Diese Erfindung betrifft Antagonisten des Neuropeptid-Neurokinin-1-(NK₁ oder NK-1)-Rezeptors, Zusammensetzungen, die die Antagonisten enthalten, und Verfahren zur Verwendung der Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung verschiedener Erkrankungen und Zustände, einschließlich Erbrechen, Depression, Angststörungen und Husten.

Tachykinine sind Peptidliganden für Neurokininrezeptoren. Neurokininrezeptoren, wie NK₁, NK₂ und NK₃, sind an vielen verschiedenen biologischen Verfahren beteiligt. Sie können sich in Nerven- und Kreislaufsystemen sowie in peripheren Geweben von Säugern befinden. Die Modulierung dieser Typen von Rezeptoren ist demzufolge untersucht worden, um verschiedene Erkrankungszustände von Säugern möglicherweise zu behandeln oder zu verhindern. Es ist beispielsweise berichtet worden, dass NK₁-Rezeptoren an mikrovaskulärer Undichtigkeit und Schleimsekretion beteiligt sind. Repräsentative Typen von Neurokininrezeptorantagonisten und Störungen, die damit behandelt werden können, schließen beispielsweise Schlaf, Schmerz, Migräne, Erbrechen, Schmerzen und Entzündung ein, siehe beispielsweise US 6,329,401, US 5,760,018, US 5,620,989, WO 95/19344, WO 94/13639 und WO 94/10165.

Die Bereitstellung eines NK₁-Antagonisten, der potent und selektiv ist und günstige therapeutische und pharmakologische Eigenschaften und gute metabolische Stabilität besitzt, wäre daher günstig. Es wäre außerdem vorteilhaft, einen NK₁-Antagonisten bereitzustellen, der zur Behandlung einer Vielfalt physiologischer Störungen, Symptome und Erkrankungen wirksam ist, während Nebenwirkungen minimiert werden. Diese Erfindung liefert solche NK₁-Antagonisten.

Diese Erfindung betrifft eine Verbindung mit der Formel (I):

Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Die Verbindungen der Formel (I) können in einem Verfahren zur Beeinflussung eines NK₁-Rezeptors bei einem Patienten verwendet werden, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch in einem Verfahren zur Behandlung einer NK₁-Rezeptor-vermittelten Erkrankung (d. h. einer Erkrankung, die mit einem NK₁-Rezeptor zusam- menhängt, oder einer Erkrankung, an der ein NK₁-Rezeptor als Teil des Erkrankungsprozesses beteiligt ist) bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, verwendet werden, wobei dem Patienten bei dem Verfahren eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.

Die vorliegende Erfindung liefert somit die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit (oder Störung oder eines Zustands) bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (1) Erkrankungen der Atemwege (z. B. chronischer Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Asthma, Allergie, Husten und Bronchospasmus), (2) entzündlichen Erkrankungen (z. B. Arthritis und Psoriasis), (3) Hauterkrankungen (z. B. atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis), (4) ophthalmalogischen Erkrankungen (z. B. Retinitis, erhöhtem Augeninnendruck und Katarakten), (4) Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. neurotischer Depression), Angststörungen (z. B. allgemeiner Angststörung, sozialer Angststörung und Panikattacken), Phobien (z. B. sozialer Phobie) und bipolarer Erkrankung, (5) Suchterkrankungen (z. B. Abhängigkeit von Alkohol und Missbrauch psychoaktiver Substanzen, (6) Epilepsie, (7) Schmerzen, (8) Psychose, (9) Schizophrenie, (10) Morbus Alzheimer, (11) mit AIDS zusammenhängender Demenz, (12) Morbus Towne, (13) mit Stress zusammenhängenden Erkrankungen (z. B. posttraumatisches Belastungssyndrom) (14) obsessive/Zwangserkrankungen, (15) Essstörungen (z. B. Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattacken), (16) Schlafstörungen, (17) Manie, (18) prämenstruellem Syndrom, (19) Gastrointestinalerkrankungen (z. B. Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, Colitis und Erbrechen), (20) Atherosklerose, (21) fibrosierende Erkrankungen (z. B. Lungenfibrose), (22) Fettleibigkeit, (23) Typ II Diabetes, (24) mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen (z. B. Kopfschmerzen, wie Migräne, neuropatischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome), (25) Erkrankungen der Blase und des Urogenitaltrakts (z. B. interstitielle Zystitis und Urininkontinenz), (26) Erbrechen (z. B. durch Chemotherapie ausgelöst (z. B. durch Cisplatin, Doxorubicin und Taxane ausgelöst), durch Strahlung ausgelöst, durch Bewegung ausgelöst (Reisekrankheit), durch Ethanol ausgelöst und postoperative Übelkeit und Erbrechen), und (27) Übelkeit.

Diese Erfindung liefert somit auch die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit (oder Störung oder eines Zustands) bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Erkrankung der Atemwege (z. B. Husten), Depression, Angststörungen, Phobie, bipolarer Störung, Alkoholabhängigkeit, Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Schmerzzuständen, Psychose, Schizophrenie, mit Stress zusammenhängender Störung, obsessiver/Zwangsstörung, Bulimie, Anorexia nervosa, Fressattacken, Schlafstörungen, Manie, prämenstruellem Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Fettleibigkeit, mit Schmerz zusammenhängenden Störungen (z. B. Kopfschmerzen, wie Migräne, neuropathischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome), Blasenerkrankungen, Urogenitalerkrankungen, Erbrechen und Übelkeit.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch verwendet werden in (a) einem Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, bei der mikrovaskuläre Undichtigkeit und Schleimsekretion vorliegen, bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird, oder

• (b) einem Verfahren zur Behandlung von Asthma, Erbrechen, Übelkeit, Depressionen, Angststörungen, Husten und mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird, oder
• (c) einem Verfahren zur Behandlung von Erbrechen, Depressionen, Angststörungen und Husten bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.

Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren einer Wirkung einer Substanz P auf die Neurokinin-1-Rezeptorstelle bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf.

Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Blockade von Neurokinin-1-Rezeptoren bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei der dem Patienten mindestens eine (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.

Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei der dem Patienten eine wirksame Menge von einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) Antidepressivum und/oder einem oder mehreren (z. B. einem) Anxiolytikum verabreicht wird.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch verwendet werden in (i) einem Verfahren zur Behandlung einer NK₁-Rezeptorvermittelten Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitor(en) ("SSRIs") verabreicht wird, oder

• (ii) einem Verfahren zur Behandlung von Depression und/oder Angststörung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitor(en) verabreicht wird, oder
• (iii) einem Verfahren zur Behandlung einer NK₁-Rezeptorvermittelten Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem) Therapeutikum verabreicht wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anderen Typen von NK₁-Rezeptorantagonisten (z. B. jenen, die in den oben im Hintergrundabschnitt genannten Patenten der Neurokininrezeptorantagonisten genannt sind), Prostanoiden, H₁-Rezeptorantagonisten, &agr;-adrenergischen Rezeptoragonisten, Dopaminezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Endothelin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren, ET_A-Antagonisten, Renininhibitoren, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron), Serotonin 5-HT_2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden (z. B. Dexamethason), rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und Inhibitoren von Mehrfacharzneimittelresistenzprotein 5, oder
• (iv) einem Verfahren zur Behandlung einer NK₁-vermittelten Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem) Therapeutikum verabreicht wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Prostanoiden, wie Prostaglandin E₁; &agr;-adrenergen Agonisten wie Phentolaminmesylat; Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin; Angiotensin II-Antagonists, wie Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan; ET_A-Antagonists, wie Bosentan und ABT-627; Serotonin 5-HT₃ Rezeptorantagonisten, wie Ondansetron, und Glucocorticoiden, wie Dexamethason; oder
• (v) einem Verfahren zur Behandlung einer NK₁-Rezeptorvermittelten Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem) Therapeutikum verabreicht wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anderen Typen von NK₁-Rezeptorantagonisten, SSRIs, Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT_2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden und Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins 5, oder
• (vi) einem Verfahren zur Behandlung von Erbrechen, Übelkeit und/oder Brechreiz bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von mindestens einem (z. B. einem) Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetron) und/oder mindestens einem Glucocorticoid (z. B. Dexamethason) verabreicht wird.

Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der Beschreibung und den Ansprüchen. Chemische Bezeichnungen, übliche Bezeichnungen und chemische Strukturen können austauschbar zur Beschreibung der gleichen Struktur verwendet werden. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird, wenn nicht anders angegeben. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Hydroxyalkyl", "Halogenalkyl", Alkoxy usw.

(Boc) ist tert.-Butoxycarbonyl.

(Boc)₂O ist Di-tert.-butyldicarbonat.

CBS ist (S)-Methyloxazaborolidin, ein Corey-Bakshi-Shibata-Katalysator (beschrieben in E. S. Corey, R. K. Bakshi und S. Shibata, J. Am. Chem. Soc, 109,7925 (1987)).

CBZ ist Carbonylbenzyloxy (d. h. -C(O) OCH₂C₆H₅).

CDI ist Carbonyldiimidazol.

DBU ist 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.

DCC ist 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid.

DIBAL oder DIBAL-H ist Diisobutylaluminumhydrid.

DIEA ist Diisopropylethylamin.

DMAP ist Dimethylaminopyridin.

DMSO ist Dimethylsulfoxid.

EDC ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl.

HOBT ist Hydroxybenzotriazol.

Ph steht für Phenyl.

