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Dokumentenidentifikation DE102005024969B4 24.01.2008
Titel Radioaktives medizinisches Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung
Anmelder Eckert & Ziegler Eurotope GmbH, 13125 Berlin, DE
Erfinder Przykutta, Andreas, Dr., 10823 Berlin, DE;
Dreger, Thorsten, 10557 Berlin, DE;
Knopp, Roger, Dr., 13127 Berlin, DE
Vertreter Anwaltskanzlei Gulde Hengelhaupt Ziebig & Schneider, 10179 Berlin
DE-Anmeldedatum 24.05.2005
DE-Aktenzeichen 102005024969
Offenlegungstag 07.12.2006
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 24.01.2008
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.01.2008
IPC-Hauptklasse A61L 27/04(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61L 27/28(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61L 27/54(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61L 31/18(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft neue radioaktive medizinische Implantate (Miniaturstrahlenquellen, auch „seeds" genannt), die eine sehr gute Röntgensichtbarkeit, eine geringe Artefaktausbildung im Computertomogramm (CT) und eine gute Abbildbarkeit im Magnetresonanztomogramm (MRT) gewährleisten. Die neuen Implantate weisen einen Molybdänträger auf, der mit einem ferromagnetischen Metall beschichtet oder legiert ist und sowohl als Aktivitätsträger als auch als Röntgenmarker dient. Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Implantate ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Radioaktive medizinische Implantate werden z.B. zur Behandlung von lokalisierten Tumoren, z.B. in der Prostata oder im Hirn, eingesetzt. Als Vorzugsmethode kommt die interstitielle Therapie in Frage, bei der die Strahler in das zu behandelnde Gewebe implantiert werden und der Tumor mittels kurzreichweitiger Strahlung über einen gewissen Zeitraum bestrahlt und so die Tumorzellen zerstört werden. Diese Implantate verbleiben temporär oder dauerhaft im Körper des Patienten. Gängige Radioisotope für solche Behandlungen sind z.B. J-125, Pd-103, Cs-131 oder P-32.

US 2002/0169353 A1 offenbart radioaktiv beschichtete Geräte, wie z.B. Implantate für die Brachytherapie, und deren Herstellung. Insbesondere kann ein Gerät aus Silber mit einem radioaktiven Isotop versehen werden.

Bambinek et al. (Med. Phys. 26 (11): 2476; 1999) beschreiben einen Augenapplikator, in dem J-125 an einem konkaven Träger fixiert und durch eine Fluoreszenzfolie vom umliegenden Gewebe abgeschirmt ist. In Weiterentwicklung dessen offenbart US 2003/0120128 A1 ein radioaktives Implantat für die Brachytherapie, das einen radioaktiven Kern aufweist, auf dessen äußerer Oberfläche sich eine Schicht eines fluoreszierenden Materials und darüber eine äußere Hülle eines biokompatiblen Materials befindet. Beispielsweise ist das Radioisotop J-125 von mindestens einem der fluoreszierenden Elemente Niobium, Zirkonium und Molybdän umgeben. Durch die Eigenschaften der Fluoreszenzschicht wird eine Verschiebung des Photonenenergiespektrums in einen biologisch wirksamen Bereich erzielt. Die Komplexität des Implantats erschwert die Einstellung eines definierten Energiebereichs und eine Lokalisierung des Implantats im Körper ist nicht möglich.

Weitere Implantate bestehen aus einem Aktivitätsträger, einem Röntgenmarker und einer Umhüllung, die den Austritt des radioaktiven Isotops in den Körper des Patienten verhindern soll.

Der Röntgenmarker soll bei Durchleuchtung mittels Röntgenstrahlung das Implantat im Körper sichtbar machen, um die exakte Positionierung des Implantates zu gewährleisten. Dies wird durch die Absorption der durch den Patienten transmittierten Strahlung im Marker ermöglicht. Hierzu eignen sich Materialien mit möglichst hoher Massenzahl, die besonders gut Röntgenstrahlung absorbieren, wie z.B. Gold, Silber, Platin, Blei oder Iridium. Die Röntgenmarker können verschiedene Formen und Größen aufweisen, die sowohl von der Gestalt und Größe des radioaktiven Trägers als auch von den Anforderungen an die Bildgebung abhängen, und können z.B. als Kugeln, Röhrchen oder Drähte gestaltet sein.

