben beschriebenen Wirkungen in Kombination zu sein. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Zubereitungen 40 mg Oxycodon und/oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und 20 mg Naloxon oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes enthalten. Solche Zubereitungen werden vorzugsweise die Wirkstoffe eingebettet in einer im Wesentlichen nicht schwellbaren und nicht erosiven Diffusionsmatrix umfassen, die im Hinblick auf ihre wesentlichen Freisetzungscharakteristika aus Ethylzellulose und zumindest einem Fettalkohol geformt ist.

Des weiteren gibt es kein wesentlich größeres Auftreten von Nebenwirkungen wie zum Beispiel Verstopfung, die normalerweise erwartet werden würden, da höhere Peak-Plasmakonzentrationen als ein Ergebnis einer anfänglich schnellen Steiggeschwindigkeit in der Plasmakonzentration auftreten.

Des weiteren ist es gewährleistet, insbesondere wenn die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung eine Matrixformulierung ist, dass der Agonist, d. h. Oxycodon, wie auch der Antagonist, d. h. Naloxon, immer in vorbestimmten Prozentzahlen freigesetzt wird, und dass ihre Freisetzungsraten sich nicht gegenseitig beeinflussen. Dadurch wird Missbrauch des Medikaments, welcher voraussetzt, dass Oxycodon selektiv aus der Formulierung extrahiert werden kann, verhindert. Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung unterdrückt daher die selektive Extraktion von Oxycodon aus der Dosierungsform ohne die entsprechende Menge des Antagonisten Naloxon, ungeachtet der ausgewählten absoluten und relativen Mengen von Agonist und Antagonist.

Die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist daher auch geeignet für ein Verfahren zur Titration menschlicher Patienten mit einer verzögert freisetzenden Oxycodon-Naloxon-Formulierung. Der erste Schritt dieser Ausführungsform umfasst die Verabreichung einer Einheitsdosierung der verzögernd freisetzenden Oxycodon/Naloxon-Dosierungsformen, z.B. auf einer zweimal-täglichen oder einmal-täglichen Basis, an einen menschlichen Patient wie oben und in den folgenden Paragraphen beschrieben. Diese Ausführungsform beinhaltet danach den weiteren Schritt der Kontrolle der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter, die durch besagte Formulierung im besagten menschlichen Patient ausgelöst werden, und der Bestimmung ob besagte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Parameter zur Behandlung des besagten Patienten auf einer sich wiederholenden Basis geeignet sind. Der Patient wird durch Anpassung der dem Patienten verabreichten Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon, durch Verabreichung einer Einheitsdosierung der Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine unterschiedliche Menge an Oxycodon und/oder Naloxon enthalten, titriert, wenn festgestellt wird, dass besagte pharmakokinetische und/oder besagte pharmakodynamische Parameter nicht zufriedenstellend sind, oder durch Beibehaltung der Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon in der Einheitsdosierung bei einer zuvor verabreichten Menge, wenn besagte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Parameter als geeignet angesehen werden. Die Titration wird durch weiteres Einstellen der Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon fortgesetzt bis geeignete pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter im Fließgleichgewicht in dem Patienten erreicht sind. Die Verabreichung der Dosierung von Oxycodon und/oder Naloxon in der verzögernd freisetzenden Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung wird danach fortgesetzt, z.B. auf einer zweimal-täglichen oder einmal-täglichen Basis, bis die Behandlung abgeschlossen ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Oxycodon und/oder Naloxon aus den Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung in einer verzögerten, Invarianten und/oder unabhängigen Weise freigesetzt.

Diese Ausführungsform gewährleistet, dass bei gegebenen gleichen relativen Mengen, die Wirkstoffe gleiche Freisetzungsprofile zeigen, unabhängig von der vorhandenen Menge. Solch ein unabhängiges Freisetzungsverhalten bietet einen weiten Bereich von verwendbaren absoluten Mengen der schmerzstillend wirkenden Substanz für den Arzt, vorausgesetzt, dass das optimale Agonist/Antagonist-Verhältnis bekannt ist. Es ist daher möglich bequem die Dosierung für jeden individuellen Patienten einzustellen, entweder durch eine schrittweise Dosierungserhöhung oder, wenn nötig durch eine schrittweisen Dosierungsreduktion. Diese Möglichkeit die Dosierung für den individuellen Patienten einzustellen, ist aus einem medizinischen Gesichtspunkt heraus sehr nützlich.

