Derivate von 2-Hydroxybenzoesäureestern eignen sich als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Naturprodukten oder die Herstellung von fungiziden Benzophenonen, wie denjenigen, die in US 5,773,663 beschrieben sind. Verfahren zur Herstellung dieser 2-Hydroxybenzoesäureester sind bekannt, d.h. F.M. Hauser et al., Synthesis, 1980, 814 oder Y. Hamada et al., Tetrahedron, Bd. 47 (1991), 8635. Bei diesen bekannten Verfahren sind jedoch mehrere Schritte erforderlich, es werden korrodierende oder toxische Reagentien verwendet, und sie sind für die Produktion in großem Maßstab bzw. unter Industriebedingungen ungeeignet.

Bei den oben in Synthesis und Tetrahedron genannten zweistufigen Synthesen ist ein Isolieren der Zwischenprodukte erforderlich, was zu einer übermäßigen Lösungsmittelbelastung für die Umwelt führt. Außerdem sind bei diesen Synthesen gasförmige HCl und ein getrennter Oxidationsschritt, bei dem Oxidantien wie Br₂ oder CuCl₂ verwendet werden, erforderlich.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein wirksames, schlagkräftiges einstufiges Verfahren zur Herstellung von in 5- und/oder 6-Stellung substituierten 2-Hydroxybenzoesäureestern bereitzustellen, das sich für die Produktion im großen Maßstab und für industriemäßige Herstellungsverfahren eignet.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines schlagkräftigen Mittels zur Darstellung eines substituierten 2-Hydroxybenzoesäureesters in guter Ausbeute unter relativ milden Reaktionsbedingungen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und Reagentien.

Diese und weitere Ziele und Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung noch klarer werden.

Die vorliegende Erfindung stellt ein einstufiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

Substituierte 2-Hydroxybenzoesäureester der Formel I eignen sich als wesentliche Ausgangsmaterialien bei der Synthese von Naturprodukten und der Herstellung von wichtigen Benzophenonfungiziden. Eine schlagkräftige Darstellung solcher fungizid wirksamer Verbindungen auf umweltfreundliche Weise ist daher äußerst wünschenswert.

Das vorliegende einstufige Verfahren stellt Salicylsäure der Formel I ausgehend von &bgr;-Ketoestern der Formel II und Aldehyden der Formel III bereit. Seine Durchführbarkeit wird durch Verwendung des Aldehyds III in einem molaren Verhältnis von nicht weniger als 1,8 in bezug auf die Verbindung II gewährleistet. Dies gewährleistet, daß der Ansatz auch bei Verwendung von niedrigen Lösungsmittelmengen gut rührbar bleibt, und es werden durchwegs gute Ausbeuten erhalten, sogar im Industriemaßstab.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der Aldehyd III vorgelegt und das Salz und das Lösungsmittel werden anschließend nacheinander oder gleichzeitig zugegeben, und zwar im Lauf von im allgemeinen 0 bis 3 Stunden.

Es kann weiterhin vorteilhaft sein, die Reaktionstemperatur während der Reaktion von ursprünglich 60-120°C auf eine Endtemperatur von 130-140°C zu erhöhen.

Bevorzugte Verbindungen, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellt werden, sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet und R² Wasserstoff bedeutet. Stärker bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ Methyl bedeutet und R² Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen der Formel II, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind diejenigen Verbindungen, bei denen X Halogen bedeutet. Stärker bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel II, bei denen X Cl bedeutet.

Die Verbindungen der Formel III können in cis- oder trans-Konfiguration oder als Mischung davon dargestellt werden. In der Beschreibung und den Ansprüchen beinhalten Verbindungen der Formel III das cis-Isomer, das trans-Isomer oder eine Mischung davon.

Der Begriff Halogen bedeutet in der Beschreibung und in den Ansprüchen Cl, Br, F oder I.

Erfindungsgemäß wird ein &bgr;-Ketoester der Formel II mit einem &agr;,&bgr;-ungesättigten Aldehyd der Formel III in Gegenwart eines C₁-C₄-Carbonsäuresalzes und eines Lösungsmittels umgesetzt, wodurch das gewünschte Produkt der Formel I gebildet wird. Die Reaktion wird im Flußdiagramm I gezeigt, bei dem M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet.

Zu den Lösungsmitteln, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, zählen polare Lösungsmittel, vorzugsweise erotische Lösungsmittel wie C₁-C₄-Carbonsäuren oder C₁-C₆-Alkanole. Bevorzugte Lösungsmittel sind C₂-C₄-Carbonsäuren oder Mischungen aus einer C₂-C₄-Carbonsäure und einem C₁-C₆-Alkanol, stärker bevorzugt Essigsäure oder eine Mischung davon mit Methanol oder Ethanol. Im allgemeinen wurden mehr als 2,5 Moläquivalente Lösungsmittel, vorzugsweise ungefähr 2,5 bis 5, stärker bevorzugt ungefähr 2,5 bis 3,5 Moläquivalente Lösungsmittel verwendet.