Es ist beispielsweise aus der Patentschrift US 6,666,811 B1 ein Verfahren bekannt, mit dem Mikrosphären mit mehreren Beschichtungen produziert werden, in dem ein zentraler Bereich mit einer radioaktiven Schicht, einer Diffusionshemmschicht und einer Schutzschicht überzogen wird. Hierfür werden gängige Techniken, wie Zerstäuben, verwendet. Das Zentrum besteht bevorzugt aus Platin, Tantal, Gold oder Silber, die als Röntgenmarker dienen. Ebenfalls denkbar sind Molybdän oder Silber, wobei letzteres mit dem radioaktiven Material interagiert. Der radioaktive Mantel kann beispielsweise ein Metall oder ein dielektrisches radioaktives Element, wie z.B. Silber-Jodid-125, während eine mögliche Schutzschicht Titan ist.

Computertomographische (CT) Untersuchungen, mit denen nach der Behandlung und einer Heilungsphase die Position der Implantate untersucht wird, stellen jedoch einen limitierenden Faktor für die Auswahl des Röntgenmarkermaterials dar, da diese Materialien oftmals zur Ausbildung von Artefakten im CT führen.

Magnetresonanztomographische (MRT) Untersuchungen erhalten momentan eine immer wichtigere Bedeutung. Auch für solche Untersuchungen sind die bisher gängigen Röntgenmarker nicht ideal, da sie nicht oder nur sehr schlecht abzubilden sind.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, radioaktive medizinische Implantate bereitzustellen, die sämtlichen Anforderungen der interstitiellen Therapie genügen und neben einer einfachen Herstellbarkeit eine sichere Lageerkennung durch eine sehr gute Röntgensichtbarkeit, geringe Artefaktbildung im CT und gute Sichtbarkeit im MRT gewährleisten.

Diese Aufgabe wird gemäß den Ansprüchen der vorliegenden Anmeldung gelöst, wobei sich überraschenderweise gezeigt hat, dass der erfindungsgemäße (Schicht-)Aufbau Molybdän/ferromagnetisches Metall/Silber in allen oben geschilderten bildgebenden Verfahren eine sehr gute Sichtbarkeit/Abbildbarkeit gewährleistet. Daneben brauchen die erfindungsgemäßen Implantate keinen Röntgenmarker als Extrabauteil. Der Röntgenmarker dient auch gleichzeitig als Aktivitätsträger und das ferromagnetische Metall dient gleichzeitig als Haftvermittler für die Silberschicht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein radioaktives medizinisches Implantat umfassend einen Radioisotop-beladenen metallischen Träger, der von einem korrosionsresistenten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen ist, welches für die emittierte Strahlung transparent und strahlungsresistent ist, wobei das Implantat dadurch gekennzeichnet ist, dass der Träger aus Molybdän besteht, das mit einem ferromagnetischen Metall beschichtet oder legiert ist, und die äußere Schicht des Trägers eine Silberschicht ist, die das Radioisotop trägt. Das ferromagnetische Metall, mit dem der Träger beschichtet ist, kann Eisen, Nickel, Chrom oder Kobalt sein bzw. Legierungen aus zwei oder drei dieser Metalle. Vorzugsweise wird Nickel eingesetzt. Dieses dient auch gleichzeitig als Haftvermittler für die darauf abzuscheidende Silberschicht.

Alternativ kann der Träger aus einer Legierung aus Molybdän und dem ferromagnetischen Metall bestehen, wobei das ferromagnetische Metall zu maximal 1 Gew.-% in dieser Legierung enthalten ist, vorzugsweise zu 0,5 Gew.%.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der Molybdänträger die Form eines Drahtes, Stabes oder Rohres, wobei der Draht besonders bevorzugt ist.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der Molybdändraht einen Durchmesser von 0,2-0,8 mm, vorzugsweise 0,5 mm. Die Schicht des ferromagnetischen Metalls hat in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung eine Dicke von 1-10 µm, besonders bevorzugt 2,5 µm. Die Dicke der Silberschicht beträgt vorzugsweise 10-50 µm, ganz besonders bevorzugt 30 µm.

