Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylpyridazinverbindungen mit einer hervorragenden inhibitorischen Wirkungen gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion und Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, entzündlichen Erkrankungen, ischämischen Erkrankungen und dergleichen unter Verwendung der Verbindungen, und Arzneimittel, die diese als wirksame Bestandteile enthalten.

Bei vielen Erkrankungen, wie z.B. Rheumatismus, Arthritis, Osteoporose, entzündlicher Colitis, Immundefekt, Ichorämie, Hepatitis, Nephritis, ischämischen Erkrankungen, Insulin-abhängigem Diabetes mellitus, Arteriosklerose, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und Leukämie, wird die Stimulation der Produktion eines als Interleukin-1&bgr; bekannten entzündlichen Cytokins beobachtet. Interleukin-1&bgr; dient dazu, die Synthese eines Enzyms zu induzieren, von dem angenommen wird, dass es an einer Entzündung teilnimmt, wie z.B. Collagenase und PLA2, und wenn es Tieren intraartikulär injiziert wird, eine multiartikuläre Zerstörung verursacht, die einer rheumatoiden Arthritis stark ähnelt. Im normal lebenden Körper wird Interleukin-1&bgr; andererseits in seiner Aktivität durch Interleukin-1-Rezeptoren, löslichen Interleukin-1-Rezeptor und Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten gesteuert.

Aus durchgeführten Forschungsarbeiten unter Verwendung von Rekombinanten dieser die Bioaktivität inhibierenden Substanzen, anti-Interleukin-1&bgr;-Antikörpern, anti-Rezeptor-Antikörpern und bewusstlosen Mäusen bei verschiedenen Krankheitsmodellen wurde gefunden, dass Interleukin-1&bgr; eine zentrale Bedeutung im Körper spielt, was zu einem zunehmenden Potential von Substanzen, die Interleukin-1&bgr;-inhibitorische Wirkung aufweisen, als Therapeutika für solche Erkrankungen führte.

Es wurde z.B. berichtet, dass Immunosuppressoren und Steroide, die zur Behandlung von Rheumatismus verwendet werden, die Produktion von Interleukin-1&bgr; inhibieren. Auch von zur Zeit in Entwicklung befindlichen Arzneimitteln wurde berichtet, dass z.B. KE298, ein Benzoylpropionsäure-Derivat [The Japanese Society of Inflammation (11 th), 1990] eine inhibitorische Wirkung gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion aufweist, obwohl es ein Immunoregulator ist. Die inhibitorische Wirksamkeit gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion wird auch in einer Gruppe von "COX-2 selective inhibitors" genannten Verbindungen, einschließlich von z.B. Nimesulid als Phenoxysulfonanilid-Derivat (DE 23 33 643), T-614 als Phenoxybenzopyran-Derivat (US 4 954 518) und Tenidap (Oxyindol-Derivat) als dualer Inhibitor (COX-1/5-LO) beobachtet.

Bei allen diesen Verbindungen ist jedoch die Interleukin-1&bgr;-Produktion-inhibierende Wirksamkeit nicht ihre primäre Wirkung, weshalb ihre inhibitorische Wirkung gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion geringer als ihre primäre Wirkung ist.

In den letzten Jahren wurden zunehmend aktive Forschungen unternommen mit dem Schwerpunkt auf eine inhibitorischen Wirksamkeit gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion. Produktionsinhibitoren können klassifiziert werden in eine Gruppe von Verbindungen, die den Transmissionsprozess eines inflammatorischen Signals an einen Zellkern und das Transkriptions- und Translationsverfahren inhibieren, und eine Gruppe von Verbindungen, die das Enzym ICE inhibieren, das beim Processing eines Vorläufers von Interleukin-1&bgr; eine Rolle spielt. Bekannte Beispiele von Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie die erstere Wirkung aufweisen, umfassen SB203580 (japanischsprachige offengelegte (Kokai) Publikation (PCT) Nr. HEI-7-503017], FR 167 653 (Eur. J. Pharm., 327, 169–175, 1997), E-5090 (EP 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812–828, 1995), Hydroxyindol-Derivate (Eur. J. Med. Chem. 31, 187–198, 1996) und Triarylpyrrol-Derivate (WO 97/05878), während bekannte Beispiele von Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie die letztere Wirkung aufweisen, VE-13,045 umfassen, das eine Peptidverbindung ist (Cytokine, 8(5), 377–386, 1996).

Keine dieser Verbindungen zeigt jedoch eine zufriedenstellende inhibitorische Wirkung gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion.

Auf der anderen Seite ist es bekannt, dass eine Vielzahl von 5,6-Diphenylpyridazin-Derivaten eine analgetische und antiinflammatorische Wirkung aufweisen (Eur. J. Med. Chem., 14, 53–60, 1979). Es war jedoch absolut nichts bekannt im Hinblick auf die inhibitorische Wirksamkeit dieser 5,6-Diphenylpyridazin-Derivate gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion.

Als Pyridazin-Derivate, die eine inhibitorische Wirkung gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion aufweisen, wurden in letzter Zeit einige Pyridazin-Derivate publiziert in JP 7-69894, WO 9841511, WO 9910331, WO 9910332, WO 9925697 und WO 9944995. Sie sind jedoch in ihrer chemischen Struktur von den erfindungsgemäßen Verbindungen verschieden.

Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Verbindung bereitzustellen, die ein hervorragende inhibitorische Wirkung gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion aufweist.

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridazinverbindungen der Formel (I), die eine hervorragende inhibitorische Wirkung gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion aufweisen und als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, entzündlicher Erkrankungen und ischämischen Erkrankungen geeignet sind.

Die vorliegende Erfindung stellt eine Phenylpyridazinverbindung bereit, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert wird:

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das die Phenylpyridazinverbindung (I) oder das Salz davon als wirksamen Bestandteil enthält.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Inhibitor gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion bereit, umfassend die Phenylpyridazinverbindung (I) oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die Phenylpyridazinverbindung (I) oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil und einen pharmakologisch annehmbaren Träger umfasst.

Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Phenylpyridazinverbindung (I) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels bereit.

Veranschaulichend für die C_1-6-Alkylgruppe und die C_1-6-Alkyl-Einheiten in der C_1-6-Alkoxygruppe, C_1-6-Alkylthiogruppe, C_1-6-Alkylsulfinylgruppe, C_1-6-Alkylsulfonylgruppe und C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe, wie sie hier verwendet werden, sind lineare, verzweigte oder cyclische niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl- und 2,3-Dimethylbutylgruppen. Beispiele für das Halogenatom können umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.

Die eine oder mehreren Substituentengruppen an der durch R¹ in der Formel (I) repräsentierten Phenyl- oder Pyridylgruppe sind Halogen, C_1-6-Alkoxy- oder Phenylthiogruppen. Als Halogenatome sind Fluor oder Chlor bevorzugt, und als C_1-6-Alkoxygruppen ist eine Methoxygruppe bevorzugt. Diese Substituentengruppen sind vorzugsweise an der 4-Stellung einer Phenylgruppe vorhanden, obwohl sie, wenn gewünscht, an irgendeiner anderen Stellung vorhanden sein können. Eine bevorzugte R¹-Gruppe ist eine Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe oder eine durch eine oder mehrere Halogene, C_1-6-Alkoxy- oder Phenylthiogruppen substituierte Gruppe. Besonders bevorzugte R¹-Gruppen sind 4-Methoxyphenyl, 4-Pyridyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-(Phenylthio)phenyl.

Als C_1-6-Alkyl-Einheit in durch R² repräsentierten C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkylthio-, C_1-6-Alkylsulfinyl- oder C_1-6-Alkylsulfonylgruppen ist eine Methylgruppe besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugte R²-Gruppen sind Methoxy-, Methylthio- oder Methylsulfonylgruppen.

Als durch R³ repräsentierte C_1-6-Alkoxygruppe sind Methoxygruppen besonders bevorzugt.

Wenn R² und R³ zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden, ist eine Ethylendioxygruppe bevorzugt. Besonders bevorzugte spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Phenylpyridazinverbindung (I) umfassen 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(phenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(2,3-difluorphenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(2,5-difluorphenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(2,6-difluorphenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(3,4-difluorphenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(2,3,5,6-tetrafluorphenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(3,4,5-trichlorphenylthio)-pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(4-methoxyphenoxy)-pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(2-cyanophenoxy)pyridazin, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(3-cyanophenoxy)pyridazin, 6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridazin, 6-(2,3-Difluorphenoxy)-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin, 6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-(4-methoxyphenyl)-4-(phenyl)pyridazin, 3-(4-Methoxyphenyl)-6-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy)-4-phenylpyridazin, 3-(4-Methylthiophenyl)-6-phenylthio-4-(4-phenylthiophenyl)pyridazin, 4-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-difluorphenoxy)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyridazm, 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-cyanopyridazin, 6-Cyan-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin.