TEMPO ist ein freies Radikal von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-pi-peridinyloxy.

THF ist Tetrahydrofuran.

DC ist Dünnschichtchromatographie.

TMSCl ist Chlortrimethylsilan.

"Mindestens eine, einer, eines", Beispiele schließen 1–3, 1–2 oder 1 ein.

"Heteroatom" bedeutet ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Mehrere Heteroatome in derselben Gruppe können gleich oder unterschiedlich sein.

"Ein oder mehrere", Beispiele schließen 1–3, 1–2 oder 1 ein.

"Patient" schließt Säuger (z. B. Menschen) und Nicht-Säuger ein.

"Alkyl" steht für eine substituierte oder unsubstituierte, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Heptyl, Nonyl, Decyl, Fluormethyl und Trifluormethyl ein.

"Alkoxy" bedeutet eine -O-Alkyl Gruppe. Zu repräsentativen Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy.

"Aryl" bedeutet hier ein substituiertes oder unsubstituiertes, aromatisches, mono- oder bicyclisches, carbocyclisches Ringsystem mit einem bis zwei aromatischen Ringen. Die Aryleinheit hat allgemein 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der Aryleinheit als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind. Zu repräsentativen Beispielen gehören Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl oder dergleichen. Die carbocyclische Einheit kann gewünschtenfalls mit einer bis fünf, vorzugsweise einer bis drei Einheiten substituiert sein, wie Mono- bis Pentahalogen, Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder dergleichen, wobei die Einheiten unabhängig ausgewählt sind.

"Cycloalkyl" oder "Cycloalkan" bedeutet hier einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten, stabilen, nichtaromatischen, carbocyclischen Ring mit vorzugsweise drei bis fünfzehn Kohlenstoffatomen, insbesondere drei bis acht Kohlenstoffatomen. Der Cycloalkylring kann mit einem bis drei Cycloalkyl-, aromatischen (z. B. benzokondensierten), heterocyclischen oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein. Das Cycloalkyl kann an jedes endocyclische Kohlenstoffatom gebunden werden, das zu einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte carbocyclische Ringe haben fünf bis sechs Kohlenstoffatome. Zu Beispielen für Cycloalkylreste gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.

"Hal" oder "Halo" oder "Halogen" oder "Halogenid" bedeutet einen Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Chloride, Bromide und Fluoride sind bevorzugte Halogenide.

"Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 5 bis etwa 14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist, d. h. der Heteroarylring enthält ein oder mehrere Heteroatome, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroarylringe enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Ein Stickstoffatom eines Heteroarylrings kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Repräsentative Heteroaryl- (heteroaromatische) Gruppen sind Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Isothiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolyl-, Isoxazolyl-, 1,3,5-Triazinyl- und Indolylgruppen.

"Heterocycloalkyl" bedeutet ein unsubstituiertes oder substituiertes, gesättigtes, mono- oder multicyclisches Ringsystem, das drei bis fünfzehn Mitglieder und vorzugsweise drei bis Ringatome enthält, wobei 1 bis 3 der Ringatome Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NR³⁰-, -O- und -Ssind, wobei R³⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₈-Cycloalkyl und -COCF₃, wobei der Heterocycloalkylring gegebenenfalls an den Ringkohlenstoffatomen substituiert ist, wobei 1 bis 3 der Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁- bis C₆-Alkyl, C₃-bis C₈-Cycloalkyl, -OH, Halogen, -CN, -NO₂, -C(O)CF₃, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -O-(C₁-C₆-Alkyl), -O-(C₃-C₈-Cycloalkyl), -COOR¹², -CONR²¹R²², -NR²¹R²², -NR²¹COR¹², -NR²¹CO₂R¹², -NR²¹CONR²¹R²², -NR²¹SO₂R¹⁵ und -S(O)_n5R¹⁵;

"Hydroxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit mindestens einem Hydroxysubstituenten (z. B. einem -OH). Die Alkylgruppe kann auch mit anderen Gruppen substituiert sein. Zu repräsentativen Hydroxyalkylgruppen gehören Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- und Hydroxypropylgruppen.

"Prodrug" bedeutet Verbindungen, die Wirkstoffvorläufer sind, die nach der Verabreichung an einen Patienten in vivo über irgendeinen chemischen oder physiologischen Prozess den Wirkstoff freisetzen (z. B. wird ein Prodrug dadurch, dass es in den physiologischen pH-Wert gebracht wird, oder durch enzymatische Wirkung in die gewünschte Wirkstoffform umgewandelt). Eine Erörterung von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Herausgeber, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987).

"Effektive Menge" bedeutet hier eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die ausreicht, um die Symptome und/oder Zustände, die behandelt werden, signifikant und positiv zu verändern (z. B. eine positive klinische Reaktion hervorzurufen). Die effektive Menge eines aktiven Bestandteils zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung variiert mit dem speziellen behandelten Zustand, dem Schweregrad des Zustands, der Behandlungsdauer, der Art der gleichzeitig verabreichten Therapie, dem/den speziellen aktiven Bestandteil(en), der/die verwendet wird/werden, und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes.

Wenn nicht gegenteilig angegeben ist, ist ein Substituent über die zuletzt genannte Einheit des Substituenten an die Struktur gebunden. Ein "Arylalkyl"-Substituent bindet sich beispielsweise an einer Struktur über den "Alkyl"-Anteil des Substituenten.

Wenn ein Substituent mehr als ein Mal in einer Formel vorkommt (z. B. (R¹⁶)_n7, wobei n₇ 2 oder 3 ist), erfolgt jede Auswahl bei jedem Vorkommen unabhängig von den anderen Auswahlen, wenn nicht anders angegeben.

Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel (I) einschließlich beliebiger und aller Isomere, wie Enantiomeren, Stereoisomeren, Diastereomeren, Atropisomeren, Rotomeren und Tautomeren, und Prodrugs der Verbindungen mit der Formel (I) und die Isomere davon und ihre entsprechenden Salze, Solvate (z. B. Hydrate), Ester und dergleichen.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe/Träger enthalten, oder Salze, Solvate und Ester davon.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen, Symptomen und physiologischen Störungen brauchbar sein, wie Erbrechen, Depression, Angststörungen und Husten. Die Erfindung betrifft somit auch die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung dieser Typen von Erkrankungen, Symptomen und Störungen, indem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine effektive Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die mindestens eine Verbindung mit der Formel (I) und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff/Träger enthält.

Verbindungen mit der Formel (I) können mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Alle Isomere, einschließlich Stereoisomeren, Diastereomeren, Atropisomeren, Enantiomeren, Tautomeren und Rotationsisomeren in reiner Form und Mischungen einschließlich racemischer Mischungen werden als Teil der Erfindung angesehen. Prodrugs, Salze, Solvate, Ester, usw., die von Verbindungen mit der Formel (I) abgeleitet sind, oder Vorläufer davon fallen ebenfalls in den Umfang der Erfindung. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder indem optisch reine oder optisch angereicherte Ausgangsmaterialien umgesetzt werden oder indem Isomere einer Verbindung der Formel (I) getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starken Säuren bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten, wie Aminogruppen, auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in po- laren Lösungsmitteln, etwas von ihren jeweiligen- Salzformen unterscheiden, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent. Saure erfindungsgemäße Verbindungen (z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen) bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für solche Salztypen sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze. Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen, gebildet sind, sind auch eingeschlossen. In der Technik sind viele derartige Salztypen bekannt, beispielsweise jene, die in WO 87/05297 beschrieben sind. Zu bevorzugten kationischen Salzen gehören Alkalimetallsalze (z. B. Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium und Calcium). Zu bevorzugten anionischen Salzen gehören Halogenid- (z. B. Chlorid), Acetat- und Phosphatsalze.

Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch. annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I): ist X¹ -O- und Ar¹ und Ar² sind jeweils unabhängig

R¹ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3, und R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, CH₃ und CH₂OH. Vorzugsweise ist bei den Verbindungen der Formel (I) R⁴ H, oder R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an den

Vorzugsweise bilden bei den Verbindungen der Formel (I) R⁷ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkylring mit der Formel:

Bei den Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise ein oder zwei von R⁸, R⁹ und R¹⁰ das gleiche oder unterschiedliches Halogen (beispielsweise ist jedes Halogen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl), und die restlichen ein oder zwei von R⁸, R⁹ und R¹⁰ sind jeweils H.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) gilt vorzugsweise:

Gemäß anderen Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) gilt:

X¹ ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NR¹²-, und insbesondere ist X¹ -O-,

X ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NR²⁰-, -O- und -CH₂-,

wenn Ar¹, Ar², R⁷ und/oder R¹¹ einen (R¹⁹)_n7-Substituenten aufweisen, dann ist n₇ vorzugsweise 1 bis 3 und jeder R¹⁹-Substituent ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁- bis C₆-Alkyl (z. B. -CH₃), und/oder

wenn X -NR²⁰- ist, dann ist R²⁰ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁- bis C₆-Alkyl (z. B. -CH₃).

