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Dokumentenidentifikation DE10164041B4 23.10.2008
Titel Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern
Anmelder Zhejiang Medicine Co., Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory, Xinchang, Zhejiang, CN
Erfinder Pi, Shiqing, Xinchang, Zhejiang, CN;
Shen, Runpu, Xinchang, Zhejiang, CN;
Huang, Hongjun, Xinchang, Zhejiang, CN;
Xie, Bin, Xinchang, Zhejiang, CN
Vertreter Patentanwälte Rau, Schneck & Hübner, 90402 Nürnberg
DE-Anmeldedatum 28.12.2001
DE-Aktenzeichen 10164041
Offenlegungstag 17.10.2002
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 23.10.2008
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.10.2008
IPC-Hauptklasse C07C 403/12  (2006.01)  A,  F,  I,  20051017,  B,  H,  DE

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern, insbesondere aller trans-Vitamin-A-Ester.

Vitamin A ist eine bekannte Verbindung, seine chemische Formel ist beschrieben wie folgt:

Unter allen Vitamin-A-Estern der Formel I werden das Acetat oder Palmitat in großen Mengen im Bereich der Medizin, zur Zugabe zu Lebensmitteln und Futter usw. verwendet. Früher wurden viele Methoden zur Herstellung von Vitamin A und Derivaten davon angenommen. Unter diesen obengenannten Methoden gibt es drei Routinen, die sich auf die Wittig- oder Wittig-Homer-Reaktionen beziehen.

Die Wittig Reaktionen werden bei der ersten Methode verwendet. Die Kosten der Methode, die für die Synthese des Triphenylphosphin erforderlich sind, sind sehr teuer. Abgesehen davon ist das Nebenprodukt dieser Reaktion, Ph3PO, in Wasser unlösbar. Deshalb ist es sehr schwierig, das Hauptprodukt zu isolieren.

Bei der zweiten Methode wird die Wittig-Horner-Reaktion verwendet, um die Nachteile der ersten Methode zu beseitigen. Diesmal ist das Nebenprodukt Phosphonat in Wasser lösbar und kann leicht von dem Hauptprodukt isoliert werden. Aber anstatt des Vitamin-A-Esters ist das Hauptprodukt Retinsäureester.

Bei der dritten Methode werden Aldehyd II in der ersten Methode und Phosphonat III in der zweiten Methode zusammen verwendet, um den Vitamin-A-Ester zu synthetisieren.

Phosphonat III kann durch die anschließenden Reaktionen erhalten werden: (siehe US Patent 4916250)

Aufgrund der dritten Methode ist das Ziel der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zu schaffen, bei dem der Vitamin-A-Ester auf einfachere Weise und mit verbesserter Ausbeute hergestellt werden kann.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern, insbesondere aller trans-Vitamin-A-Ester der Formel I gefunden,

wobei

R4 C1-C15-Kohlenwasserstoffrest bedeutet,

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV
wobei

R1 3-Methyl-1,3-pentadienyl oder 3-Methyl-1,4-pentadienyl bedeutet,

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C4-alkyl bedeuten,

in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit einem

Aldehyd der Formel II

wobei

R4 C1-C15-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt, und vor der Zugabe der Verbindung II die Verbindung IV und die Base zu dem Lösungsmittel gibt.

Als Verbindung IV wird:

  • A: 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-pentadienylphosphonsäuredialkylester oder
  • B: Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-l-yl)-1,4-pentadienylphosphonsäuredialkylester oder
  • C: eine Mischung von A und B in beliebigem Verhältnis eingesetzt.

Bei der dritten Methode (CN 1097414A) wird Verbindung IV zuerst durch Umlagerung in Verbindung III überführt, erst dann wird Verbindung III als Ausgangsstoff zur Herstellung von Vitamin-A-Ester eingesetzt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird aber Verbindung IV unmittelbar als Ausgangsstoff zur Herstellung von Vitamin-A-Ester eingesetzt. Gegenüber der dritten Methode sind die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass aufgrund der Aufgabe des Umlagerungs-Schrittes nach erfindungsgemäßen Verfahren Vitamin-A-Ester auf einfacher Weise und in verbesserter Ausbeute hergestellt werden kann.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind R2 und R3 gleich oder verschieden und bedeuten C1-C4-alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder iso-Propyl. R4 bedeutet gesättigten und ungesättigten C1-C15-Kohlenwasserstoffrest, z. B. Alkyl, Alkenyl usw., vorzugsweise C1-C15-alkyl, z. B. C1-C4-alkyl wie vorstehend genannt, sowie Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl und jeweils Isomere davon, vorzugsweise Methyl, Ethyl und Pentadecyl.

Der Mechanismus der Reaktion wird im folgenden beschrieben:

Gemäß Erfindung kann der Vitamin-A-Ester der Formel I durch die Umsetzung von der Verbindung II und der Intermediat-Carbanionen V erhalten werden. Das Intermediat V ergibt sich während der Behandlung der Verbindung IV mit einer Base. Als Base können organische Basen und anorganische Basen eingesetzt werden. Bevorzugte organische Basen sind organische Basen von Alkalimetall, z. B. Alkalimetallalkoholat, z. B. Natrium-tert-butanolat und Kalium-tert-butanolat; Alkalisalz von Sulfoxyd, z. B. Dimsylnatrium (dimsyl sodium) und Dimsylkalium (dimsyl potassium); Organolithium Verbindung, z. B. Methyllithium und n-Butyllithium; Organomagnesiumhalid, z. B. Ethylmagnesiumchlorid. Bevorzugte anorganische Basen sind Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid und Kaliumhydrid.