Im Hinblick auf das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenylpyridazinverbindung (I) und eines Salzes davon gibt es keine besondere Beschränkung, und verschiedene Verfahren, die zur Synthese von Pyridazin-Derivaten üblicherweise verwendet wurden, und ihre Modifikationen, können verwendet werden. Die erfindungsgemäße Phenylpyridazinverbindung (I) oder ein Salz davon kann z.B. gemäß den Reaktionsschemata eines der folgenden Herstellungsverfahren 1 bis 5 hergestellt werden.

Die nachfolgende Beschreibung des Herstellungsverfahrens gibt geeignete Lösungsmittel, Reaktanten, Katalysatoren und Bedingungen für jede Reaktion an. Es ist jedoch zu verstehen, dass diese nur illustrativer Natur sind und die vorliegende Erfindung keinesfalls beschränken sollen.

Im Herstellungsverfahren 1 können die Ausgangsmaterialverbindungen (II) und (III) nach bekannten Verfahren hergestellt werden (WO 9925697).

• (1) Herstellung von Verbindung (I₁), worin R⁴ Halogen ist:
  
  Die Verbindung (I₁) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Halogenierungsmittels mit Verbindung (II) in einem Lösungsmittel.
  
  In dieser Reaktion brauchbare geeignete Lösungsmittel umfassen Benzol, Toluol und N,N-Dimethylformamid (DMF). Geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 20 bis 150°C während 0,5 bis 10 Stunden, insbesondere bei 50 bis 130°C während 1 bis 5 Stunden durchzuführen.
• (2) Herstellung der Verbindung (I₂), worin R⁴ substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy ist, Verbindung (I₃), worin R⁴ substituiertes oder unsubstituiertes Phenylthio ist, Verbindung (I₄), worin R₄ substituieres oder unsubstituiertes Pyridyloxy ist, Verbindung (I₅), worin R⁴ substituiertes oder unsubstituiertes Morpholino ist, oder Verbindung (I₆), worin R⁴ substituiertes oder unsubstituiertes Amino ist:
  
  Die Verbindungen (I₂ bis I₆) können jeweils hergestellt werden durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung (I₁) mit R^4' H, worin R^4' substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Morpholino oder substituiertes oder unsubstituiertes Amino bedeuten, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel.
  
  Geeignete Basen umfassen anorganische Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrid, und organische Basen, wie z.B. Metallalkoxide. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen DMF, Dimethylsulfoxid, Aceton und Methylethylketon. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 20 bis 150°C während 1 bis 20 Stunden, insbesondere bei 50 bis 130°C während 2 bis 10 Stunden, durchzuführen.
• (3) Herstellung der Verbindung (I₇), worin R⁴ substituieres oder unsubstituiertes Aryl ist:
  
  Verbindung (I₇) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁) in einem Lösungsmittel löst, hinter einander einen Palladiumkatalysator und ein Arylmagnesiumbromid zugibt und dann reagieren lässt.
  
  Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung umfassen Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan, Benzol und Toluol. Beispiele für den Palladiumkatalysator umfassen Palladiumchlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 20 bis 100°C während 0,5 bis 2 Stunden, insbesondere bei 40 bis 80°C während 1 bis 1,5 Stunden, durchzuführen.
• (4) Herstellung der Verbindung (I₈), worin R⁴ Alkylthio ist:
  
  Verbindung (I₈) kann hergestellt werden, indem man ein Alkylhalogenid mit der entsprechenden Verbindung (III) in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel umsetzt.
  
  Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung umfassen DMF, Dimethylsulfoxid, Aceton, THF, Dioxan und Methylethylketon. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei 0 bis 50°C während 0,5 bis 2 Stunden, insbesondere bei 5 bis 20°C während 1 Stunde, durchzuführen.
• (5) Herstellung der Verbindung (I₉), worin R⁴ Alkylsulfonyl ist:
  
  Verbindung (I₉) kann hergestellt werden durch Oxidieren der entsprechenden Verbindung (I₈) in einem Lösungsmittel.
  
  Geeignete Oxidationsmittel umfassen Osmiumtetraoxid-Natriumperiodat oder Methachlorperbenzosäure. Als Lösungsmittel kann Chloroform, Aceton, Butanol oder dergleichen oder ein Lösungsmittelgemisch davon verwendet werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei –40 bis 50°C während 1 bis 40 Stunden, insbesondere bei –10 bis 20°C während 10 bis 30 Stunden, durchzuführen.
• (6) Herstellung der Verbindung (I₁₀), worin R⁴ Alkylsulfonyloxy ist:
  
  Verbindung (I₁₀) kann hergestellt werden durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung (II) mit einem Alkylsulfonylchlorid in einem Lösungsmittel.
  
  Geeignete Lösungsmittel umfassen Pyridin, Picolin und Lutidin. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 10 bis 40°C während 1 bis 10 Tagen, insbesondere bei 20 bis 30°C 3 während 3 bis 5 Tagen, durchzuführen.
• (7) Herstellung der Verbindung (I₁₁), worin R⁴ Wasserstoff ist:
  
  Verbindung (I₁₁) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁) einer katalytischen Reduktion in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel unterwirft.
  
  Geeignete Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, THF, Ethylacetat und Essigsäure. Als Katalysator kann 10% Palladium-an-Kohle verwendet werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter einem Wasserstoffgasstrom bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck während 1 bis 10 Stunden, insbesondere während 4 bis 5 Stunden, durchzuführen.
• (8) Herstellung der Verbindung (I₁₂), worin R⁴ Wasserstoff ist, nämlich der Pyridazin-I-oxid-Verbindung:
  
  Verbindung (I₁₂) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁₁) mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel umsetzt.
  
  Ein geeignetes Lösungsmittel ist Essigsäure. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 20 bis 80°C während 2 bis 10 Stunden, insbesondere bei 40 bis 60°C 3 während 4 bis 6 Stunden, durchzuführen.
• (9) Herstellung der Verbindung (I_{1 3}), worin R⁴ Cyano ist:
  
  Verbindung (I₁₃) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁₂) mit einem Acylierungsmittel und einem Alkalicyanid in einem Lösungsmittel umsetzt.
  
  Geeignete Alkalicyanide umfassen Natriumcyanid und Kaliumcyanid. Als Acylierungsmittel kann Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder dergleichen verwendet werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 10 bis 40°C während 10 bis 40 Stunden, insbesondere bei 20 bis 30°C 3 während 20 bis 30 Stunden, durchzuführen.
• (10) Herstellung der Verbindung (I_{1 4}), worin R⁴ Carboxyl ist:
  
  Verbindung (I₁₄) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁₃) in Gegenwart einer anorganischen Säure oder eines Alkalis in einem Lösungsmittel hydrolysiert.
  
  Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Ethanol, Methanol und Lösungsmittelgemische davon. Als anorganische Säure kann Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder dergleichen verwendet werden. Als Alkali, können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen verwendet werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei 60 bis 140°C während 0,5 bis 2 Stunden, insbesondere bei 80 bis 120°C, durchzuführen.
• (11) Herstellung der Verbindung (I₁₅), worin R⁴ -COR⁵ ist:
  
  Verbindung (I₁₅) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung, die durch die Formel R⁵H repräsentiert ist, worin R⁵ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzt, mit der entsprechenden Verbindung (I₁₄) in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
  
  Geeignete Kondensationsmittel umfassen eine 50%ige Lösung von cyclischem 1-Propanphosphorsäureanhydrid (n = 3) in Ethylacetat. Als Lösungsmittel können THF, DMF oder ein Lösungsmittelgemisch davon verwendet werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei 10 bis 140°C während 1 bis 7 Stunden, insbesondere bei 20 bis 30°C während 2 bis 5 Stunden, durchzuführen.
• (12) Herstellung der Verbindung (I₁₆), worin R⁴ Alkenyl ist:
  
  Verbindung (I₁₆) kann hergestellt werden, indem man ein Alkenylmagnesiumbromid mit der entsprechenden Verbindung (I₁) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel unter Inertgas-Atmosphäre umsetzt.
  
  Geeignete Lösungsmittel umfassen THF, Benzol und Toluol. Als Palladiumkatalysator ist Palladiumchlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder dergleichen bevorzugt. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei –20 bis 40°C während 0,5 bis 4 Stunden, insbesondere bei –10 bis 10°C während 0,5 bis 1,5 Stunden, durchzuführen, gefolgt von einer weiteren Umsetzung bei 20 bis 30°C während 1 bis 3 Stunden.
• (13) Herstellung der Verbindung (I₁₇), worin R⁴ Hydroxyalkyl ist:
  
  Verbindung (I₁₇) kann hergestellt werden, indem man die Alkenylgruppe der entsprechenden Verbindung (I₁₆) einer Hydroborierungs-Reaktion unterwirft.
  