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) gilt vorzugsweise:

X¹ ist -O-; und

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R²⁷ und R²⁸ sind jeweils H.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist, wenn R⁷ aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl ausgewählt ist, R¹¹ dann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C₈-Cycloalkyl, (R¹⁶)_n7-Aryl-, (R¹⁹)_n7-Heteroaryl-, -COOR²⁹, -CONR²¹R²², -CON(R²¹) (CH₂)_n-G¹, -S(O)_n5(CH₂)_n-G¹, -S(O)_n5R¹³, -CO(CH₂)_n-G¹ und –(CH₂)_n1-G¹.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist, wenn R⁷ aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl ausgewählt ist, R¹¹ dann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₃- bis C₈-Cycloalkyl, (R¹⁶)_n7-Aryl-, (R¹⁹)_n7-Heteroaryl-, -COOR²⁹, -CONR²¹R²², -CON(R²¹)(CH₂)_n-G¹, -S(O)_n5(CH₂)_n-G¹, -S(O)_n5R¹³, -CO(CH₂)_n-G¹ und –(CH₂)_n1-G¹.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) ist R⁷ H, und R¹¹ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -COOR²⁹, -CONR²¹R²², -CON(R²¹) (CH₂)_n-G¹, -S(O)_n5(CH₂)_n-G¹, -S(O)_n5R¹³ und -CO(CH₂)_n-G¹, wobei das R¹¹.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Beispiele 48 bis 64 (siehe die folgende Tabelle 2).

Zu bevorzugteren erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die Beispiele Nr. 49, 51, 56, 57 und 64.

Die folgenden Verfahren können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.

Verbindungen der Formel (I) können aus Intermediatverbindung (5) hergestellt werden.

Eine geeignet substituierte, im Handel erhältliche Piperidinsäure (1) kann mit Metallhydridreduktionsmitteln, vorzugsweise LiALH₄, zu dem Alkohol reduziert werden. Die resultierende Reaktionsmischung kann mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie (Boc)₂O, behandelt werden, um einen geschützten Piperidinalkohol (2) zu ergeben.

Die Alkylierung des Alkohols (2) wird unter Standardbedingungen durchgeführt, wobei die Behandlung des Alkoxids von (2) mit einem geeigneten Halogenid den gewünschten Ether liefert. R¹ und R² sind vorzugsweise jeweils H, und die Abgangsgruppe L ist Bromid oder Triflat.

Verbindung (4) kann mit starken Säuren, wie HCl (Gas oder wässrige Lösung) in neutralen unreaktiven Lösungsmitteln, wie Ether oder Dioxan, entschützt werden. Das resultierende Piperidin kann in einer biphasigen Wasser-Methylenchlorid-Mischung behandelt werden, die NaNO₂ und HOAc enthält, um das rohe Nitrosointermediat zu ergeben. Die rohe Nitrosointermediatverbindung kann mit einem starken Reduktionsmittel, vorzugsweise LiAlH₄, reduziert werden, um das Aminopiperidin (5) zu ergeben.

Das Boc-geschützte Piperidin (4) kann auch durch die folgende Sequenz von Reaktionen hergestellt werden:

Die Behandlung des Arylnitrils (6) mit einer geeigneten Base, wie NaH, gefolgt von Addition der Verbindung (7), liefert das substituierte Piperidin (8). In dieser Reaktion wird vorzugsweise eine starke Base, wie NaH, in einem polar-aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, verwendet.

Das Piperidinnitril (8) kann mittels Standard-Reduktionschemie in die Alkoholverbindung (2) überführt werden. Das Nitril (8) kann mit DIBAL zu dem entsprechenden Aldehyd reduziert werden. Der rohe Aldehyd kann unter Verwendung von NaBH₄ weiter zu dem Alkohol (2) reduziert werden.

Unter Verwendung von im Stand der Technik wohl bekannten Techniken kann das Nitril (8) alternativ durch Hydrolyse in die entsprechende Säure überführt werden, mit anschließender Veresterung und Reduktion, um Alkohol (2) zu produzieren.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Stufen 2 und 3 von Verfahren 1 kann der Alkohol (2) danach weiter umgesetzt werden, um das Aminopiperidin (5) zu produzieren.

Die geeignet substituierte Piperidinsäure (1) kann unter Verwendung von (Boc)₂O und NaOH in biphasigen Bedingungen geschützt werden, wie Wasser-THF-CH₂Cl₂. Die resultierende N-geschützte Säure kann danach unter Verwendung von Carbodiimid, wie DCC, und DMAP mit einem geeignet substituierten Alkohol gekoppelt werden, um Verbindung (9) zu produzieren. Die Kopplungsreaktion kann vorzugsweise unter Verwendung von 0,25 M Ausgangssäure (1) in einer 6:1 Mischung von Toluol und CH₂Cl₂ durchgeführt werden.

Die Esterverbindung (9) kann unter Verwendung der obigen Reaktion in zwei Stufen reduziert werden. Zuerst kann der Ester (9) teilweise zu einem Hemiacetal reduziert werden, das mit einem geeigneten Anhydrid (wie Essigsäureanhydrid), Pyridin (Py) und Dimethylaminopyridin bei einer niedrigen Temperatur, wie –78°C, abgefangen werden kann. Zweitens kann das In- termediat Acetylacetal ferner mit einer Lewissäure und einem Reduktionsmittel (wie einer Kombination von BF₃·Etherat und Triethylsilan) bei einer niedrigen Temperatur (z. B. –78°C bis 0°C) behandelt werden, um das Boc-geschützte Piperidin (4) zu ergeben. Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen von Stufe 3 in Verfahren 1 kann Verbindung (4) umgesetzt werden, um das Aminopiperidin (5) zu produzieren.

Ein geeignet substituiertes Aminopiperidin (5) oder sein entsprechendes HCl-Salz kann mit den entsprechenden aktivierten Carbonylderivaten der R¹¹-Gruppen in (10) (wie den entsprechenden Säurehalogeniden, Säureanhydriden und Isocyanaten) in Gegenwart einer Base, wie DIEA, in (10) behandelt werden.

Das acylierte Aminopiperidin (10) kann mit einer starken Base, wie NaH, und einem Alkylierungsmittel, wie Alkylbromid oder vorzugsweise Alkyliodid, behandelt werden, um Verbindungen der Formel (I) mit der Formel (1.1) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem polar-aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, durchgeführt werden.

Das Aminopiperidin (5) kann mit einer geeignet substituierten Carbonsäure behandelt werden, um das Aminoamid (10.1) zu ergeben. Die Reaktion kann in CH₂Cl₂ in Gegenwart eines Kopplungsmittels durchgeführt werden, wie EDC und HOBt.

Ein geeignet substituiertes Aminopiperidin (5) oder sein entsprechendes HCl-Salz kann mit einem geeigneten Sulfonylchlorid (z. B. ClSO₂(CH₂)n-G¹) in Gegenwart einer Base (wie DIEA), behandelt werden, um die gewünschten Aminosulfonamide (10.2) zu ergeben.

Wenn n 0 ist und G' -CH=CH₂ ist, kann das Vinylsulfonamid (12) weiter mit einem Amin behandelt werden, um Verbindung (13) zu bilden.

Verbindungen der Formel (I) mit der Formel (I.2)

Das Aminopiperidin (5) wird mit einem geeignet substituierten Säurechlorid in Gegenwart einer Base, wie DIEA, behandelt, um Intermediat (14) zu ergeben, das eine gebundene Abgangsgruppe (LG) aufweist. Die LG kann ein Halogenid, Mesylat, Tosylat oder Triflat sein. Die LG ist vorzugsweise Iodid, Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat oder Triflat. Die LG ist insbesondere eine Iodidgruppe. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie CH₂Cl₂.

Das Intermediat (14) kann mit einer geeigneten Base, wie NaH, bei Umgebungstemperatur bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, behandelt werden, um Verbindungen mit der Formel (I.2a) zu liefern.

Alternativ kann das Aminopiperidin (5) mit einem geeignet substituierten Aldehyd oder Keton mit einem gebundenen Carbonylester behandelt werden, um ein reduktives Aminierungsverfahren zu bewirken. Das Reduktionsmittel kann NaBH₄, NaBH₃CN oder vorzugsweise NaBH(OAc)₃ sein. Die Reaktion kann in CH₂Cl₂ oder vorzugsweise ClCH₂CH₂Cl durchgeführt werden.

Das Rohprodukt von Stufe 1 kann mit einer Lewissäure, wie AlMe₃, in einem hoch siedenden inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 125°C behandelt werden, um den Ringschluss zu bewirken.

Das Aminopiperidin (5) kann mit geeignet substituierten Alkyl-, vorzugsweise Ethylestern mit gebundener Abgangsgruppe (LG) bei einer erhöhten Temperatur unter Verwendung von AlMe₃ behandelt werden, um den Ringschluss zu vollenden. Die LG kann eine Halogenid-, vorzugsweise Iodid-, Chlorid- oder Bromid-, insbesondere eine Iodidgruppe sein. Die Reaktion kann in Toluol bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 125°C durchgeführt werden.

Ein geeignet substituierter Aminoalkohol (16) kann mit p-Nitrophenylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie NaHCO₃, unter biphasischen THF-Wasser-Bedingungen behandelt werden, um den geschützten Aminoalkohol (17) zu ergeben.

Das Produkt (17) aus Stufe 2 kann unter Verwendung von Bleiche und einer katalytischen Menge TEMPO zu dem entsprechenden Aldehyd oxidiert werden. Die Reaktion kann unter biphasischen Bedingungen in NaHCO₃/Wasser in Gegenwart von NaBr ablaufen.

Das Produkt (18) aus Stufe 2 wird mit Aminopiperidin (5) und einem Metallhydrid, wie NaBH₃CH, bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, behandelt, gefolgt von Erwärmen, bis die Reaktion abgeschlossen ist.