Die verzögerte, Invariante und/oder unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe, d. h. von Oxycodon und Naloxon oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gewährleistet zusätzlich, dass pharmazeutische Zubereitungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, durch eine geringe Verabreichungshäufigkeit charakterisiert sind, so dass eine hohe Patienten-Compliance erreicht wird. Des weiteren erlauben die Zubereitungen gemäß der Erfindung dem Arzt die Dosierung für die individuelle Patienten einzustellen. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung ermöglichen die Verwendung über einen breiten Bereich, mit Hinblick auf die verwendbaren absoluten Mengen der Wirkstoffe, und gewährleisten, dass die Wirkstoffe, auch nach langzeitiger Lagerung, mit gleichen Freisetzungsprofilen wirksam werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet verzögerte Freisetzung von Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und/oder Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, dass pharmazeutisch wirksame Substanzen aus dem Medikament über eine längere Zeitperiode freigesetzt werden, als dies für Formulierungen mit rascher Freisetzung bekannt ist. Eine rasch freisetzende Zubereitung wird typischerweise im Wesentlichen alle wirksamen Inhaltsstoffe innerhalb etwa 30 Minuten freisetzen, wenn gemäß der USP-Paddle-Methode gemessen wird.

In einer speziellen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Dosierungsformfreisetzung zwischen 25 % bis 65 %, vorzugsweise zwischen 30 % bis 60 %, mehr bevorzugt zwischen 35 % bis 55 % und noch mehr bevorzugt zwischen 40 % bis 50 % Oxycodon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und/oder Naloxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon nach 4 Stunden.

Andere spezielle Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Dosierungsformen, die zwischen 70 % bis 100 %, vorzugsweise zwischen 75 % bis 100 %, mehr bevorzugt zwischen 80 % bis 95 % und noch mehr bevorzugt zwischen 80 % bis 85 %, zwischen 85 % bis 90 % oder zwischen 90 % bis 95 % Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach 8 Stunden freisetzen. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auch auf Zubereitungen, die etwa 80 %, etwa 85 %, etwa 90 % oder etwa 95 % Oxycodon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder Naloxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach 8 Stunden freisetzen.

Gemäß der Erfindung werden Dosierungsformen oder Formulierungen von Medikamenten, die eine solche verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe aus der Zubereitung oder der Dosierungsform gewährleisten, als Retardformulierungen bezeichnet, als verzögert freisetzende Formulierungen oder verlängert freisetzende Formulierungen. Gemäß der Erfindung tritt die Freisetzung der Wirkstoffe vorzugsweise in einer pH-unabhängigen Weise auf.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „im Wesentlichen pH-unabhängig", dass die Differenz zwischen der Menge von bei pH 1,2 freigesetztem Oxycodon und der bei pH 6,8 freigesetzten Menge (wenn in-vitro unter Verwendung der USP-Drehkörbchenmethode (basket method) bei 100 rpm in 900 ml wässrigem Puffer gemessen wird) zu jedem Zeitpunkt 20 %, vorzugsweise 15 % und mehr bevorzugt 10 % (bezogen auf das Gewicht basierend auf der Gesamtmenge von Oxycodon oder einem Salz davon in der Dosierungsform) oder weniger ist. Das gleiche trifft entsprechend für Naloxon zu. Ein Freisetzungswert bei einem bestimmten Zeitpunkt basiert typischerweise auf der Mittelung von fünf Messungen.