  Die Hydroborierungs-Reaktion kann z.B. durchgeführt werden, indem man eine Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1)nonan (9-BBN) oder ein Salz davon unter einer Inertgas-Atmosphäre, wie z.B. Argon oder Stickstoff, einem Lösungsmittel zugibt, worin Verbindung (I_{1 6}) enthalten ist, die resultierende Mischung bei 10 bis 40°C 5 bis 30 Stunden, vorzugsweise bei 20 bis 30°C 10 bis 20 Stunden, rührt, hinter einander Wasser, eine wässerige Lösung eines Alkali und eine Wasserstoffperoxid-Lösung der Reaktionsmischung zugibt, während man mit Eiswasser kühlt, und dann die so erhaltene Mischung bei 10 bis 40°C während 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise bei 20 bis 30°C während 1,5 bis 3 Stunden, rührt.
• (14) Herstellung der Verbindung (I₁₈), worin R⁴ Carboxyalkyl ist:
  
  Verbindung (I₁₈) hergestellt werden, indem man die Verbindung (I₁₇) einer Oxidation mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel unterwirft.
  
  Geeignete Lösungsmittel umfassen Aceton und Essigsäure. Als Oxidationsmittel ist Jones-Reagens bevorzugt. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 10 bis 40°C während 4 bis 12 Stunden, insbesondere bei 20 bis 30°C während 6 bis 10 Stunden, durchzuführen.
• (15) Herstellung der Verbindung (I₁₉), worin R⁴ substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder unsubstituiertes Aminocarbonyl ist:
  
  Verbindung (I₁₉) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁₈) und eine durch R⁶R⁷NH repräsentierte Verbindung, worin R⁶ und R⁷ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben besitzen, auf die gleiche Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I_{1 5}) umsetzt.

Herstellung der Verbindung (I₂₀), worin R² Niederalkylsulfonyl ist:

Verbindung (I₂₀) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel oxidiert.

Als Reaktion kann eine Reaktion verwendet werden, die ähnlich zu der bei der Herstellung der Verbindung (I₉) verwendeten ist. Alternativ kann Wasserstoffperoxid oder dergleichen als Oxidationsmittel verwendet werden, und Essigsäure oder dergleichen kann als Lösungsmittel verwendet werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, die Umsetzung bei 40 bis 100°C während 0,5 bis 6 Stunden, insbesondere bei 60 bis 80°C während 2 bis 4 Stunden, durchzuführen.

Herstellung der Verbindung (I₂₁), worin R¹ Phenylthiophenyl und R⁴ Phenylthio ist:

Verbindung (I₂₁) kann hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung (I₁), worin R¹ eine Halogenphenylgruppe ist, mit Thiophenol in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt.

Geeignete Basen umfassen anorganischen Basen, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrid; und organische Basen, wie z.B. Metallalkoxide. Als Lösungsmittel können DMF, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon, oder dergleichen verwendet werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung bei 50 bis 200°C währen 5 bis 40 Stunden, insbesondere bei 100 bis 200°C während 10 bis 30 Stunden, durchzuführen.

Im Herstellungsverfahren 4 kann die Verbindung (VII) hergestellt werden, indem man Aceton mit der Verbindung (V) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel umsetzt.

Geeignete Lösungsmittel umfassen Aceton, Ethanol, Methanol und Lösungsmittelgemische davon. Beispiele für die Base umfassen Piperidin, Morpholin und Diisopropylamin. Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei 10 bis 40°C während 10 Minuten bis 1 Stunde, insbesondere während 20 bis 40 Minuten, durchzuführen. Alternativ kann als Verbindung (VII) das von Lancaster erhältliche Handelsprodukt verwendet werden.

• (1) Herstellung der Verbindung (I₂₂), worin R⁴ Alkyl ist:
  
  Verbindung (I₂₂) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VI) und die Verbindung (VII) in Gegenwart eines Alkalicyanids in einem Lösungsmittel unter Erhalt der Verbindung (VIII) umsetzt, Hydrazinhydrat mit der Verbindung (VIII) in einem Lösungsmittel umsetzt und dann eine Dehydrogenierung durchführt.
  
  Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung zwischen Verbindung (VI) und Verbindung (VII) umfassen DMF und Dimethylsulfoxid, und Beispiele für das Alkalicyanid umfassen Kaliumcyanid und Natriumcyanid.
  
  Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung mit Hydrazinhydrat umfassen Ethanol und Isopropanol Bevorzugt ist es, die Umsetzung unter Rühren bei 50 bis 100°C während 4 bis 10 Stunden, insbesondere bei 70 bis 90°C während 6 bis 8 Stunden, durchzuführen. Die Dehydrogenierungsreaktion kann durch Luftoxidation in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, durchgeführt werden.
• (2) Herstellung der Verbindung (I₂₃), worin R² Alkylsulfonyl und R⁴ Alkyl ist:
  
  Verbindung (I₂₃) kann hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung (I₂₂), worin R² Alkylthio ist, auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I₂₀) umsetzt.

Im Herstellungsverfahren 5 kann die Verbindung (IX) nach einem bekannten Verfahren (WO 9925697) hergestellt werden. Verbindung (X) kann erhalten werden, indem man Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei –20°C zu einer Lösung der Verbindung (IX) in THF zugibt, dann bei Raumtemperatur 20 Minuten lang reagieren lässt, Allyliodid zugibt, und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang reagieren lässt. Verbindung (XI) kann hergestellt werden, indem man Verbindung (X) mit Osmiumtetraoxid ähnlich zum früher beschriebenen Verfahren oxidiert.

• (1) Herstellung der Verbindung (I₂₄), worin R¹ Halogenphenyl und R⁴ Wasserstoff ist:
  
  Verbindung (I₂₄) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I₂₂) umsetzt.
• (2) Herstellung der Verbindung Pyridazin-1-oxid (I₂₅), worin R¹ Halogenphenyl und R⁴ Wasserstoff ist:
  
  Verbindung (I₂₅) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I₂₄) auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I_{1 2}) umsetzt.
• (3) Herstellung der Verbindung (I₂₆), worin R¹ Halogenphenyl und R⁴ Cyano ist:
  
  Verbindung (I₂₆) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I₂₅) auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung der Verbindung (I₁₃) umsetzt.

Die in den vorstehend beschriebenen individuellen Reaktionen erhaltenen Zwischenprodukte und Zielverbindungen können durch Reinigungsverfahren, wie sie üblicherweise in der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, getrennt und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren und verschiedenen chromatographischen Methoden. Die Zwischenprodukte können für die nächsten Umsetzungen ohne Reinigung, oder indem man sie unter Verwendung üblicher Reinigungsverfahren reinigt, wie gewünscht, bereitgestellt werden. Sie können auch als Solvate von Lösungsmitteln, wie z.B. Reaktionslösungsmitteln oder Umkristallisations-Lösungsmitteln, insbesondere als Hydrate, erhalten werden.

Beispiele für das Salz der erfindugnsgemäßen Phenylpyridazinverbindung sind Hydrochlorid, Nitrat, Hydrobromid, Acetat, Sulfat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Fumarat, Succinat, Lactat, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz und Trimethylammoniumsalz.

Die erfindungsgemäßen Phenylpyridazinverbindungen (I) und ihre Salze weisen eine hervorragende inhibitorische Wirksamkeit gegen Interleukin-1&bgr;-Produktion auf und sind zur Vorbeugung und Behandlung von durch Stimulierung der Interleukin-1&bgr;-Produktion verursachten Erkrankungen brauchbar. Viele Erkrankungen werden durch diese Stimulierung der Interleukin-1&bgr;-Produktion verursacht, wie z.B. Immunsystem-Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, ischämische Erkrankungen, Osteoporose und Ichorämie. Die vorliegenden Verbindungen oder Salze sind insbesondere geeignet als Arzneimittel, z.B. Prophylaktika und Therapeutika, bei Rheumatismus, Immunmangelsyndrom, Arthritis, entzündlicher Colitis, ischämischer Herzerkrankungen, ischämischer Encephalopathie, ischämischer Nephritis, ischämischer Hepatitis, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, Arteriosklerose, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und Leukämie, oder als Interleukin-1&bgr;-Produktions-Inhibitoren.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten die Phenylpyridazinverbindung (I) oder ihr Salz als wirksamen Bestandteil. Für die Zusammensetzung kann irgendein Verabreichungsweg verwendet werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, einer oralen Verabreichung mittels Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, und einer parenteralen Verabreichung mittels intravenöser Injektionen, intramuskulärer Injektionen, Suppositorien, Inhalationsmitteln, transdermalen Präparaten, Augentropfen oder Nasentropfen. Bei der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser verschiedenen Einheitsdosis-Formen können die wirksamen Bestandteile allein oder in Kombination mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, Bindemitteln, Streckmitteln, Zerfallsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Schmiermitteln, Dispersionsmitteln, Puffersubstanzen, Konservierungsmitteln, Parfums, Beschichtungsmitteln, Trägern, Verdünnern und/oder Trägersubstanzen, wie gewünscht, verwendet werden.