Eine geeignet substituierte Verbindung aus Verfahren 5, die eine geschützte Aminogruppe, wie Cbz, Benzyl oder vorzugsweise Boc trägt, wird unter Verwendung konventioneller Verfahren entschützt.

Verbindung (20) aus Stufe 1 kann mit einem geeignet substituierten Halogenacetylhalogenid behandelt werden, und anschließende Cyclisierung liefert das gewünschte Diketopiperazin. Ein Fachmann wird erkennen, dass alternative Verfahren für die Synthese von Diketopiperazinen verwendet werden können, um diese Klasse von Verbindungen zu liefern.

Die in vitro und in vivo-NK₁-, NK₂- und NK₃-Aktivitäten der Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen in der Technik bekannten Verfahren bestimmt werden, wie einen Test auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Aktivität des NK₁-Agonisten, Substanz P. Die % Inhibierung der Neurokininagonistaktivität ist der Unterschied zwischen der prozentualen maximalen spezifischen Bindung ("MSB") und 100 %. Die prozentuale MSB ist durch die folgende Gleichung definiert, wobei "dpm" für "Zerfälle pro Minute" steht:

Die Konzentration, bei der die Verbindung 50 % Inhibierung der Bindung erzeugt, wird dann verwendet, um mit der Chang-Prusoff-Gleichung die Inhibierungskonstante ("Ki") zu bestimmen. Die in vivo-Aktivität kann durch Inhibierung einer agonistinduzierten Fußbewegung bei einer Wüstenspringmaus gemessen werden, wie in Science, 281, 1640–1695 (1998) beschrieben ist.

Die fertigen Verbindungen der Beispiele 1 bis 64 hatten eine K_i im Bereich von etwa 100 nM bis etwa 0,3 nM.

Die fertigen Verbindungen der Beispiele 48 bis 64 hatten eine K_i im Bereich von etwa 11 nM bis etwa 0,3 nM.

Die fertigen Verbindungen der Beispiele 49, 51, 56, 57 und 64 hatten eine K_i im Bereich von etwa 3 nM bis etwa 0,3 nM.

Die fertige Verbindung von Beispiel 56 hatte eine K_i von etwa 0,3 nM.

Verbindungen der Formel (I) sind effektive Antagonisten des NK₁-Rezeptors und haben eine Wirkung auf seinen endogenen Agonisten, Substanz P, an der NK₁-Rezeptorstelle und können daher zur Behandlung von Zuständen brauchbar sein, die durch die Aktivität des Rezeptors verursacht oder verschlimmert werden können.

Verbindungen der Formel (I) haben zahlreiche Anwendungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise als Antagonisten der Neurokininrezeptoren brauchbar sein, insbesondere der NK₁-Rezeptoren bei einem Säuger, wie einem Menschen. Sie können als solche brauchbar zur Behandlung und Prävention von einer oder mehreren einer Vielfalt von Erkrankungszuständen bei Säugern (Mensch und Tier) (physiologischen Störungen, Symptomen und Erkrankungen) bei einem Patienten sein, der dieser Behandlung bedarf, wobei die Erkrankungszustände ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (1) Erkrankungen der Atemwege (z. B. chronischer Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Asthma, Allergie, Husten und Bronchospasmus), (2) entzündlichen Erkrankungen (z. B. Arthritis und Psoriasis), (3) Hauterkrankungen (z. B. atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis), (4) ophthalmalogischen Erkrankungen (z. B. Retinitis, erhöhtem Augeninnendruck und Katarakten), (5) Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. neurotischer Depression), Angststörungen (z. B. allgemeiner Ängstlichkeit, sozialer Ängstlichkeit und Panikattacken), Phobien (z. B. sozialer Phobie) und bipolarer Erkrankung, (6) Suchterkrankungen (z. B. Abhängigkeit von Alkohol und Missbrauch psychoaktiver Substanzen, (7) Epilepsie, (8) Schmerzen, (9) Psychose, (10) Schizophrenie, (11) Morbus Alzheimer, (12) mit AIDS zusammenhängender Demenz, (13) Morbus Towne, (14) mit Stress zusammenhängenden Erkrankungen (z. B. posttraumatisches Belastungssyndrom) (15) obsessive/Zwangserkrankungen, (16) Essstörungen (z. B. Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattakken), (17) Schlafstörungen, (18) Manie, (19) prämenstruellem Syndrom, (20) Gastrointestinalerkrankungen (z. B. Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, Colitis und Erbrechen), (21) Atherosklerose, (22) fibrosierende Erkrankungen (z. B. Lungenfibrose), (23) Fettleibigkeit, (24) Typ II Diabetes, (25) mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen (z. B. Kopfschmerzen, wie Migräne, neuropatischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome), (26) Erkrankungen der Blase und des Urogenitaltrakts (z. B. interstitielle Zystitis und Urininkontinenz) und (27) Übelkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise zur Behandlung und Prävention von einer der folgenden Erkrankungszustände von Säugern (z. B. Menschen) bei einem Patienten brauchbar sein, der dieser Behandlung bedarf: einer Erkrankung der Atemwege (z. B. Husten), Depression, Angststörungen, Phobie und bipolarer Störung, Alkoholabhängigkeit, Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Schmerzzuständen, Psychose, Schizophrenie, mit Stress zusammenhängender Störung, obsessiver/Zwangsstörung, Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattakken, Schlafstörungen, Manie, prämenstruellem Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Fettleibigkeit, mit Schmerz zusammenhängenden Störungen, Blasenerkrankungen, Urogenitalerkrankungen, Erbrechen und Übelkeit. Die Verbindungen mit den Formel (I) sind insbesondere zur Behandlung von Erkrankungszuständen brauchbar, die mit mikrovaskulärer Undichtigkeit und Schleimsekretion zusammenhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Behandlung und Prävention von Asthma, Erbrechen, Übelkeit, Depressionen, Angststörungen, Husten und mit Schmerz zusammenhängenden Störungen besonders brauchbar, insbesondere Erbrechen, Depression, Angststörungen und Husten.

Die Erfindung betrifft gemäß einem anderen Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung (z. B. eine bis drei Verbindungen, vorzugsweise eine Verbindung), die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von Erkrankungszuständen bei Säugern (z. B. Menschen) verwendet werden, wie den oben aufgeführten.

Die Erfindung liefert gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Antagonisierung einer Wirkung einer Substanz P an einer Neurokinin-1-Rezeptorstelle oder zur Blockade von einem oder mehreren Neurokinin-1-Rezeptoren bei einem Säuger (d. h. einem Patienten, z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Säuger eine wirksame Menge der mindestens einen (z. B. eine) Verbindung mit der Formel (I) verabreicht wird.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann eine wirksame Menge von einem oder mehreren der erfindungsgemäßen NK₁-Rezeptorantagonisten mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren Antidepressiva und/oder einem oder mehreren Anxiolytika (z. B. Gepiron (z. B. Gepironhydrochlorid) und Nefazodon (z. B. Nefazodonhydrochlorid, z. B. Serzone^®) in einem Medikament zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen kombiniert werden. US 6,117,855 (2000) offenbart ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Depression oder Angststörungen mit einer Kombinationstherapie eines spezifischen NK₁-Rezeptorantagonisten zusammen mit einem Antidepressivum und/oder Anxiolytikum. Antidepressive und/oder Anxiolytika, wie die in US 6,117,855 (2000) offenbarten, können somit mit einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindungen der Formel (I) kombiniert werden, um bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, Erkrankungszustände der Depression und/oder Angststörung zu behandeln.

Eine wirksame Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) der erfindungsgemäßen NK₁-Rezeptorantagonisten kann mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren ("SSRIs") kombiniert werden, um eine Vielfalt von Erkrankungszuständen bei Säugern, wie die oben beschriebenen, zu behandeln. SSRIs ändern die Verfügbarkeit von Serotonin an der Synapse, indem sie die präsynaptische Reakkumulation von neuronal freigesetztem Serotonin inhibieren. US 6,162,805 (2000) offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit mit einer Kombinationstherapie eines NK-1-Rezeptorantagonisten und eines SSRI. Eine erfindungsgemäße Verbindung/erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können zusammen mit einem oder mehreren SSRI (s) in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden, oder können simultan, gleichzeitig oder sequentiell mit einem SSRI verabreicht werden. Diese Kombination kann zur Behandlung und Prävention von Fettleibigkeit oder einer anderen der oben angegebenen Erkrankungszustände von Mensch und Tier brauchbar sein. Eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. einer) Verbindung mit der Formel (I) allein oder zusammen mit einer wirksamen Menge von mindestens einem (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer kann insbesondere zur Behandlung und Prävention von Depression und/oder Angststörungen brauchbar sein.