Bei dem Radioisotop, mit dem der Träger beladen ist, handelt es sich vorzugsweise um J-125, Pd-103 oder Cs-131. Das erfindungsgemäße Design ist jedoch auch für andere, in der Brachytherapie übliche Radioisotope wie z.B. P-32 geeignet.

Physiologisch verträgliche, zum Einkapseln der radioaktiven Träger geeignete Materialien sind in der Fachwelt wohlbekannt. Sie können aus einem widerstandsfähigen, für menschliches Gewebe verträglichen Metall zusammengesetzt sein, das auch ein niedriges Atomgewicht aufweist, um die Röntgenabschirmung zu minimieren, etwa beispielsweise Titan oder eine korrosionsfeste Legierung eines anderen Metalls wie z.B. Edelstahl.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die radioaktiven Matrices in einer Titan-Kapsel eingeschlossen.

In einer weiteren Ausführungsform können die Materialien zum Einkapseln oder Beschichten der Träger aus Kunststoff bestehen, die strahlungsresistent, für die emittierte Strahlung durchlässig und auch in sehr dünnen Schichten wie z.B. 2 bis 15 µm stabil sein sollten. Solche Materialien sind in der Fachwelt bekannt und umfassen Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Nylon, Polyurethan, Polyphenylenoxid-Mischungen, Polyphenylsulfon, Polysulfon, Polyethersulfon, Polyphenylensulfid, Phenyletheretherketon, Polyetherimid und Flüssigkristallpolymer.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Parylen® (Poly-p-xylylen) als Material zum Einkapseln oder Beschichten verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen radioaktiven medizinischen Implantats, indem ein metallischer Träger aus Molybdän mit einem ferromagnetischen Metall beschichtet wird oder ein Molybdänträger, der mit einem ferromagnetischen Metall legiert ist, eingesetzt wird, darauf eine Silberschicht abgeschieden wird, der Träger mit dem Radioisotop, vorzugsweise J-125, Pd-103 oder Cs-131, beladen wird und zuletzt der Radioisotop-beladene Träger mit einem korrosionsresistenten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen wird. Dabei wird die Schicht des ferromagnetischen Metalls auf dem Molybdänträger mit üblichen Methoden, z.B. Trommelgalvanisieren, Elektroplattieren oder stromlose Vernickelung, aufgebracht. Auch die Abscheidung der Silberschicht erfolgt mit üblichen, dem Fachmann gut bekannten Methoden, wie z.B. Elektroplattieren oder Trommelgalvanisieren.

Die Beladung des Trägers mit einem Radioisotop kann durch übliche chemische oder elektrochemische Verfahren vorgenommen werden.

Für den Fall, dass erfindungsgemäß ein J125-Seed hergestellt werden soll, wird in einer bevorzugten Ausführungsform der mit dem ferromagnetischen Metall und mit Silber beschichtete Molybdänträger zunächst mit einer Lösung aus elementarem Jod in Ethanol behandelt, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden, und dann bis zu 3 Stunden bei 200-250 °C getempert. Anschließend wird in einer alkalischen Na125J-Lösung der Austausch des inaktiven Jodids gegen das Jodid125 vorgenommen. Dieser Austausch erfolgt innerhalb von 1 bis 24 Stunden, bei Aktivitätskonzentrationen von 100-200 mCi/ml innerhalb von vorzugsweise 2-3 Stunden.

Für den Fall, dass erfindungsgemäß ein Pd103-Seed hergestellt werden soll, wird der mit dem ferromagnetischen Metall und mit Silber beschichtete Aktivitätsträger vorzugsweise elektrochemisch mit dem radioaktiven Pd-103 beschichtet, z.B. mittels Trommelgalvanisieren oder Elektroplattieren. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der mit Silber beschichtete Molybdänträger in einer sauren wässrigen Lösung, die 103pdCl2 als dissoziiertes Salz beinhaltet, trommelgalvanisiert.