Die Dosierung jeder erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung hängt ab vom Körpergewicht, Alter, Geschlecht und dem Zustand des Patienten. Im Falle eines Erwachsenen ist es jedoch im allgemeinen bevorzugt, die Verbindung der Formel (I) oral oder parenteral in einer Menge von ca. 0,01 bis 1.000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg, pro Tag einmal oder in mehreren Anteilen zu verabreichen.

Nach einer allgemeinen Beschreibung der Erfindung kann unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele, die hier nur zum Zweck der Veranschaulichung angegeben werden, und, wenn nicht anders angegeben, keinesfalls beschränkend sind, ein weiteres Verständnis erhalten werden.

3,4-Bis(4-Methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin [Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 14, 53–60 (1979)] (309,3 mg, 0,95 mMol) wurde in Benzol (2 ml) gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [Pd(Ph₃P)₄] (90,6 mg, 0,08 mMol) und Phenylmagnesiumbromid (1,0 M Tetrahydrofuran-Lösung) (1,5 ml) wurden dann hinter einander zugegeben und danach bei 60°C 75 Minuten lang gerührt. Nach Zugeben von Wasser-Methylenchlorid zur Reaktionsmischung wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde dann mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule [Silikagel (10 g), Hexan/Ethylacetat (2/1)] getrennt und gereinigt, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff erhalten wurde (129 mg, 36,9%).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s),

6,86 (2H, d, J = 9,04 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,04 Hz),

7,22 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,45-7,55 (5H, m), 7,79 (1H, s),

8,15-8,20 (2H, m)

IR (Film) cm^–1: 1609, 1514, 1392, 1252, 1178

3,4-Bis(4-Methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (440 mg, 1,35 mMol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (400 mg, 2,90 mMol) und 2,4-Difluorthiophenol (300 mg, 2,05 mMol) wurden dann hinter einander zugegeben und danach bei 80°C 7 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat (8/1)] getrennt und gereinigt und die resultierenden Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether-Hexan umkristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten wurden (219,7 mg, 37,4%).

Schmelzpunkt: 112,0 bis 113,0°C.

¹H-NMR (CDCl₃]) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s),

6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,95-7,02 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,36 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,70 (1H, ddd, J = I,71, 6,35, 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1509, 1487, 1387, 1297, 1251, 1178

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (160 mg, 0,490 mMol) und Phenol als Ausgangsmaterialien bei 120°C 22 Stunden lang umgesetzt und eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln (133,1 mg, 70,7%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 198,8 bis 199,5°C (Ethylacetat-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,81 (2H, d, J = 9,04 Hz), 6,85 (2H, d, 1 = 8,79 Hz),

7,09 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,21-7,31 (3H, m),

7,34 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,35-7,46 (2H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1512, 1489, 1419, 1397, 1251, 1216, 1174

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (352,5 mg, 1,08 mMol) und Thiophenol als Ausgangsmaterialien bei 100°C 7 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (55,8 mg, 12,9%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 176,9 bis 177,8°C (Chloroform-Diethylether).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,79 (3H, s), 3,80 (3H, s),

6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,00 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,02 (1H, s),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,42-7,46 (3H, m),

7,65-7,69 (2H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1607, 1505, 1387, 1219, 1174

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (180 mg, 0,551 mMol) und 2,3-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 19 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (208,3 mg, 90,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 157,5 bis 159,0°C (Chloroform-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,07-7,17 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,22 (1H, s),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1609, 1513, 14781420, 1396, 1372, 1295, 1251, 1201, 1176

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 120°C 13 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (136 mg, 52,5%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 141,7 bis 142,5°C (Diethylether-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,90-7,02 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,19 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1610, 1506, 1395, 1299, 1249, 1208, 1179

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 2,5-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 24 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (235,5 mg, 91,5%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 174,4 bis 175,2°C (Chloroform-Hexan).

¹H-NMR (CDC₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,94 (1H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,79 Hz),

1,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1507, 1419, 1398, 1372, 1301, 1250, 1209, 1173

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 2,6-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 72 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (101,0 mg, 39,3%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 204,7 bis 206,4°C (Chloroform-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,03 (2H, t, J = 7,57 Hz), 7,18 (1H, m),

7,19 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,27 (1H, s),

7,33 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1609, 1513, 1499, 1479, 1394, 1295, 1251, 1221, 1178

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (150 mg, 0,459 mMol) und 3,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 14 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff (190,2 mg, 99,1%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,05 (IH, m), 7,11-7,23 (5H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1610, 1587, 1574, 1506, 1419, 1394, 1373, 1298, 1251, 1209, 1179

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (250 mg, 0,766 mMol) und 3,5-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 6 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln (315,0 mg, 98,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 135,1 bis 137,5°C (Ethylacetat-Diethylether-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,70 (1H, tt, J = 1,20, 9,03 Hz), 6,80-6,90 (6H, m),

7,15 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,35 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1609, 1514, 1466, 1394, 1373, 1253, 1212, 1182

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 2,3,5,6-Tetrafluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 12 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (105,7 mg, 37,8%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 172,5 bis 174,5°C (Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s),

6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,03 (IH, tt, J = 7,08, 10,01 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,31 (1H, s) 7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1610, 1526, 1515, 1484, 1393, 1264, 1250, 1203, 1181

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 2,3,4,5,6-Pentafluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 24 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff (175,6 mg, 60,5%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s),

6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,19 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,31 (1H, s),

7,33 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (Film) cm^–1: 1610, 1520, 1472, 1395, 1371, 1298, 1253, 1205, 1180

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (150 mg, 0,495 mMol) und 2,4-Dichlorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 15 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (195,5 mg, 93,9%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 152,2 bis 152,8°C (Ethylacetat-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,80 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,18 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,20 (1H, s), 7,29-7,33 (2H, m),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,71 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1513, 1473, 1420, 1394, 1372, 1255, 1231, 1179

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 3,4,5-Trichlorthiophenol [Dt. Offen. DE 2515699 19751023 (Dow Chemical Co., USA)] als Ausgangsmaterialien bei 100°C 72 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff (125,3 mg, 40,6%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s),

6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,84 (2H, d) = 8,79 Hz),

7,10 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,27 (1H, s),

7,36 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,68 (2H, s)

IR (Film) cm^–1: 1608, 1510, 1385, 1298, 1252, 1179

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (150 mg, 0,495 mMol) und 4-Methoxyphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 24 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (180,1 mg, 94,7%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 146,7 bis 148,2°C (Ethylacetat-Diethylether-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,80 (2H, d, J = 9,03 Hz), 6,85 (2H, d) = 9,03 Hz),

6,94 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,05 (1H, s),

7,13 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,20 (2H, d) = 9,03 Hz),

7,33 (2H, d, J = 9,03 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1610, 1512, 1504, 1396, 1252, 1219, 1180

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (106,9 mg, 0,327 mMol) und 3-Nitrophenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 17 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbe Prismen (140,4 mg, 99,9%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 172,2 bis 174,0°C (Ethylacetat-Diethylether-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s),

6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,18 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,21 (1H, s),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 7,82, 8,30 Hz),

7,67 (1H, ddd, J = I, 22, 2,20, 8,30 Hz),

8,12 (1H, ddd, J = 1,22, 1,95, 7,82 Hz),

8,17 (1H, dd, J = 1,95, 2,20 Hz)

IR (KBr) cm^–1; 1610, 1528, 1514, 1395 1347, 1253, 1227, 1178

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (150 mg, 0,495 mMol) und 4-Nitrophenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 15 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (146,1 mg, 74,1%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 197,7 bis 201,1°C (Ethylacetat-Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,03 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,19 (2H, d, J = 8,79 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9,04 Hz),

8,34 (2H, d, J = 9,04 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1675, 1608, 1590, 1515, 1488, 1345, 1296, 1250, 1181

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (110 mg, 0,337 mMol) und 2-Cyanphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 24 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff (121,4 mg, 88,1%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 197,7 bis 201,1°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s),

6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,19 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,29 (1H, s),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,35 (1H, ddd, J = 1,71, 7,51, 8,79 Hz),