Zahlreiche chemische Substanzen ändern bekanntermaßen die synaptische Verfügbarkeit von Serotonin durch die Hemmung der präsynaptischen Reakkumulation von neuronal freigesetztem Serotonin. Zu repräsentativen SSRIs gehören ohne Einschränkung die Folgenden: Fluoxetin (z. B. Fluoxetinhydrochlorid, z. B. Prozac^®), Fluvoxamin (z. B. Fluvoxaminmaleat, z. B. Luvox^®), Paroxetin (z. B. Paroxetinhydrochlorid, z. B. Paxil^®), Sertralin (z. B. Sertralinhydrochlorid, z. B. Zoloft^®), Citalopram (z. B. Citalopramhydrobromid, z. B. Celexa^TM), Duloxetin (z. B. Duloxetinhydrochlorid) und Venlafaxin (z. B. Venlafaxinhydrochlorid, z. B. Effexor^®). Weitere SSRIs schließen jene ein, die in US 6,162,805 (2000) offenbart sind. Andere Verbindungen können leicht bewertet werden, um ihre Fähigkeit zur selektiven Inhibierung der Wiederaufnahme (Reuptake) von Serotonin zu bestimmen. Ein Aspekt der Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen (z. B. einen) NK₁-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I), mindestens einen (z. B. einen) SRI und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält. Die Verbindungen der Formel (I) können in einem Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Erkrankungszustände bei Säugern (z. B. Menschen) verwendet werden, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die mindestens einen (z. B. einen) NK₁-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem) SSRI, wie einem der oben genannten, und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.

Die Verbindungen der Formel (I) können in einem Verfahren zur Behandlung von Depression und Angststörungen verwendet werden, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge von mindestens einem (z. B. einem) NK₁-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem) SSRI, wie jenen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Wenn ein erfindungsgemäßer NK₁-Rezeptorantagonist mit einem SSRI kombiniert wird, um einem Patienten verabreicht zu werden, der dieser Behandlung bedarf, können die beiden aktiven Bestandteile simultan, nacheinander (einer nach dem anderen innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums) oder sequentiell (zuerst einer und danach über einen Zeitraum der andere) verabreicht werden. Wenn die beiden aktiven Bestandteile nacheinander oder sequentiell verabreicht werden, wird allgemein der erfindungsgemäße NK₁-Rezetorantagonist vorzugsweise vor der Verabreichung des SSRIs verabreicht.

Die Verbindungen der Formel (I) können verwendet werden, um einen Patienten, der an mehreren Leiden leidet, mit einer Kombinationstherapie zu behandeln, bei der einem Patienten (z. B. einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, mindestens eine Verbindung der Formel (I) und mindestens ein anderer aktiver Bestandteil (z. B. ein Wirkstoff) verabreicht wird, das zur Behandlung von einem oder mehreren der Leiden verwendet wird, an denen der Patient leidet. Die Verbindungen der Formel (I) und die anderen aktiven Bestandteile können sequentiell, gleichzeitig und/oder simultan verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) und die anderen aktiven Bestandteile können separat in jeder geeigneten Dosierform verabreicht werden. Die Verabreichung wird vorzugsweise unter Verwendung von oralen Dosierformen oder unter Verwendung eines Transdermalpflasters bewirkt. Die Verbindungen der Formel (I) und die anderen aktiven Bestandteile können zusammen formuliert und in einer kombinierten Dosierform verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit allein oder in Kombination mit anderen aktiven Mitteln verabreicht werden. Kombinationstherapie schließt die Verabreichung von zwei oder mehr aktiven Bestandteilen an einen Patienten ein, der dieser Behandlung bedarf. Zusätzlich zu der oben beschriebenen Kombinationstherapie mit NK₁-Rezeptorantagoist/SSRI können die Verbindungen mit der Formel (I) mit einem oder mehreren anderen aktiven Mitteln kombiniert werden, wie den Folgenden: anderen Typen von NK₁-Rezeptorantagonisten (z. B. jenen, die in den oben im Abschnitt Hintergrund der Erfindung genannten Patenten der Neurokininrezeptorantagonisten genannt sind), Prostanoiden, H₁-Rezeptorantagonisten, &agr;-adrenergischen Rezeptoragonisten, Dopaminezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Endothelin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin II Rezeptorantagonisten, Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren, ET_A-Antagonisten, Renininhibitoren, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetronhydrochlorid, z. B. Zolfran^®), Palonosetron und Granisetron (z. B. Granisetronhydrochlorid, z. B. Kytril^®)), Serotonin 5-HT_2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden (z. B. Dexamethason), rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und/oder Inhibitoren von Mehrfacharzneimittelresistenzprotein 5.

Bevorzugte therapeutische Mittel für die Kombinationstherapie mit erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Folgenden: Prostanoide, wie Prostaglandin E1; &agr;-adrenerge Agonisten wie Phentolaminmesylat; Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin; Angiotensin II-Antagonists, wie Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan; ET_A-Antagonists, wie Bosentan und ABT-627; Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, wie Ondansetron, und Glucocorticoide, wie Dexamethason. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Typen von NK₁-Rezeptorantagonisten, SSRIs, Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden und/oder Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins 5 kombiniert werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Erbrechen und/oder Übelkeit bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem eine Kombinationstherapie verwendet wird, bei der dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. einer) Verbindung mit der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von mindestens einem (z. B. einem) Serotonin 5-HT₃ Rezeptorantagonist (z. B. Ondansetron) und/oder mindestens einem (z. B. einem) Glucocorticoid (z. B. Dexamethason) verabreicht wird. Die Verbindung der Formel (I) wird vorzugsweise oral oder IV verabreicht.

Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer physiologischen Störung, eines Symptoms oder einer Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und eine wirksame Menge von mindestens einem aktiven Bestandteil verabreicht wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anderen NK₁-Rezeptorantagonisten, selektiven Serotoninwiederaufnahme-Inhibitoren, Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT_2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezetoragonisten, Glucocorticoiden und Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins 5, wobei die physiologische Störung, das physiologische Symptom oder die physiologische Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Erkrankung der Atemwege, Depression, Angststörungen, Phobie, bipolarer Störung, Alkoholabhängigkeit, Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Schmerzzuständen, Psychose, Schizophrenie, mit Stress zusammenhängender Störung, obsessiver/Zwangsstörung, Bulimie, Anorexia nervosa, Fressattacken, Schlafstörungen, Manie, prämenstruellem Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Fettleibigkeit, Kopfschmerzen, neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz, chronischem Schmerzsyndrom, Blasenerkrankungen, Urogenitalerkrankungen, Husten, Erbrechen und Übelkeit.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung einer NK₁-Rezeptor-vermittelten Erkrankung enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein weiteres therapeutisches Mittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: SSRIs, anderen Typen von NK₁-Rezeptorantagonisten, Prostanoiden, H₁-Rezeptorantagonisten, &agr;-adrenergischen Rezeptoragonisten, Dopaminezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Endothelin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren, ET_A-Antagonisten, Renininhibitoren, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT_2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden, rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und Inhibitoren von Mehrfacharzneimittelresistenzprotein 5.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein antidepressives Mittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, und/oder wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein Mittel gegen Angststörungen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung einer NK₁-Rezeptor-vermittelten Erkrankung enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die einen SSRI in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen ent- hält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein Antidepressivum und/oder Anxiolytikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Erbrechen und/oder Übelkeit enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die einen 5-HT₃-Rezeptorantagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, und/oder wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein Glucocorticoid in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Erbrechen und/oder Übelkeit enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater. Behälter Ondansetron enthält und/oder ein separater Behälter Dexamethason enthält.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der in separaten Behältern in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung einer NK₁-Rezeptor-vermittelten Erkrankung enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und wobei ein separater Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein weiteres therapeutisches Mittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anderen Typen von NK₁-Rezeptorantagonisten, SSRIs, Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT₃-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden und Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins 5.

Pharmazeutische Zusammensetzungen können etwa 0,1 bis etwa 99,9 Gew.% oder etwa 5 bis etwa 95 Gew.% oder etwa 20 bis etwa 80 Gew.% aktiven Bestandteil (Verbindung der Formel (I)) enthalten. Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA.

Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.

Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.

Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.

Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.

Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form werden die Zubereitungen in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.

Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 4000 mg, vorzugsweise etwa 0,02 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 0,3 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,04 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.

Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zu- stands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.

Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,02 mg/kg/Tag bis etwa 2.000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können etwa 1 bis etwa 5 Mal pro Tag oder alternativ als kontinuierliche Infusion verabreicht werden Diese Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie verwendet werden. Die Menge der NK₁-Rezeptorantagonisten in Kombination mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern ("SSRI") in einer Einheitszubereitungsdosis kann von etwa 10 mg bis etwa 300 mg NK₁-Rezeptorantagonisten mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI betragen. Die Menge der NK₁-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem SSRI kann in einer anderen Kombination in einer Einheitszubereitungsdosis von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK₁-Rezeptorantagonisten mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI betragen. Die Menge der NK₁-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem SSRI kann in einer anderen Kombination in einer Einheitszubereitungsdosis von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK₁-Rezeptorantagonisten mit etwa 20 mg bis etwa 50 mg SSRI betragen.

Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden. Es kann bei Besserung des Zustands des Patienten eine Erhaltdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination der Erfindung verabreicht werden, falls erforderlich. Die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beide können danach als Funktion der Symptome auf ein Niveau reduziert werden, bei der der gebesserte Zustand erhalten bleibt. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung enden. Die Patienten können bei jedem Wiederauftreten der Krankheitssymptome jedoch auf Langzeitbasis intermittierende Behandlung benötigen Die spezifischen Dosier- und Behandlungsschemata für jeden speziellen Patienten können variiert werden und hängen von vielen Faktoren ab, zu denen die Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, das Alter, Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitsstatus, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten, die Verabreichungszeit, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die spezifische Arzneimittelkombination, die Schwere und der Verlauf der behandelten Symptome, die Disposition des Patienten für den zu behandelnden Zustand und die Beurteilung durch den behandelnden Arzt gehören. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns.