Des weiteren bezieht sich der Begriff „verzögerte Freisetzung" gemäß der Erfindung auf die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einem Medikament über eine ausgedehnte Zeitperiode. Dies beinhaltet nicht die kontrollierte Freisetzung an einer bestimmten Stelle; daher bedeutet dies nicht, dass die Wirkstoffe entweder nur im Magen, oder nur im Darm freigesetzt werden.

Gemäß der Erfindung bedeutet „unabhängige Freisetzung", dass angesichts der Anwesenheit von zumindest zwei aktiven Wirkstoffen die Veränderung der absoluten Menge einer Verbindung die Freisetzungsprofile der anderen Verbindungen nicht beeinflusst, so dass die Freisetzungsprofile der anderen Verbindungen nicht geändert werden. Für Dosierungsformen oder Formulierungen gemäß der Erfindung ist ein solches unabhängiges Freisetzungsverhalten unabhängig vom pH-Wert, für den die Freisetzung gemessen wird, oder vom Herstellungsprozess. Die pH-Unabhängigkeit gilt insbesondere für den sauren Bereich, d. h. für pH-Werte < 7. Das Freisetzungsprofil oder Freisetzungsverhalten ist definiert als die Veränderung der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung mit der Zeit, wobei die Menge jedes Wirkstoffs der freigesetzt wird, in Prozentzahlen der Gesamtmenge der Wirkstoffe bereitgestellt wird.

Das Freisetzungsprofil kann durch bekannte Tests bestimmt werden. Vorzugsweise wird die Freisetzung der Wirkstoffe aus einer verzögert freisetzenden Formulierung durch die Drehkörbchenmethode gemäß USP bei pH 1,2 oder pH 6,5 mit HPLC bestimmt.

Dies bedeutet zum Beispiel, dass das Freisetzungsprofil von Oxycodon, das für eine Oxycodon/Naloxon-Kombination mit 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon beobachtet wird, sich nicht von dem einer entsprechenden Zubereitung mit der gleichen Formulierung enthaltend 12 mg Oxycodon und 6 mg Naloxon unterscheidet.

Die unabhängige Freisetzung ist insbesondere von Interesse, wenn das Freisetzungsprofil von Zubereitungen verglichen wird, die im Wesentlichen gleiche Zusammensetzungen aufweisen. Zubereitungen von im Wesentlichen gleichen Komponenten haben verschiedene Mengen der Wirkstoffe, sind aber andererseits im Wesentlichen gleich mit Hinblick auf die Komponenten der Zubereitung, die das Freisetzungsverhalten wesentlich beeinflussen.

Wenn zum Beispiel die oben erwähnten Zubereitungen verglichen werden (mit der ersten Zubereitung umfassend 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon und der zweiten Zubereitung umfassend 12 mg Oxycodon und 6 mg Naloxon) werden beide Zubereitungen, vorausgesetzt sie haben das gleiche Gesamtgewicht, das gleiche Freisetzungsprofil für Oxycodon und Naloxon zeigen, wenn der Unterschied in der Naloxonmenge durch eine Komponente in der Formulierung ersetzt wird, die typischerweise das Freisetzungsverhalten nicht beeinflusst.

Der Fachmann weiss, dass wenn die Menge des Wirkstoffs, in dem sich die beiden Dosierungsformen unterscheiden, durch eine Substanz ersetzt wird, die wesentlich für das Freisetzungsverhalten der Formulierung ist, wie zum Beispiel Ethylzellulose oder ein Fettalkohol, Unterschiede in dem Freisetzungsverhalten auftreten können. Daher wird unabhängige Freisetzung vorzugsweise durch Dosierungsformen bereitgestellt, die verschiedene Mengen an Wirkstoffen aufweisen, aber ansonsten identisch oder zumindest sehr ähnlich im Hinblick auf die Komponenten sind, die wesentlich das Freisetzungsverhalten beeinflussen (vorausgesetzt, dass Formulierungen mit gleichem Gesamtgewicht verglichen werden).