7,54 (1H, dd, J = 0,98, 8,79 Hz),

7,67 (1H, ddd, J = 1,22, 7,51, 8,79 Hz),

7,3 (1H, dd, J = 1,22, 7,32 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 3233, 1609, 1514, 1486, 1395, 1252, 1235, 1179

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (175 mg, 0,536 mMol) und 3-Cyanphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 19 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (165 mg, 75,2%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 169,9 bis 172,7°C (Ethylacetat-Diethylether-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,17 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,18 (1H, s),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,52-7,61 (4H, m)

IR (KBr) cm^–1: 2236, 1608, 1514, 1391, 1255, 1242, 1179

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (150 mg, 0,459 mMol) und 4-Cyanphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 13 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (108,0 mg, 57,5%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 167,3 bis 170,5°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),

6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,17 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,19 (1H, s),

7,35 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,55 Hz),

7,73 (2H, d, J = 8,55 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 2228, 1608, 1584, 1513, 1501, 1421, 1394, 1372, 1298, 1254, 1224, 1177

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (200 mg, 0,613 mMol) und 4-Hydroxypyridin als Ausgangsmaterialien bei 150°C 22 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (201,6 mg, 85,2%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 186,8 bis 188,8°C (Hexan).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s),

6,58 (2H, d, J = 8,06 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,90 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,42 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,49 (1H, s), 8,31 (2H, d, J = 8,06 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1637, 1609, 1567, 1514, 1254, 1190

Phosphoroxychlorid (100 ml) wurde zu 6-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on [WO 9925697] (3,00 g, 10,8 mMol) gegeben und dann bei 90°C 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und zum Rückstand Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 186,2 bis 188,9°C erhalten wurde (2,88 g, 90,0%).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,82 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,55 Hz),

7,15 (2H, d, J =6,10 Hz), 7,33 (2H, d = 8,55 Hz),

7,49 (1H, s), 8,64 (2H, d, J = 6,10 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1579, 1562, 1520, 1387, 1254, 1182

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridyl)pyridazin (150 mg, 0,504 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 25 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff (157,0 mg, 79,6%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,78 Hz),

6,91-7,03 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 6,11 Hz), 7,24 (1H, s),

7,28 (2H, d, J = 8,78 Hz), 7,29 (1H, m),

8,64 (2H, d, J = 6,11 Hz)

IR (Film) cm^–1: 1610, 1586, 1506, 1399, 1374, 1250, 1212, 1178

6-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-2H-pyridazin-3-on [WO 9925697] (2,76 g, 9,60 mMol) und Phosphoroxychlorid (2,8 ml) wurden bei 90°C 5 Stunden lang in Benzol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung als blass gelbbraunes Öl (1,83 g, 64,3%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,86 (3H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,19-7,22 (2H, m), 7,33-7,39 (5H, m), 7,48 (1H, s)

IR (Film) cm^–1: 1609, 1579, 1558, 1521, 1499, 1386, 1337, 1298, 1253, 1177

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin (210 mg, 0,708 mMol) und 2,3-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (230,3 mg, 83,4%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 155,2 bis 156,6°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,79 (3H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7,04-7,18 (3H, m), 7,21-7,42 (8H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1508, 1478, 1399, 1371, 1362, 1255, 1224, 1207, 1182, 1033, 1014, 849

Masse m/z: 390(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin (215 mg, 0,725 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln (169,7 mg, 60,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 169,0 bis 169,9°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,79 (3H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,88-7,03 (2H, m), 7,19-7,42 (9H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1508, 1396, 1249, 1213

Masse m/z: 390(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin (200 mg, 0,675 mMol) und 2,3,4,5,6-Pentafluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 48 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (91,2 mg, 30,5%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 133,1 bis 133,9°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,78 (3H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,24-7,40 (8H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1612, 1519, 1399, 1369, 1207, 1178

5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]-2H-pyridazin-3-on (510 mg, 1,633 mMol) [WO 9925697] und Phosphoroxychlorid (8 ml) wurden bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet. Die so erhaltenen gelben Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbe Nadeln (367 mg, 69,2%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 130,9 bis 131,4°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,49(3H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,67 Hz),

7,15-7,22 (4H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,49 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 1603, 1595, 1503, 1385, 1221, 1137, 1109, 843, 828, 784

Masse m/z: 330(M⁺), 331(M⁺), 332(M⁺), 333(M⁺), 334(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyridazin (198 mg, 0,599 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbe Kristalle (197 mg, 77,4%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 140,6 bis 143,4°C (Aceton-Wasser)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,47 (3H, s), 6,58-7,33 (12H, m),

IR (KBr) cm^–1: 1638, 1606, 1505, 1393, 1213, 1140, 1101, 965, 849

Masse m/z: 424(M⁺), 425(M⁺), 426(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyridazin (198 mg, 0,599 mMol) und Thiophenol (165 mg, 1,5 mMol) als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (217 mg, 71,1%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,47 (3H, s), 6,95-7,02 (3H, m),

7,10-7,16 (4H, m), 7,29-7,46 (10H, m),

7,65-7,68 (2H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1674, 1594, 1475, 1439, 1379, 1336, 1106, 824

Masse m/z: 494(M⁺), 496(M⁺)

5-(4-Chlorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]-2H-pyridazin-3-on [WO 9925697] (700 mg) wurde als Ausgangsmaterial 100°C 2 Stunden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 93,4% als farblose Kristalle erhalten wurde (Dichlormethan-Hexan).

Schmelzpunkt: 145,0 bis 145,8°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,49 (3H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz),

7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz),

7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 3436, 1595, 1489, 1383, 1107, 1091, 833, 825

Masse m/z: 346(M⁺), 348(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyridazin (150 mg, 0,303 mMol) und Thiophenol (119 mg) als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (85,0 mg, 39,8%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 53,3 bis 56,2°C (Diethylether-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,48 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7,02 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,58 (10H, m),

7,65-7,69 (2H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1594, 14891475, 1439, 1379, 1336, 1106, 1083, 824, 748, 691

Masse m/z: 494(M⁺), 496(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyridazin (230,0 mg, 0,662 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Plättchen (Dichlormethan-Hexan, 216,2 mg, 74,0%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,47 (3H, s), 6,89-7,03 (3H, m),

7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7,21 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1596, 1506, 1492, 1411, 1389, 1372, 1247, 1212, 1142, 1096

Masse m/z: 440(M⁺), 442(M⁺)

4-(4-Chlorphenyl)-6-(2,4-difluorphenoxy)-3-[4-methylthio)phenyl]pyridazin (108 mg, 0,24 mMol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform (5 ml) und Aceteon (30 ml) gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung aus Natriumperiodat (210 mg, 0,98 mMol) in Wasser (10 ml) zugegeben. Unter Kühlen mit Eiswasser wurde eine Lösung (0,16 ml) von Osmiumtetraoxid (1 g, 0,03 mMol) in Butanol (25 ml) zugegeben und danach 20 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, und die so ausgebildete Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Hexan/Ethylacetat (2/1)] gereinigt. Relevante Fraktionen wurden getrennt und weiter mit präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel : Benzol/Ethylacetat (4/1)] gereinigt und dann aus Diethylether-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten wurde (71,5 mg, 61,7%).

Schmelzpunkt: 115,2 bis 117,3°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,06 (3H, s), 6,91-7,05 (2H, m),

7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28-7,34 (2H, m),

7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1507, 1493, 1411, 1390, 1316, 1304, 1210, 1154, 1093

Masse m/z: 472(M⁺), 474(M⁺)

6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2H-pyridazin-3-on [WO 9925697] (231 mg, 0,683 mMol)) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22 aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung als ein brauner amorpher Feststoff (112 mg, 46,0%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,71 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,89 (3H, s),

6,80 (1H, d, J = 8,55 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,04 Hz),

6,96-7,00 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 9,04 Hz), 7,47 (1H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1607, 1511, 1418, 1382, 1252, 1176, 1141, 1025, 889, 834, 754

Masse m/z: 456(M⁺), 458(M⁺)

Zu einer Lösung aus 6-Chlor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyridazin (112 mg, 0,314 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Kaliumcarbonat (87 mg, 0,628 mMol) und Thiophenol (42 mg, 0,377 mMol) zugegeben, dann 8 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid (Salzlösung) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, das resultierende braune Öl (162 mg) wurde abgetrennt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat (2/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als brauner amorpher Feststoff (98 mg, 72,5%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,69 (3H, s), 3,79, (3H, s), 3,87 (3H, s),

6,73-6,83 (3H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,20, 8,54 Hz),

7,00-7,05 (4H, m), 7,42-7,46 (3H, m),

7,65-7,70 (2H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1605, 1510, 1375, 1250, 1024, 832, 749