Die folgenden Beispiele sollen den Umfang der Erfindung illustrieren, jedoch nicht einschränken.

Verbindungen mit der Formel

Einer Mischung von im Handel erhältlichem 4-Phenyl-4-carboxypiperidintosylat (20 g, 52,9 mmol) in 100 ml wasserfreiem THF wurden bei 0°C tropfenweise 106 ml 1,0 M LAH-Lösung in THF zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde nach der Zugabe 90 Minuten unter Rückfluss gehalten und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, danach durch Zugabe von 6,4 ml wässriger 2 N NaOH-Lösung und 8 ml Wasser gequencht. Eine weitere Lösung von 2,1 g NaOH in 25 ml Wasser wurde zugefügt, anschließend wurde eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (11,56 g, 52, 9 mmol, 1 Äquivalent) in 65 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach durch ein Natriumsulfatkissen filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum getrocknet und danach mit Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 10 % NaOH (100 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, danach über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um als Rohprodukt ein Öl zu ergeben, das nach Umkristallisation in Ethylether den Boc-Aminoalkohol 23 als weißen Feststoff lieferte (10,5 g, Ausbeute 69 %). MS: 292 (M + 1).

Zu einer Lösung des Carbinols 23 (3,34 g, 11,5 mmol, 1 Äquiv.) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (2,1 ml, 11,5 mmol, 1 Äquiv.) in 20 ml trockenem DMF wurde langsam eine 60 NaH-Dispersion in Mineralöl (0,59 g, 14,8 mmol, 1,29 Äquiv.) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen, danach mit 230 ml EtOAc extrahiert. Die organische Mischung wurde mit Wasser (3 × 230 ml) und Salzlösung gewaschen, und danach über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie, wobei mit Hexan/EtOAc 95/5 → 90/10 eluiert wurde, ergab 4,66 g 24 (Ausbeute 78 %).

Eine Lösung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4[(3,5-bistrifluormethyl)benzyloxymethyl]piperidin 24 (0,965 g, 1,86 mmol, 1 Äquiv.) in 30 ml trockenem Diethylether wurde 40 Minuten lang mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Die resultierende Lösung wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaOH (etwa 10 ml) neutralisiert. Die wässrige Phase wurde ferner mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um 0,639 g Produkt 25 als freie Base zu ergeben.

Eine Lösung von 25 (470 mg als freie Form, 1,13 mmol, 1 Äquiv.) in 5 ml trockenem THF wurde mit einer Lösung von NaNO₂ (160 mg, 2,25 mmol, 2 Äquiv.) in 5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde, nachdem auf 0°C abgekühlt wurde, mit 0,09 ml Essigsäure behandelt. Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurde die Mischung mit einem Überschuss an Na₂CO₃ neutralisiert. Die Mischung wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert und konzentriert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und danach konzentriert, um 450 ml des Produkts 26 (90 %) zu ergeben.

Eine Lösung von Nitrosoverbindung 26 (20,18 g, 45,2 mmol, 1 Äquiv.) in 250 ml trockenem Et₂O wurde in einem Zeitraum von 30 Minuten mit 81 ml 1,0 M LAH in Et₂O bei –2°C behandelt. Nachdem DC zeigte, dass die Reaktion nahezu abgeschlossen war, wurde sie durch Zugabe von 100 ml EtOAc und danach 60 ml eiskaltem Wasser gequencht. Die Mischung wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert, und der Rückstand wurde mit Et₂O (3 × 100 ml) gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um 14,5 g des Produkts zu ergeben (Ausbeute 74 %). Es wurde gefunden, dass das Aminopiperidin stabiler als sein Hydrochloridsalz war, das erhalten werden kann, indem das Produkt in freier Basenform mit 1 Äquivalent Chlorwasserstofflösung in Et₂O behandelt wird.

4-Phenyl-4-[(3,5-bistrifluormethyl)benzyloxymethyl]piperidin (25)) (417 mg, 1 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (2 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 3-(4-Cyanophenyl)-1-oxaziridincarboxylat (246 mg, 1 mmol) in Ether (3 ml) gegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei 23°C gerührt und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan und EtOAc (1:9) getrennt, um das Produkt (411 mg, 77 %) zu ergeben.

Das Produkt aus Stufe 1 wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie Stufe 3 in Verfahren 1 von Bespiel 1 mit HCl in Ether behandelt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (etwa 100 %).

Die Verbindung von Bespiel 1 (120 mg, 0,28 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (3 ml) gelöst und mit Acetylchlorid und Diisopropylethylamin bei 0°C behandelt. Es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde an einer Chromatographiesäule unter Verwendung von 1:99 MeOH (mit NH₃) und CH₂Cl₂ gereinigt, um die Verbindung von Beispiel 2 (18 mg, 14 %) zu ergeben. Alternativ wurde die Verbindung von Beispiel 1 unter Verwendung von Standard-EDC/HOBt-Kopplungsbedingungen mit Essigsäure umgesetzt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.

Die Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben und unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids oder der entsprechenden Carbonsäure lieferte das passende Amid. In den Beispielen 10 und 11 ergab die Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Chloracetylchlorid anstelle von Acetylchlorid, das rohe &agr;-Chloramid. Die Behandlung des &agr;-Chloramids mit Pyrrolidin oder Morpholin bei Raumtemperatur. für 24 bis 48 Stunden lieferte Beispiel 10 beziehungsweise 11.

Die Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben ergab unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids das passende Sulfonamid.

Die Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben ergab unter Ersetzen des entsprechenden Isocyanats den passenden Harnstoff.

Die Verbindung von Beispiel 9 (310 mg, 0,59 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (2 ml) gelöst, Natriumhydrid (31 mg, 0,77 mmol) bei 0°C zugefügt und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Brommethylacetat (68 &mgr;l, 0,71 mmol) behandelt und weitere 2 Stunden bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht und mit CH₂Cl₂ (2 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von MeOH (gesättigt mit NH₃) und CH₂Cl₂ (1:99) gereinigt, um die Zielverbindung zu ergeben.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 29, wobei Brommethylacetat durch Thiazolmethylbromid ersetzt wurde, wurde die Zielverbindung erhalten.

Zu einer Suspension von Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (55 g, 0,31 mol, 1,09 Äquiv.) und (BOC)₂O (62 g, 0,28 mmol, 1 Äquiv.) in 380 ml CH₂Cl₂ wurde tropfenweise Et₃N (48 ml, 0,345 Mol, 1,22 Äquiv.) gegeben. Nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, zeigte DC (Hexan/CH₂Cl₂ = 90/10), dass die Reaktion abgeschlossen war. Die Suspension wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert. Das Filtrat wurde mit 300 ml CH₂Cl₂ verdünnt und danach mit 1 M NaOH (200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 300 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, danach über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um eine Flüssigkeit als Rohmaterial zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Silikagelpfropfen gereinigt, wobei mit (CH₂Cl₂/Hexan = 3/2) eluiert wurde, um 28 als Flüssigkeit (57,18 g, Ausbeute 84 %) zu ergeben. MS: 188 (M-56 + 1).

Zu einer Lösung von 4-Fluorphenylacetonitril (2,7 g, 10-mmol, 1 Äquiv.) in 30 ml DMSO wurde 60 % NaH-Dispersion in Mineralöl (0,88 g, 22 mmol, 2,2 Äquiv.) zu ergeben. Nachdem 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das BOC-Aminodichlorid 28 zugegeben und 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 g Eis gegossen. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um 4,5 g einer Flüssigkeit als Rohmaterial zu ergeben. Das Rohmaterial wurde an einer Flash-Chromatographiesäule (EtOAc/Hexan = 5/95) gereinigt, um 29 als Flüssigkeit (1,83 g, Ausbeute 60 %) zu ergeben. MS: 305 (M + 1).

Bei 0°C wurde 12 ml 1,0 M DIBAL (12 mmol, 2 Äquiv.) in Hexan zu einer Lösung von 29 (1,69 g, 5,6 mmol, 1 Äquiv.) in 10 ml trockenem Benzol gegeben. Nachdem 30 Minuten lang bei 0°C gerührt worden war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Als DC (EtOAc/Hexan = 1/4) zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktion mit 90 ml 5 % H₂SO₄ gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Et₂O (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,72 g des rohen Produkts zu ergeben. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säule gereinigt, um 30 als Flüssigkeit zu ergeben. (454 mg, Ausbeute 26 %).

Eine Lösung von Aldehyd 30 (3,9 g, 12,8 mmol, 1 Äquiv.) in 10 ml EtOH wurde bei 0°C mit NaBH₄ (580 mg, 15,3 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt. Nachdem 30 Minuten lang bei 0°C gerührt worden war, war die Umsetzung abgeschlossen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das Rohprodukt wurde mit 10 ml gesättigtem NaHCO₃ aufgenommen und mit CH₂Cl₂ (2 × 120 ml extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um 3,96 g 31 als Feststoff zu ergeben (1,96 g, Ausbeute 100%).

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, das in Beispiel 1, Stufe 2 beschrieben wurde, wobei 23 durch 31 ersetzt wurde, ergab die Verbindung von Beispiel 31.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, das in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben ist, ergab die angegebene Verbindung.

Die Verwendung eines Verfahrens jeweils ähnlich den Beispielen 4 bis 10, wobei Beispiel 1 durch Beispiel 32 ersetzt wurde, ergab die angegebenen Verbindungen.