Säuresalze, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, sind C₁-C₄-Carbonsäurealkalimetall- oder -erdalkalimetallsalze, stärker bevorzugt Essigsäurealkalimetallsalze wie Natriumactat oder Kaliumacetat. Vorzugsweise wurde die Reaktionsmischung mit ungefähr 1,3 bis 3,0 Moläquivalenten, stärker bevorzugt ungefähr 1,4 bis 1,6 Moläquivalenten an Carbonsäuresalz versetzt.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird der Aldehyd III in einem molaren Verhältnis von nicht weniger als 1,8 in bezug auf die Verbindung II verwendet. Vorzugsweise wurden ungefähr 1,9 bis 2,5, stärker bevorzugt ungefähr 2,0 bis 2,2 Moläquivalente an Aldehyd III umgesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der Aldehyd III vorgelegt und das Salz und das Lösungsmittel werden anschließend nacheinander oder gleichzeitig im Verlauf von im allgemeinen 0 bis 3 Stunden zugegeben. Hier kann es von Vorteil sein, zuerst einen Teil oder die Gesamtmenge des Salzes zuzugeben und erst dann mit der Zugabe des Lösungsmittels zu beginnen. Die Verbindung II wird im allgemeinen zuletzt im Lauf von 0 bis 3 Stunden zugegeben.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Umsatzrate direkt zur Reaktionstemperatur proportional, das heißt die Umsatzrate steigt mit steigender Temperatur. Zu hohe Reaktionstemperaturen können jedoch einen Abbau und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten bedingen und so die Produktausbeute und -reinheit herabsetzen. Geeignete Reaktionstemperaturen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise ungefähr 60°C bis 150°C, stärker bevorzugt ungefähr 110°C bis 140°C, liegen.

Es kann weiterhin von Vorteil sein, die Reaktionstemperatur während der Reaktion von ursprünglich 60-120°C auf eine Endtemperatur von 130-140°C zu erhöhen. Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel dadurch erhöht werden, daß man niedrig siedende Bestandteile entfernt, gegebenenfalls durch Anlegen eines Unterdrucks. Ähnlich ist es auch möglich, die Reaktion in einem geschlossenen System durchzuführen. In diesem Fall wird eine höhere Reaktionstemperatur automatisch zu einem höheren Druck führen. Der verwendete Druck liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 6 atm.

Die einzelnen Reaktionspartner werden im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zugegeben.

Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen im Bereich von 3 bis 8 Stunden.

Das Hydroxybenzoesäureesterprodukt der Formel I kann mit traditionellen Isolationstechniken isoliert werden, wie Fällung, Abdekantieren, Filtration, Extraktion, chromatographische Trennung und dergleichen, vorzugsweise Filtration oder Extraktion.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von Naturprodukten und der Herstellung von Benzophenonfungiziden, wie dies in US 5,773,663 beschrieben ist.

Zum besseren Verständnis der Erfindung folgt nun ein Beispiel. Dieses Beispiel dient nur der Veranschaulichung und soll den Umfang der Erfindung bzw. die Prinzipien, auf denen die Erfindung beruht, auf keinerlei Weise einschränken.

Der Begriff NMR bedeutet magnetische Kernresonanzspektroskopie. Falls nicht anders erwähnt sind alle Teile Gewichtsteile.

In einem 4-l-Kessel mit Heizmantel, der mit einem Destillationsgerät ausgestattet ist, wurden 770,9 g [11 mol] Crotonaldehyd vorgelegt. Unter Rühren wurde mit 615,2 g [7,5 mol] wasserfreiem Natriumacetat versetzt und der Ansatz wurde auf 60°C erhitzt. Anschließend wurden innerhalb einer Stunde 900 g Essigsäure eingetragen, wobei die Temperatur auf 83°C stieg. Anschließend wurde die Suspension unter Rückflußbedingungen erhitzt und im Laufe einer Stunde mit 857,2 g [5 mol] 2-Chloressigsäureethylester (Reinheit: 96%) vermischt.

Anschließend wurde der Ansatz 5 Stunden lang gerührt, wobei ursprünglich ungefähr 700 ml niedrig siedende Substanzen abdestilliert wurden, bis eine innere Temperatur von 130°C erreicht wurde. Anschließend wurde der Druck auf 200 mbar reduziert und es wurde weiter destilliert, bis die innere Temperatur wiederum 135°C erreicht hatte.

Der Rückstand wurde auf 85°C abgekühlt und mit 1250 g Wasser (das auf 80°C vorgewärmt worden war) vermischt. Nach 10minütigem Rühren bei 80°C wurde die wäßrige Phase abgetrennt. Hierdurch erhielt man 893 g organische Phase als dunkelbraunes Öl mit einem Produktgehalt von 63,2% (was einer Ausbeute von 62,6% der Theorie entspricht).