Masse m/z: 430(M⁺), 429(M⁺ – 1)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyridazin (203 mg, 0,589 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 150°C 20 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff (260 mg, quantitativ) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,70 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s),

6,74 (1H, d, J = 8,55 Hz), 6,66-7,04 (7H, m),

7,13-7,21 (3H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1609, 1506, 1391, 1251, 1210, 1178, 1140, 1026

Masse m/z: 450(M⁺)

6-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2H-pyridazin-3-on (202 mg, 0,601 mMol) wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22 verarbeitet, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff (207 mg, 97,1%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,83 (3H, s), 4,23-4,29 (4H, m),

6,74-6,80 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,06 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,45 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 1608, 1510, 1286, 1247, 1067, 897, 831, 747

Masse m/z: 354(M⁺), 356(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 6-Chlor-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)pyridazin (136 mg, 0,383 mMol) und 2,4-Difluorphenol als Ausgangsmaterialien bei 120°C 8 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (113 mg, 65,7%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 158,0 bis 159,5°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,84 (3H, s), 4,21-4,27 (4H, m),

6,07-6,80 (2H, m), 6,83-7,02 (5H, m),

7,18 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,30-7,34 (1H, m)

IR (KBr) cm^–1: 1610, 1505, 1391, 1244, 1211, 1062, 897, 829

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (140 mg, 0,43 mMol) und eine 40% (Gew./Vol.) wässerige Lösung von Dimethylamin als Ausgangsmaterialien bei 45°C 30 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (139 mg, 96,5%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 109,6 bis 110,7°C (Ethylacetate-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,23 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s),

6,70 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 9,03 Hz),

6,84 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,04 Hz),

7,31 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1610, 1591, 1517, 1402, 1248, 1173, 1023, 830

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (300 mg, 0,918 mMol) und Benzylamin als Ausgangsmaterialien bei 120°C 19 Stunden lang umgesetzt ^und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (365 mg, quantitativ) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 125,4 bis 126,3°C (Ethylacetat-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s),

4,68 (2H, d, J = 5,62 Hz), 5,18-5,32 (1H, brm),

6,51 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,80 (2H, d, J = 8,78 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,26-7,46 (7H, m)

IR (KBr) cm^–1: 3400, 3236, 1611, 1516, 1247, 1177, 832

Masse m/z: 397(M⁺)

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (264,2 mg, 0,809 mMol) und 2,4-Difluoranilin als Ausgangsmaterialien bei 100°C 12 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (328,8 mg, 97,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 177,4 bis 178,0°C (Chloroform-Diethylether-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,67 (1H, brs),

6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,85 (1H, s), 6,86-6,97 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,33 (2H, d, J = 8,79 Hz), 8,17 (1H, m)

IR (KBr) cm^–1: 3419, 1609, 1511, 1429, 1250, 1175

2,4-Difluoranilin (5,0 g, 38,7 mMol) wurde in Chloroform (30 ml) gelöst, gefolgt von einer Zugabe von Propionsäureanhydrid (6,0 g, 46,1 mMol). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Methanol (10 ml) zur Reaktionsmischung wurde die so erhaltene Mischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde dann aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose blättchenförmige Kristalle (7,17 g, quantitativ) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 66,9 bis 67,4°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 1,26 (3H, t, J = 7,33 Hz),

2,44 (2H, q, J = 7,33 Hz), 6,82-6,91 (2H, m),

7,20 (1H, br), 8,28 (1H, m)

IR (KBr) cm^–1: 3289, 1676, 1613, 1546, 1503, 1210

2,4-Difluorpropionanilid (7,17 g, 38,7 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, gefolgt von einer Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid (7 g, 184 mMol). Die resultierende Mischung wurde bei 70°C 7 Stunden lang gerührt. Unter Kühlen mit Eiswasser wurde Methanol (10 ml) zugegeben, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid (100 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung zugegeben, und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (Silikagel 5 g, Chloroform) getrennt und gereinigt, wobei die Titelverbindung als blass leberbraun farbenes Öl (5,7 g, 86,0%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 1,00 (3H, t, J = 7,32 Hz),

1,66 (2H, Sestet, J = 7,32 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,32 Hz),

3,68 (1H, br), 6,59 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m)

IR (Film) cm^–1: 3431, 2965, 2936, 2877, 1603, 1521, 1479, 1430, 1264, 1206, 1147, 1130, 1092

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (180 mg, 0,551 mMol) und N-(n-Propyl)-2,4-difluoranilin als Ausgangsmaterialien bei 100°C 12 Stunden lang gerührt und dann bei 170°C 10 Stunden lang umgesetzt und eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blass gelb-brauner amorpher Feststoff (137,5 mg, 54,1%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 0,86 (3H, t, J = 7,32 Hz),

1,79 (2H, Sestet, J = 7,32 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s),

4,11 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,43 (1H, s),

6,76 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,96 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,14 (2H, dt, J = 2,45, 8,06 Hz),

7,23-7,31 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1; 1610, 1589, 1510, 1460, 1426, 1297, 1249, 1178

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (150,0 mg, 0,459 mMol) und 3,4,5-Trimethoxyanilin als Ausgangsmaterialien bei 140°C 5 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (155,0 mg, 71,3%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 125,4 bis 126,3°C (Chlorform-Hexan)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,85 (3H, s),

3,86 (6H, s), 6,69 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,82 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,00 (1H, s), 7,06 (1H, brs),

7,08 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1 3343, 1609, 1593, 1574, 1508, 1452, 1436, 1249, 1128

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 wurde 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (125,5 mg, 0,384 mMol) und Morpholin als Ausgangsmaterialien bei 100°C 15 Stunden lang umgesetzt und dann eine Nachbehandlung durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes kristallines Pulver (115,2 mg, 79,5%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 188,0 bis 190,3°C (Chloroform-Diethylether)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;; 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,88 (8H, brs),

6,85 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,13 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,28 (1H, s),

7,34 (2H, d, J = 8,79 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1627 1606, 1518, 1303, 1251, 1189

Eine Lösung aus 55% Natriumhydrid (4,3 mg, 0,097 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde unter einer Argongas-Atmosphäre eisgekühlt, und dann eine Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]-2H-pyridazin-3-thion [WO 9925697] (32 mg, 0,097 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugegeben und ferner eine Lösung von Methyliodid (13,9 mg, 0,097 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und die so erhaltene Mischung wurde hinter einander mit einer wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Silikagel 2 g, Hexan/Ethylacetat (2/1)] gereinigt und relevante Fraktionen wurden dann aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei rohe Kristalle erhalten wurden (38,1 mg). Diese rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als gelbe Prismen (20,9 mg, 62,9%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 165,8 bis 169,5°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,48 (3H, s), 2,79 (3H, s),

7,03 (2H, t, J = 8,55 Hz), 7,13-7,19 (4H, m), 7,29 (1H, s),

7,32 (2H, d, J = 8,30 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1604, 1508, 1386, 1227, 1107, 839

Masse m/z: 342(M⁺), 343(M⁺), 344(M⁺)

3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(methylthio)pyridazin (0,18 g, 0,53 mMol) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 verarbeitet, wobei ein blass braunes Öl erhalten wurde (0,20, quantitativ). Das Öl wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blass braune Prismen erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 137 bis 140°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,49 (3H, s), 3,84 (6H, s),

6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz),

8,09 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 1607, 1513, 150I, 1323, 1256, 1155

Methansulfonylchlorid (10 ml, 1,44 mMol) wurde zu einer Lösung aus 5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-2H-pyridazin-3-on (111 mg, 0,36 mMol) in Pyridin (3 ml) zugegeben und dann bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Pyridin wurde abdestilliert und zum Rückstand wurde Wasser-Chloroform zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat (2/1)] gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde (93 mg, 66,9%). Das Öl wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blass purpurrote Prismen (59 mg) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 150,0 bis 151,0°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,66 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,63 (3H, s),

6,85 (2H, d, J = 9,03 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,15 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,30 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 9,04 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1609, 1513, 1395, 1372, 1256, 1180, 1162, 909, 816

Piperidin (1,5 ml) wurde zu einer Lösungsmittelmischung aus Aceton (1,1 ml) und Ethanol (5 ml) gegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung während 5 Stunden wurde 4-Chlorbenzaldehyd (700 mg, 5,0 mMol) zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Essigsäure (zwei Tröpfchen, 0,2 ml) wurde dazu gegeben und dann unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand (879 mg) wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Silikagel 40 g, Hexan/Diethylether (10/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (375 mg, 41,7%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,38 (3H, s), 6,71 (1H, d) = 16,11 Hz),

7,34-7,50 (5H, m)