Die Verbindung von Beispiel 5 wurde in mit NH₃ gesättigtem MeOH gelöst und in einem verschlossenen Röhrchen 48 Stunden lag bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Zielverbindung zu ergeben.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, das in Beispiel 40 beschrieben ist, wobei die Verbindung von Beispiel 5 durch die Verbindungen der Beispiele 6, 34 und 35 ersetzt wurde, ergab die Verbindungen der Beispiele 41, 42 beziehungsweise 43.

Es wurde ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 2 beschriebenen EDC-Kopplungsverfahren unter Verwendung von Boc-Glycin als entsprechender Carbonsäure verwendet.

Das Produkt aus Stufe 1 wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, Stufe 3, behandelt, um die Zielverbindung zu ergeben.

Verbindung 21 (15 mg, 0,03 mmol) wurde in Pyrrolidin (2 ml) gelöst und 48 Stunden bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Zielverbindung zu ergeben.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, das in Beispiel 45 beschrieben ist, unter Verwendung von Methylamin und Morpholin anstelle von Pyrrolidin, ergab die Verbindungen der Beispiele 46 beziehungsweise 47.

Verbindungen mit der Formel

Die Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie demjenigen, das in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Chlorvalerylchlorid anstelle von Acetylchlorid ergab das rohe &dgr;-Chloramid.

Das rohe &dgr;-Chloramid aus Stufe 1 (572 mg, 1,03 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst, Natriumhydrid (49 mg, 0,77 mmol) bei 0°C zugefügt und 30 Minuten gerührt. Es wurde 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht und mit CH₂Cl₂ (2 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von MeOH (gesättigt mit NH₃) und CH₂Cl₂ (1:99) gereinigt, um die Zielverbindung zu ergeben.

Es wurde ein Verfahrens ähnlich demjenigen, das in Beispiel 48 beschrieben ist, verwendet, wobei in Stufe 1 5-Chlorvalerylchlorid durch 4-Chlorbutyrylchlorid ersetzt wurde. Es wurde wie in Beispiel 48, Stufe 2, gearbeitet, um die Zielverbindung zu ergeben.

2-(2-Chlorethoxy)ethanol wurde in der Standardmanier mit Jones-Reagenz oxidiert, um die entsprechende Carbonsäure zu ergeben.

Es wurde ein ähnliches Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Produkts von Stufe 1 als Car- bonsäure in einer Standard-Carbodiimidkopplung verwendet.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich Beispiel 48, Stufe 2, lieferte die Zielverbindung.

Zu einer Lösung von 2-Aminoethanol (2 ml, 33,1 mmol) in THF (20 ml) wurde gesättigte NaHCO₃-Lösung (2,78 g in 7 ml H₂O) gegeben und 40 Minute lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit p-Nitrophenylchlorformiat (7,0 g, 34,8 mmol) behandelt und weitere 2 Stunden kräftig bei 0°C gerührt. Es wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht und mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan und EtOAc (1:1) getrennt, um das Produkt zu ergeben.

Dem Produkt aus Stufe 1 (900 mg, 4 mmol) in EtOAc (24 ml) wurde bei 0°C gesättigte NaHCO₃-Lösung (25 ml), NaBr (445 mg, 4,4 mmol) und TEMPO-Reagenz (10 mg) zugesetzt. Es wurde unter kräftigem Rühren 20 Minuten lang bei 0°C tropfenweise handelsübliche Bleiche zu der Mischung gegeben. Es wurde mit Na₂S₂O₃ (2 g) in H₂O (10 ml) gequencht und NaHCO₃-Lösung (2 0 ml) zugegeben. Es wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, die kombinierte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan und EtOAc (1:1) getrennt, um das Produkt zu ergeben.

Das Produkt aus Stufe 2 (100 mg, 0,45 mmol) und Beispiel 1 (202 mg, 0,45 mmol) wurden in THF gelöst und bei 23°C mit NaBH₃CN (57 mg, 0,9 mmol) behandelt. Es wurde weitere 18 Stunden auf 60°C erwärmt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Es wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von MeOH (gesättigt mit NH₃) und CH₂Cl₂ (1:99) gereinigt, um die Zielverbindung zu ergeben.

Die Zielverbindungen wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, das zur Verstellung der Verbindungen der Beispiele 48 bis 50 verwendet wurde, hergestellt, wobei die Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 32 ersetzt wurde.

Beispiel 44 wurde in CH₂Cl₂ gelöst und ein ähnliches Verfahren, wie für Beispiel 2 beschrieben, verwendet, wobei Chloracetylchlorid anstelle von Acetylchlorid verwendet wurde, um das &bgr;-Amido-&dgr;-chloramid zu liefern.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich Beispiel 48, Stufe 2, lieferte die Zielverbindung.

Ein flammengetrockneter 50 ml Einhalskolben wurde mit 5,10 g (20,1 mmol, 1 Äq.) S-Diphenylprolinol (32) und 56 ml wasserfreiem Toluol beschickt. Die Lösung wurde auf 140–150°C erwärmt. 36 ml trockenes Toluol wurden azeotrop durch eine Dean-Stark-Falle mit Luftkühler destilliert. Es wurden weitere 36 ml Toluol zugegeben, und die azeotrope Destillation wurde drei Mal wiederholt. Nachdem die dritte azeotrope Destillation erfolgt war, wurden weitere 36 ml wasserfreies Toluol zugefügt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Innerhalb von 5 Minuten wurde mittels Spritze Methylboroxid (1,90 ml, 13,5 mmol, 0,67 Äq.) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde ein Feststoff gebildet. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 36 ml Toluol wurden abdestilliert. Es wurden weitere 36 ml trockenes Toluol zugefügt und wieder abdestilliert. Die Destillation wurde ein weiteres Mal wiederholt, danach wurden 20 ml 1,0 M CBS Katalysator (33)-Lösung in Toluol hergestellt. Die Lösung wurde direkt in der CBS-Reduktion verwendet.

Ein ofengetrockneter 1 L-Rundkolben wurde mit 102,14 g (0,4 Mol, 1,0 Äq.) 3',5'-Bis(trifluormethyl)acetophenon und 780 ml wasserfreiem Dichlormethan beschickt. Die resultierende Lösung wurde in einen trockenen Tropftrichter überführt. Ein ofengetrockneter 3 L Rundkolben wurde auf –20 °C abgekühlt, und 20 ml 1,0 M CBS-Katalysatorlösung (33) in Toluol wurden mittels Spritze zugegeben, anschließend 40 ml 10,0–10,3 M Boran-Methylsulfid-Komplex. Die 3',5'-Bis(trifluormethyl)acetophenonlösung wurde tropfenweise durch den Tropftrichter zugegeben. Die Zugabe wurde über 2 Tage durchgeführt. Die Temperatur wurde während der Zugabe mit einer Kühlmaschine auf –20 °C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion mit DC (Hexan/EtOAc = 1/4) überwacht. Als das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war, wurden langsam 250 ml Methanol zugegeben. Es wurde Wasserstoffgas emittiert. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 500 ml Diethylether gelöst, danach wurden langsam bei –20°C 45 ml 2,0 M Salzsäure in Diethylether zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 bis 40 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch einen Trichter filtriert und das Filtrat konzentriert, um 101,5 g weißen Feststoff 34 (Ausbeute 98,7 %) zu ergeben. Chirale HPLC an einer chiralen OD (Chiralcel)-Säule (Hexan/IPA = 98/2) zeigte 94,6 %.

Eine Mischung von Aminosäure (20 g, 53,0 mmol, 1 Äquiv) und Di-tert.-butyldicarbonat (23,13 g, 106,0 mmol; 2 Äquiv) in Dichlormethan (250 ml), THF (250 ml) und Wasser (100 ml) wurde kräftig gerührt, während 80 ml 1 N NaOH-Lösung tropfenweise über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben wurden. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl auf pH 5 neutralisiert, danach mit CH₂Cl₂ (400 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem rohen Feststoff konzentriert, der nach Umkristallisation in Et₂O 9 g 35 als Feststoff ergab (Ausbeute 56 %). MS: 306,1 (M + 1).

Der Suspension von 35 (7,15 g, 23,3 mmol, 1,2 Äquivalente) in 60 ml wasserfreiem Toluol und 10 ml trockenem CH₂Cl₂ wurde bei 0°C langsam DCC (5,76 g, 27,9 mmol, 1,4 Äq.) zugegeben. Nachdem jeweils 20 Minuten bei 0°C und Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die dicke Lösung bei 0°C mit Methylbis(trifluormethyl)benzylalkohol 34 (5 g, 19,4 mmol, 1 Äq.) und DMAP (2,37 g, 19,4 mmol, 1 Äq.) behandelt. Es wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis DC (Hexan/EtOAc 3/2) den vollständigen Verbrauch von 34 zeigte.

Dann wurde die Reaktionsmischung konzentriert und mit Flash-Säulenchromatographie (Hexan → Hexan/EtOAc 90/10 Gradient) gereinigt, um 36 als Flüssigkeit zu ergeben (Ausbeute 90 %). MS: 546 (M + 1).