Zum besseren Verständnis wird die Erfindung nachstehend an Ausführungsbeispielen näher beschrieben, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiel 1: Molybdän/J125-Implantat

Verwendet werden Molybdändrähte (z.B. 99,9% Reinheit L= 3,4 mm, D= 0,5 mm), die mit einer dünnen Schicht Nickel beschichtet werden (z.B. d= 1-10 &mgr;m). Auf diese folgt die Abscheidung (z.B. Elektroplattieren, Trommelgalvanisieren) einer Silberschicht (d= 10-50 &mgr;m). Die Aktivitätsträger werden danach in einem Reagenzglas mit einer Lösung aus elementarem Jod und Ethanol vorbeladen. Nach einer 1-2 h Vorbeladung werden die vorbeladenen Substrate in einem Ofen für 10 min-3 h bei 200-500 °C getempert. Danach werden die so vorbehandelten Substrate in einem Reagenzgefäß mit radioaktivem Jod-125 beladen. Hierzu wird eine Lösung aus Natronlauge und I-125 angesetzt. Die Substrate verbleiben in der Lösung für 1-24 h. Während dieser Zeit tritt eine Austauschreaktion auf, die das inaktive mit dem aktiven Jod austauscht. Die so beladenen Träger werden anschließend getrocknet und danach in einer Titanhülle dicht verschweißt.

Beispiel 2: Molybdän/Pd103-Implantat

Verwendet werden Molybdändrähte (z.B. 99,9% Reinheit, L= 3,4 mm, D= 0,5 mm), die mit einer dünnen Schicht Nickel beschichtet werden (z.B. d= 1-10 &mgr;m). Auf diese folgt die Abscheidung (z.B. Elektroplattieren, Trommelgalvanisieren) einer Silberschicht (d= 10-50 &mgr;m). Danach erfolgt eine galvanische Abscheidung von Pd-103 mit Hilfe eines Trommelgalvanisierungsverfahrens. Hierzu wird in eine Trommel zu den Substraten ein saurer Elektrolyt aus 132PdCl2 und HCl zugegeben. Bei Stromdichten von 0,05-2 A/dm2 werden die Substrate etwa 1-10 h beschichtet. Die so beladenen Träger werden anschließend getrocknet und danach in einer Titanhülle dicht verschweißt.


Anspruch[de]
Radioaktives medizinisches Implantat umfassend einen Radioisotop-beladenen metallischen Träger, der von einem korrosionsresistenten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen ist, welches für die emittierte Strahlung transparent und strahlungsresistent ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger aus Molybdän besteht, das mit einem ferromagnetischen Metall beschichtet oder legiert ist, und die äußere Schicht des Trägers eine Silberschicht ist, die das Radioisotop trägt. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das ferromagnetische Metall ausgewählt ist aus Eisen, Nickel, Chrom, Kobalt oder deren Legierungen, vorzugsweise Nickel. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Radioisotop J-125, Pd-103 oder Cs-131 ist. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der metallische Träger die Form eines Drahtes, Stabes oder Rohres aufweist, vorzugsweise eines Drahtes. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven medizinischen Implantats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein metallischer Träger aus Molybdän mit einem ferromagnetischen Metall beschichtet wird oder ein Molybdänträger, der mit einem ferromagnetischen Metall legiert ist, eingesetzt wird, darauf eine Silberschicht abgeschieden wird, der Träger mit dem Radioisotop, vorzugsweise J-125, Pd-103 oder Cs-131, beladen wird und zuletzt der Radioisotopbeladene Träger mit einem korrosionsresistenten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen wird. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als metallischer Träger ein Molybdändraht oder ein Draht aus einer Legierung von Molybdän mit einem ferromagnetischen Metall eingesetzt wird, wobei die Legierung bis zu maximal 1 Gew.-% an ferromagnetischem Metall enthält. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Beschichtung des Molybdänträgers mit einem ferromagnetischen Metall Eisen, Kobalt, Chrom oder Nickel eingesetzt werden, vorzugsweise Nickel, und eine Schicht mit einer Dicke von 1-10 µm abgeschieden wird. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Silberschicht in einer Dicke von 10-50 µm abgeschieden wird. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mit einem ferromagnetischen Metall und mit Silber beschichtete Molybdänträger zur Beladung mit J-125 zunächst mit einer Lösung von elementarem Jod in Ethanol behandelt wird, dann bei 200-500 °C getempert wird und zuletzt in einer alkalischen Na125J-Lösung der Austausch des inaktiven Anions vorgenommen wird. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mit einem ferromagnetischen Metall und mit Silber beschichtete Molybdänträger zur Beladung mit Pd-103 in einer sauren wässrigen Lösung, die 103PdCl2 als dissoziiertes Salz beinhaltet, trommelgalvanisiert wird.






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