Natriumcyanid (90 mg, 1,87 mMol) wurde zu einer Lösung von 4-(Methylthio)benzaldehyd (300 mg, 1,97 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugegeben. Während des Rührens der resultierenden Mischung bei 30 bis 40°C wurde eine Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-3-buten-2-on (370 mg, 1,97 mMol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugetropft. Die so erhaltene Mischung wurde dann bei der gleichen Temperatur 90 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das so erhaltene braune Öl (762 mg) wurde abgetrennt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Diethylether (2/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (317 mg, 48,3%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,18 (3H, s), 2,47 (3H, s),

2,72 (1H, dd, J = 4,15, 18,07 Hz),

3,57 (1H, dd J = 9,77, 18,07 Hz),

5,04 (1H, dd, J = 4,15, 9,76 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,78 Hz),

7,19-7,25 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,79 Hz)

Hydrazinhydrat (72 mg, 1,44 mMol) wurde zu einer Lösung aus 4-(4-Chlorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pentan-2,5-dion (317 mg, 0,953 mMol) in Ethanol (6 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 7 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 80°C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde hinter einander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand (320 mg) wurde in Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt, um eine Luftoxidation durchzuführen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand (296 mg) abgetrennt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl (200,5 mg, 64,3%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,48 (3H, s), 2,80 (3H, s),

7,14 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,30 Hz),

7,28 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,30 Hz),

7,34 (2H, d, J = 8,30 Hz)

Masse m/z: 325(M⁺ – 1), 326(M⁺), 327(M⁺), 328(M⁺)

Hydrazinmonohydrat (206 mg, 4,1 mMol) wurde zu einer Lösung aus 4-(4-Chlorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pentan-2,5-dion (661 mg, 2,0 mMol) in Ethanol (12 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Chloroform (30 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, um eine Luftoxidation durchzuführen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und dann eine Wasserstoffperoxid-Lösung (31%) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei einer Badtemperatur von 70°C 3 Stunden lang gerührt. Nach Neutralisieren der Reaktionsmischung mit einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hinter einander mit einer 3% wässerigen Lösung von Natriumsulfat und Salzlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silikagel [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform/Methanol (35/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als schwach gelbe Prismen (330 mg, 46,3%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 205 bis 209°C (Ethylacetat)

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,84 (3H, s), 3,07 (3H, s),

7,11 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,34 (2H, d) = 8,79 Hz),

7,37 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,55 Hz),

7,91 (2H, d, J = 8,55 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1596, 1391, 1311, 1303, 1151, 1091, 856, 840

Masse m/z: 357(M⁺ – 1), 358(M⁺), 359(M⁺), 360(M⁺)

Eine Lösung von 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)pyridazin-1-oxid [Eur. J. Med. Chem. -Chimica Therapeutica, 14, 53–60 (1979)] (5,01 g, 16,25 mMol) und Kaliumcyanid (3,17 g, 48,75 mMol) in Wasser (90 ml) wurde eisgekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe von Benzoylchlorid (7,77 g, 55,25 mMol) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Wasser-Chloroform wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und nach alkalisch machen wurde die so erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Hexan/Ethylacetat (5/1)] gereinigt. Relevante Fraktionen wurden aus Ethylacetat-Diethylether-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als schwach gelbe Prismen (3,30 g, 64,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 113 bis 115°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s),

6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,2 Hz),

7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz),

7,72 (1H, s)

Eine 10%ige wässerige Lösung von Natriumhydroxid (9 ml) wurde zu einer Lösung von 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-6-cyanopyridazin (1,47 g, 4,63 mMol) in Ethanol (12 ml) zugegeben und dann 1 Stunde lang bei 100°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbe Nadeln (1,48 g, 95,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 157 bis 158°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,84 (6H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz),

6,89 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,47 (2H, d, J = 8,79 Hz), 8,26 (1H, s)

3,4-Bis-(4-methoxyplenyl)-6-carboxypyridazin (0,10 g, 0,30 mMol) und N-Methylpiperazin (0,375 g, 3,7 mMol) wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus N,N-Dimethylformamid (2 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) suspendiert, wozu eine 50%ige Lösung von cyclischem 1-Propanphosphorsäureanhydrid (n = 3) (0,33 g) in Ethylacetat unter Eiskühlen zugegeben wurde. Nach Rühren der so erhaltenen Mischung bei Raumtemperatur während 4 Stunden wurde Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung als blassbraune Kristalle (49 mg, 39,4%) erhalten wurde. Schwach gelbes Pulver (Chloroform-Hexan)

Schmelzpunkt: 178 bis 181°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,41 (3H, s), 2,57 (4H, dt, J = 7,8, 5,0 Hz),

3,85 (6H, s), 3,94 (4H, t, J = 5,0 Hz),

6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz),

7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz),

7,87 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 3436, 1736, 1645, 1610, 1514, 1401, 1300, 1254

Unter Verwendung von 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-6-carboxypyridazin (0,25 g, 0,74 mMol), Morpholin (0,65 g, 7,4 mMol), Tetrahydrofuran (7 ml) und 50%iger Lösung von cyclischem 1-Propanphosphorsäureanhydrid (n = 3) (1,2 g) in Ethylacetat (Gew.-%, Produkt von Hoechst AG) wurden die Verfahren von Beispiel 53 auf ähnliche Weise wiederholt, wobei ein Öl erhalten wurde (0,208 g, 69,0%). Aus Ethylacetat-Hexan wurde eine Kristallisation durchgeführt, wobei die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (0,155 g, 51,4%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 126 bis 128°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,77-3,98 (8H, m), 3,83 (6H, s),

6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz),

7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9,0 Hz),

7,86 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 3447, 1645, 1608, 1514, 1389, 1251

Zu einer Lösung von 3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-chlorpyridazin (1,2 g, 3,7 mMol) in Tetrahydrofuran (24 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,21 g, 0,18 mMol) zugegeben. Unter Kühlen mit Eiswasser und unter Argongas-Atmosphäre wurde eine 1 M-Lösung (11 ml) von Allylmagnesiumbromid in Diethylether tropfenweise zugegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde wurde die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und danach weitere 2 Stunden lang gerührt. Wasser-Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen gelassen. Der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Hexan/Ethylacetat (4/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blass braunes Öl (0,85 g, 69,8%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,76-3,90 (2H, m), 3,83 (3H, s),

3,85 (3H, s), 5,20-5,37 (2H, m), 6,18 (1H, m),

6,83-6,95 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H, s),

7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz)

IR (Film) cm^–1: 1609, 1512, 1397, 1251, 1179

Zu einer Lösung von 6-Allyl-3,4-bis(4-methoxyphenyl)pyridazin (0,58 g, 1,7 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde eine 0,5 M-Lösung (8,7 ml) von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran tropfenweise unter einer Argongas-Atmosphäre zugegeben, während das Reaktionssystem mit Eiswasser gekühlt wurde. Die resultierende Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser (1 ml) und dann 3 N Natriumhydroxid (3 ml) und 31% Wasserstoffperoxid (3 ml) unter Eiskühlen zugegeben und danach bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen gelassen. Der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung als blass braunes Öl (0,54 g, 88,3%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,12 (2H, q, J = 6,5 Hz), 3,08 (1H, brs),

3,16 (2H, t) = 7,3 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,5 Hz),

3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz),

6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,2 Hz),

7,33 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 9,2 Hz)

IR (Film) cm^–1: 3366, 1609, 1513, 1400, 1299, 1252, 1179

3,4-Bis(4-methoxyphenyl)-6-(3-hydroxypropyl)pyridazin (0,54 g, 1,5 mMol) wurde in Aceton (6 ml) gelöst und nach Zugabe von Jones-Reagens (4,2 ml) wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Isopropanol zum Zersetzen des überschüssigen Reagens wurde Wasser zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von einer Rückextraktion mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat. Der Rückextrakt wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Chloroform/Methanol (40/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blass braunes Öl (0,21 g, 37,4%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz),

3,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s),

5,14 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,0 Hz),

6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9,0 Hz),

7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (1H, s)

IR (CHCl₃) cm^–1: 1727, 1610, 1514, 1477

3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-6-(2-carboxyethyl)pyridazin (0,136 g, 0,37 mMol) und N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,156 g, 1,87 mMol) wurden in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst. Unter Eiskühlen wurde Triethylamin (0,77 g, 7,608 mMol) zugegeben und dann eine 50%ige Lösung von cyclischem 1-Propanphosphorsäureanhydrid (n = 3) (0,39 g, 0,613 mMol) in Ethylacetat tropfenweise zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde wurde die Temperatur der resultierenden Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bei der die Mischung dann 15 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die so erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde hinter einander mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassbraune Nadeln (17 mg, 13,0%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 85 bis 87°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 1,71 (1H, brs), 3,21 (2H, t, J = 6,7 Hz),