10 ml vorgekühlte 1,0 M DIBAL-Lösung in Hexan wurde langsam bei –78°C mittels Kanüle zu einer Lösung von 36 (2,48 g, 4,55 mmol, 1 Äq.) in 25 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ gegeben. Nachdem bei –78°C gerührt worden war, bis DC (Hexan/EtOAc 3/2) den vollständigen Verbrauch von 36 zeigte, wurden 1,1 ml trockenes Pyridin, eine Lösung von DMAP (1,1 g, 9 mmol, 2 Äquiv.) in 9 ml trockenem CH₂Cl₂ und 2,58 ml Ac₂O zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 15 Stunden bei –78°C gerührt, danach auf –10°C erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt, bevor sie gequencht wurde, indem langsam gesättigte NH₄Cl-Lösung (35 ml) und gesättigte Natriumkaliumtartratlösung (35 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit CH₂Cl₂ (3 × 125 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 1 M NaHSO4. (2 × 35 ml), gesättigtem NaHCO₃ (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, danach über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2,71 g einer Flüssigkeit als Rohmaterial zu ergeben. Weitere Reinigung durch Flash-Chromatographie, wobei mit (Hexan → Hexan/EtOAc 97/3 Gradient mit 2 % Et₃N) eluiert wurde, ergab 37 als Flüssigkeit (1,55 g, Ausbeute 58 %).

Eine Lösung des Acetoxyethers 37 (1,48 g, 2,51 mmol, 1 Äq.) in 40 ml trockenem CH₂Cl₂ wurde bei –78°C mit Triethylsilan (2,67 ml, 16,7 mmol,. 6,5 Äq.) und BF₃·Et₂O (0,57 ml, 4,50 mmol, 1,79 Äq.) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, während die Temperatur auf 0°C erhöht wurde. Als DC (Hexan/EtOAc 90/10 + 2 % Et₃N) vollständigen Verbrauch von 37 zeigte, wurde die Reaktion mit gesättigtem NaHCO₃ (40 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (150 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um eine Flüssigkeit zu ergeben. Das Rohmaterial wurde in 20 ml CH₂CL₂ gelöst und mit 6,28 ml 4,0 N HCl in 1,4-Dioxan behandelt, um 8,26 mg eines Feststoffs als 38 zu ergeben. MS: 432 (M + 1).

Das Hydrochloridsalz (38) wurde wie in Beispiel 1, Stufe 3, neutralisiert. Es wurde ein Verfahren ähnlich Beispiel 1, Stufen 4,5, verwendet, um das Aminopiperidin 39 zu liefern.

Eine Lösung von Aminopiperidin 39 (600 mg, 1,24 mmol, 1 Äq.) in 20 ml trockenem Toluol wurde mit 0,75 ml 2,0 M Trimethylaluminiumlösung in Toluol behandelt. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung auf 125°C erwärmt, danach mit 0,18 ml Ethyl-4-brombutyrat behandelt. Die Mischung wurde 3,5 Stunden (DC (MeOH/CH₂Cl₂ = 5:95)) auf Rückfluss erwärmt, danach wurde sie mit 15 ml gesättigtem Natriumkaliumtartrat gequencht und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die wässrige Phase wurde weiter mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um 750 mg Rohmaterial zu ergeben. Reinigung an der Flash-Säule (CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/MeOH = 95/5 Gradient) ergab Verbindung 56 als Flüssigkeit (442 mg, Ausbeute 69 %).

Eine Lösung von S,S-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure wurde in MeOH über Nacht mit einer katalytischen Menge konzentrierter H₂SO₄ unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft, mit Et₂O aufgenommen und mit gesättigter NaHCO₃ gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Mthyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat als Flüssigkeit zu ergeben (Ausbeute 95

Eine Lösung von Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat (2, 18 g, 7, 62 mmol, 1 Äquiv.) in 12, 5 ml trockenem CH₃CN wurde bei –9°C mit 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (2,65 g, 8,56 mmol, 1,12 Äquiv.), und 1,26 ml DBU behandelt. Nachdem 1,5 Stunden bei etwa –8 bis –5°C gerührt worden war, wurde die Lösung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und an der Säule gereinigt (Hexan/EtOAc = 97/3), um das Produkt 40 (2,27 g, Ausbeute 96 %) zu ergeben.

Zu einer Lösung von 23 (Beispiel 1, Stufe 1) (2,92 g, 10 mmol, 1, 74 Äq.) und Rhodium (II) acetat (5 mg, 0, 011 mmol, 0, 2 Äquiv.) in 5 ml trockenem Benzol wurde mittels Spritzenpumpe mit einer Rate von 0,09 ml/h eine Lösung des Diazoesters 40 (1,8 g, 5,77 mmol, 1 Äq.) in 2,6 ml trockenem Benzol gegeben. Die Zugabe erfolgte über 29 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, bis DC (Et₂O/Hexan = 25 %) zeigte, dass 40 vollständig verbraucht war. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und es wurde an der Säule gereinigt (Hexan/Et₂O = 3:1 → 3:2), um das Produkt 41 als Flüssigkeit (1,64 g, Ausbeute 49 %) zu ergeben.

Das Boc-geschützte Piperidin wurde entschützt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, neutralisiert, um das entsprechende Piperidin zu liefern.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich Beispiel 1, Stufe 4–5, lieferte Aminopiperidin 43.

Die Verwendung eines Verfahrens ähnlich Beispiel 49 lieferte die Zielverbindung.

Eine Suspension von 1·Hydrochlorid (2,0 g) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde mit Dimethyl-2-oxoglutarat (0,65 ml) und NaB(OAc)₃H (1,27 g) behandelt. Es folgte eine Gasentwicklung, woraufhin HOAc (0,75 ml) zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei 23°C gerührt, woraufhin weiteres NaB(OAc)₃H (2 g) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 14 Stunden gerührt, danach in gesättigte NaHCO₃ (40 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um das Rohmaterial (2,51 g) als Öl zu ergeben.

Das Rohmaterial aus Stufe 1 wurde in trockenem Toluol (100 ml) gelöst, auf 115°C erwärmt und mit Me₃Al (2,14 ml 2 M in Toluol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 5 Stunden gerührt, woraufhin weiteres Me₃Al (2,14 ml 2 M in Toluol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde weiter gerührt, bis DC (CH₂Cl₂/MeOH 95/5) nahezu vollständige Reaktion zeigte. Die Mischung wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt, auf 0°C abgekühlt und mit gesättigtem Natrium-Kalium-Tartrat (100 ml) gequencht. Nachdem 30 Minuten bei 0°C gerührt worden war, wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Reinigung durch Silikagelchromatographie (Hexan → Hexan/EtOAc 1:1) lieferte 615 mg (26 %) des Lactamesters.

Die Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 40 verwendet worden war, wobei 5 durch das Lactamesterprodukt der obigen Stufe 2 ersetzt worden war, ergab 58.

Es wurde ein ähnliches Verfahren verwendet, wie in Beispiel 58 verwendet worden war, wobei Ammoniak in Stufe 3 jedoch durch substituiertes Methylamin beziehungsweise MeOCH₂CH₂NH₂ ersetzt wurde, um 59 beziehungsweise 60 zu ergeben.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 58, Stufen 1–2, verwendet worden war, wobei ein Methyllevulinat anstelle von Dimethyl-2-oxoglutarat verwendet wurde, wurde die Zielverbindung erhalten.

Eine Lösung von 1·Hydrochlorid (500 mg) in trockenem Toluol (100 ml) wurde mit Bernsteinsäureanhydrid (133 mg) und TsOH (60 mg) behandelt und 96 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und mittels Silikgelchromationschromatographie (Hexan/EtOAc 2:1 → Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, um 167 mg der Zielverbindung zu ergeben.

Eine Lösung von 1·Hydrochlorid (500 mg) und 1,2-Diformylhydrazin (226 mg) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck (2 × 10 ml Pyridin) getrocknet. Es wurde Pyridin (5 ml) zugefügt, anschließend TMSCl (2 ml) und NEt₃. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Tage bei 80°C gerührt, daraufhin wurde sie im Vakuum konzentriert, in CH₂Gl₂ (50 ml) gelöst und mit gesättigter NaHCO₃ (15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen mit 2 N HCl (16 ml)/Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Reinigung durch Silikagelchromatographie (Hexan/EtOAc 1:1 → EtOAc 1:1) lieferte 220 mg (43 %) der Zielverbindung.

In einen 50 ml Rundkolben wurden t-Butylcabazat (0,155 g, 1, 17 mmol, 1, 1 Äq.) und THF (4 ml) gegeben. Der farblosen Lösung wurde CDI (0,207 g, 1,28 mmol, 1,2 Äq.) und-wenige 3 Å Molekularsiebe zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde etwa 18 Stunden bei etwa 23°C gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Triethylamin (0,18 ml, 28 mmol, 1,2 Äq.) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Beispiel 1 (0,5 g, 1,02 mmol, 1 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde zu einer weißen Suspension. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 23°C etwa 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Biotage (CH₂Cl₂, danach 2 % MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um 0,23 g von Verbindung 44 zu ergeben.

Einer Lösung von Verbindung 44 (0,1 g, 0,17 mmol 1 Äq.) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde eine Lösung von 4 M HCl in Dioxan (0,5 ml, 2 mmol, 11,78 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 23°C etwa 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Dem Rückstand wurde MeOH zugesetzt, danach eine Lösung von Trimethylorthoformiat (0,5 ml) in MeOH (0,3 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 23°C etwa 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan, danach 40 % EtOAc/Hexan), um das Produkt von Beispiel 64 zu ergeben. LCMS (M + H)⁺ 501,1.