Gemäß der Erfindung ist „invariantes Freisetzungsverhalten" oder „invariantes Freisetzungsprofil" so definiert, dass die Prozentzahl der absoluten Menge jedes Wirkstoffs, der pro Zeiteinheit freigesetzt wird, sich nicht wesentlich ändert und ausreichend konstant bleibt, wenn die absoluten Mengen des Wirkstoffs verändert werden. Ausreichend konstante Prozentzahlen bedeutet, dass die Prozentzahl, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird, von einem mittleren Wert nicht mehr als 20 % abweicht, vorzugsweise nicht mehr als 15 % und insbesondere bevorzugt nicht mehr als 10 %. Der Mittelwert kann aus sechs Messungen des Freisetzungsprofils errechnet werden. Die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge muss natürlich die legalen und regulären Anforderungen erfüllen.

Dies bedeutet zum Beispiel, dass bei einer gegebenen Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon während der ersten 4 Stunden 25 % Oxycodon und 20 % Naloxon freigesetzt werden. Wenn die Oxycodon/Naloxon-Kombination 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon enthält werden ebenfalls 25 % Oxycodon und 20 % Naloxon während der ersten 4 Stunden freigesetzt. In beiden Fällen wird die Abweichung nicht mehr als 20 % von dem Mittelwert betragen (der in diesem Beispiel 25 % Oxycodon und 20 % Naloxon ist).

Wie für das unabhängige Freisetzungsverhalten ausgeführt, ist die unveränderte Freisetzung von besonderem Interesse, wenn Zubereitungen von im Wesentlichen gleichen Zusammensetzungen verglichen werden. Solche Zubereitungen unterscheiden sich im Hinblick auf die Menge der Wirkstoffe, sind aber gleich oder zumindest sehr ähnliche Zusammensetzungen mit Hinblick auf die freisetzungsbeeinflussenden Komponenten der Zubereitung. Normalerweise wird der Unterschied in der Menge eines Wirkstoffs durch die Menge eines pharmazeutisch inerten Hilfsstoffs ersetzt, der das Freisetzungsverhalten der Zubereitung nicht wesentlich beeinflusst. Solch ein pharmazeutischer Zusatzstoff kann Laktose sein, die ein typisches Füllmaterial in pharmazeutischen Zubereitungen ist. Der Fachmann wird sich bewusst sein, dass unveränderte Freisetzung nicht durch Zubereitungen bereitgestellt werden kann, in denen der Unterschied in der Menge eines Wirkstoffes durch Substanzen ersetzt wird, die bekanntlich das Freisetzungsverhalten der Zubereitung wesentlich zu beeinflussen, wie zum Beispiel Ethylzellulose oder Fettalkohole.

Gemäß der Erfindung bedeutet „lagerungsstabil" oder „Lagerungsstabilität", dass bei Lagerung unter Standardbedingungen (mindestens zwei Jahre bei Raumtemperatur und üblicher Luftfeuchtigkeit) die Menge der Wirkstoffe einer Medikamentenformulierung sich nicht von den anfänglichen Mengen durch mehr als die Werte, die in der Beschreibung oder den Richtlinien der bekannten Pharmakopoeias angegeben sind, unterscheidet. Gemäß der Erfindung bedeutet Lagerungsstabilität auch, dass eine Zubereitung, die gemäß der Erfindung produziert wird, unter Standardbedingungen (60 % relative Luftfeuchtigkeit, 25°C) gelagert werden kann, wie es für eine Zulassung auf dem Markt erforderlich ist.

Gemäß der Erfindung bedeutet „lagerungsstabil" oder „zeitstabil" auch, dass nach Lagerung unter Standardbedingungen die Wirkstoffe Freisetzungsprofile zeigen, die sie bei rascher Verwendung ohne Lagerung zeigen würden. Gemäß der Erfindung sind die zulässigen Fluktuationen im Hinblick auf die Freisetzungsprofile dadurch charakterisiert, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge um nicht mehr als 20 % fluktuiert, vorzugsweise nicht mehr als 15 % und insbesondere bevorzugt nicht mehr als 10 % bezüglich des Mittelwerts. Der Mittelwert wird aus sechs Messungen des Freisetzungsprofils errechnet.