3,24 (3H, s), 3,48 (2H, t) = 6,7 Hz), 3,84 (6H, s),

6,88 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,2 Hz),

7,34 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,44 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 3436, 1736, 1645, 1610, 1514, 1401, 1300, 1254

6-[4-(Methylthio)phenyl]-5-phenyl-2H-pyridazin-3-on [WO 9925697] (500 mg) wurde als Ausgangsmaterial auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 22 verarbeitet (bei 100°C 2 Stunden lang umgesetzt), wobei die Titelverbindung quantitativ als blass braune Prismen (Ethylacetat-Hexan) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 157,7 bis 158,3°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,47 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7,18-7,23 (2H, m), 7,33 (2H, d, 1 = 8,5 Hz),

7,35-7,42 (3H, m), 7,50 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 1592, 1401, 1386, 1339, 1323, 1136, 1107, 834, 788, 702, 585

Masse m/z: 312(M⁺), 314(M⁺)

6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyridazin (230 mg) wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 verarbeitet, wobei die Titelverbindung quantitativ als farblose Plättchen (Ethylacetat-Hexan) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 189,6 bis 190,5°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,08 (3H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, s),

7,62 (2H, d, l = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1490, 1312, 1304, 1152, 1134, 1090, 852, 846, 776, 585

Masse m/z: 378(M⁺), 380(M⁺)

Nach Zugabe einer 2,0 M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) (36,2 ml, 72,4 mMol) bei –20°C zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyl]-1-ethanon (20 g, 72,3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde die resultierende Mischung 20 Minuten lang unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf –20°C abgekühlt und Allyliodid (6,67 ml, 72,9 mMol) zugegeben, gefolgt von einem Rühren während 30 Minuten während Erwärmen lassen auf Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Silikagel 100 g, Hexan/Ethylacetat (2/1)] gereinigt. Relevante Fraktionen wurden aus Diethylether-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose Prismen (22,85 g, 99,8%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,48 (3H, s),

2,53 (1H, td, J = 7,32, 15,38 Hz),

2,90 (1H, td, J = 7,32, 13,92 Hz), 4,54 (1H, t, J = 7,32 Hz),

4,97 (1H, dd, J = 0,92, 10,26 Hz),

5,02 (1H, dd, J = 0,92, 17,58 Hz), 5,71 (1H, m),

7,18-7,28 (6H, m), 7,84 (2H, dd, J = 1,95, 6,83 Hz)

IR (CHCl₃) cm^–1: 1663, 1588, 1553, 1340, 1322, 1306, 1285, 1264, 1210, 1172, 1118

2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyl]-4-penten-1-on (5,7 g, 18,0 mMol) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 34 verarbeitet, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorphen Feststoff (4,50 g, 71,3%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 2,88 (1H, dd, J = 3,90, 18,55 Hz),

3,04 (3H, s), 3,65 (1H, dd, J = 9,77, 18,55 Hz),

5,08 (1H, dd, J = 3,90, 9,77 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,29 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,79 Hz),

8,09 (2H, d, J = 8,79 Hz), 9,79 (1H, s)

IR (Film) cm^–1: 1718, 1689, 1493, 1317, 1153

Hydrazinhydrat (0,8 ml, 16,5 mMol) wurde zu einer Lösung aus 3-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-oxo-butylaldehyd (4,5 g, 12,8 mMol) in Ethanol (100 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Eine Wasserstoffperoxid-Lösung (31%) (6 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 60°C 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Siliakgelsäule [Silikagel 70 g, Chloroform/Methanol (50/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blassgelber amorpher Feststoff (2,60 g, 58,8%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,08 (3H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,55 Hz),

7,35 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,35 Hz),

7,66 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,55 Hz),

9,29 (1H, d, J = 5,35 Hz)

IR (Film) cm^–1: 1733, 1684, 1597, 1492, 1313, 1153

Eine Wasserstoffperoxid-Lösung (31%, 5,2 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridazin (2,6 g, 7,55 mMol) in Essigsäure (30 ml) gegeben und danach bei 50°C 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zum Rückstand wurde eine wässerige Lösung aus Kaliumcarbonat zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Silikagel 100 g, Benzol/Eethylacetat (1/1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung als blass gelber amorpher Feststoff (1,2 g, 44,1%) erhalten wurde.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,07 (3H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,55 Hz),

7,34 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,55 Hz),

7,68 (1H, d, J = 6,59 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,55 Hz),

8,26 (1H, d, J = 6,59 Hz)

IR (Film) cm^–1: 1683, 1592, 1525, 1492, 1314, 1152

Zu einer Lösung von 4-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridazin-1-oxid (1,1 g, 3,05 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Wasser (30 ml), Kaliumcyanid (1,008 g, 15,5 mMol) und Benzoylchlorid (6 ml, 51,7 mMol) hinter einander zugegeben und danach bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Chromatographie an einer Silikagelsäule [Silikagel 30 g, Chloroform/Methanol (40/1)] gereinigt. Relevante Fraktionen wurden aus Ethylacetat-Diethylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blass gelbe Prismen (310 g, 27,5%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt 211,4 bis 212,5°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,09 (3H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,41 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,30 Hz),

7,88 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,30 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 2248, 1597, 1494, 1386, 1313, 1151

10% Palladium-an-Kohle (1,1 g) wurde zu einer Lösung von 6-Chlor-3-(4-methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin (1,53 g, 5,16 mMol) in Essigsäure (25 ml) zugegeben, und unter einem Wasserstoffgasstrom wurde eine katalytische Reduktion bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 5 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, und eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumbicarbonat wurde zum Rückstand zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blass gelbe Nadeln (1,28 g, 94,7%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 116,1 bis 119,6°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,81 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,20-7,24 (2H, m), 7,32-7,45 (6H, m),

9,16 (1H, d, J = 5,12 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1607, 1514, 1428, 1352, 1300, 1248, 1181

3-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin (1,15 g, 4,39 mMol) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 62 verarbeitet und der Rückstand aus Chloroform-Diethylether kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blass gelbe Prismen (1,01 g, 82,8%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 117,1 bis 118,0°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,80 (3H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,11-7,21 (2H, m), 7,32-7,36 (5H, m),

7,57 (1H, d, J = 6,59 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,59 Hz)

IR (KBr) cm^–1: 1607, 1509, 1428, 1377, 1346, 1252, 1173, 1150

3-(4-Methoxyphenyl)-4-phenylpyridazin-1-oxid (1,11 g, 3,97 mMol) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 63 verarbeitet und der Rückstand aus Diethylether-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als blass gelbe Nadeln (593 mg, 51,7%) erhalten wurde.

Schmelzpunkt: 131,4 bis 132,2°C

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr;: 3,82 (3H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,79 Hz),

7,24 (2H, dd, J = 1,95, 8,05 Hz), 7,36-7,43 (3H, m),

7,44 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,76 (1H, s)

IR (KBr) cm^–1: 2245, 1575, 1489, 1381, 1259, 1184, 1180

Die inhibitorische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formel (I) repräsentiert werden, gegenüber einer Interleukin-1&bgr;-Produktion wurde mit dem folgenden Experiment getestet:

HL-60-Zellen wurden an RPMI 1640-Medium, mit zugegebenem 10% fetalem Rinderserum (FBS), 4 Tage lang bis zur Konfluenz kultiviert. Das Medium wurde zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und die Zellen wurden dann mit 1 × 10⁶ Zellen/ml an RPMI 1640-Medium mit 3% FBS suspendiert, und Lipopolysaccharid wurde zugegeben, um eine Endkonzentration von 10 &mgr;g/ml zu ergeben. Die Kultur wurde mit 1 ml/Vertiefung an einer Platte mit 24 Vertiefungen inokuliert. Eine Testverbindung wurde mit 1 &mgr;l/Vertiefung zugegeben, gefolgt von einer Kultivierung während 3 Tagen. 3 Tage später wurde die Menge an Interleukin-1&bgr; in jeder Kultur mittels ELISA bestimmt. Jeder IC₅₀-Wert wurde durch einen Vergleich in der Ausbeute mit einer Kontrolle, der keine Testverbindung zugegeben wurde, bestimmt. Die Ergebnisse einiger repräsentativer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Die erfindungsgemäßen Phenylpyridazinverbindungen (I) und ihre Salze weisen eine hervorragende inhibitorische Wirksamkeit gegen eine Interleukin-1&bgr;-Produktion auf und sind als Arzneimittel, wie Prophylaktika und Therapeutika, bei Erkrankungen des Immunsystems, entzündlichen Erkrankungen und ischämischen Erkrankungen, brauchbar.