Die Menge der Base ist nicht kritisch. Das Molverhältnis von Base zu Verbindung IV beträgt im allgemeinen 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2. Das Molverhältnis von Verbindung II zu Verbindung IV beträgt im allgemeinen 1 bis 2.

In der Regel erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel sind (1) nonpolare aprotische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoff wie Benzol, Hexan, Cyclohexan und Toluol, Ether wie Tetrahydrofuran, Diisopropylether, jeweils im einzelnen oder im Gemisch; (2) polare aprotische Lösungsmittel, z. B. Sulfoxyde wie DMSO, Ketone wie Aceton, Nitrile wie Acetonitril, Amide wie DMF und HMPT, jeweils im einzelnen oder im Gemisch, bevorzugt. Bevorzugt ist ein Gemisch von nonpolarem aprotischen Lösungsmittel und polaren aprotischen Lösungsmittel. Die Mengen der Lösungsmittel sind nicht kritisch. Im allgemeinen ist es günstig, dass etwa 0,05 bis 1 mol, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 0,5 mol Verbindung IV pro Liter Lösungsmittel eingesetzt werden. Nach den verschiedenen Basen ist die Temperatur der Reaktion unterschiedlich. Im allgemeinen liegt die günstige Temperatur im Bereich von –70°C bis 70°C, vorzugsweise –70°C bis 0°C. In der Regel wird die Reaktion in einer Atmosphäre eines Inert-Gases (z. B. Helium, Stickstoff oder Argon) durchgeführt. Die Zeit der Reaktion ist nicht kritisch. Im allgemeinen dauert die Reaktion ungefähr 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden.

Nach der obengenannten Umsetzung wird der erzeugte Vitamin-A-Ester in verbesserter Ausbeute hergestellt. Und zwar umfasst der Vitamin-A-Ester überwiegend alle trans-Vitamin-A-Ester.

Der erzeugte Vitamin-A-Ester der Formel I kann auf bekannte Weise von dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Z. B. Wasser, eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid, usw. werden zu diesem Reaktionsgemisch gegeben, dann kann die organische Phase von dem Gemisch isoliert werden. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um den Vitamin-A-Ester zu isolieren. Wenn man den Vitamin-A-Ester mit einer höheren Reinheit erhalten möchte, dann können einige reinigende Maßnahmen verwendet werden, z. B. Umkristallisation.

Gemäß dieser Erfindung können alle trans-Vitamin-A-Ester mit hoher Reinheit in verbesserter Ausbeute erhalten werden. Gleichzeitig sind die Anteile von anderen Isomeren, z. B. 9-cis, 11-cis und 13-cis viel weniger. Durch die konventionellen reinigenden Maßnahmen, z. B. Umkristallisation, können alle trans-Vitamin-A-Ester leicht erhalten werden.

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung IV kann nach den bekannten Methoden, z. B. US Patent 4916250 aus &bgr;-Ionon

In der älteren Literatur gibt es viele Berichte und Beschreibungen über die Herstellung der Verbindung II, z. B. Reif W. et al., Chemie, Ing. Techn. 1973; 45(10a); 648; Eletti-Bianchi G. et al., J. Org. Chem. 1976; Vol. 41: 1648; J. Org. Chem, Vol. 42, 1977, 2939; US Patent 5,527,952; J. Org. Chem, Vol. 44, 1979, 1716.

Beispiele Beispiel 1: Herstellung von Vitamin-A-Acetat

Unter einer Atmosphäre des Stickstoffs wurde eine Lösung von 10,0 g (27,4 mmol, 93,2% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-pentadienylphosphonsäurediethylester in 40 ml Toluol in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf –35°C abgekühlt. Eine Lösung von 5,0 g (52 mmol) Natrium-tert-butanolat in einer Mischung von 20 ml DMF und 10 ml Toluol wurde langsam über 10 Minuten zugetropft, dann wurde bei dieser Temperatur das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von 5,0 g 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml Toluol wurde bei –35°C dem Reaktionsgemisch zugetropft, und das Gemisch wurde bei –35°C 10 Minuten nachgerührt. 50 ml Wasser wurde in das Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde die organische Phase isoliert, und mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum erhielt man 11,0 g Gelb-Öl.

Unter folgenden Bedingungen wurden das Gelb-Öl mit HPLC analysiert.

  • Säule: Neclesosil 50–54,6 × 250 mm
  • Eluant: Cyclohexan/Diethylether 50:1 (V/V)
  • Fließgeschwindigkeit: 0,80 ml/Min
  • Detektion: UV 310 nm

Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Acetat beträgt 90,3%, die gesamte Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 5,4% und der Anteil des 9-cis Isomeres beträgt 1,0%.

20 ml Methanol wurden zu dem gerade erzeugten Öl gegeben und dann auf –20°C abgekühlt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, dann wurde der Kristall durch Filtration isoliert und in Vakuum getrocknet. Man erhielt 8,3 g gelben Kristall. Die Analyse nach der Chinesisch-Pharmakopöe (im Jahre 2000 veröffentlicht) zeigt, dass der Inhalt des Vitamins A 2680000 Einheiten beträgt.

Beispiel 2: Herstellung von Vitamin-A-Acetat

Unter einer Atmosphäre des Stickstoffs wurde eine Lösung von 10,0 g (27,4 mmol, 93,5% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,-6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-pentadienylphosphonsäurediethylester in 40 ml Tetrahydrofuran in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf -45°C abgekühlt. Eine Lösung von 4,0 g (35,7 mmol) Kalium-tert-butanolat in einer Mischung von 20 ml DMF und 20 ml THF wurde bei -45°C unter Rühren langsam über 20 Minuten zugetropft. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 5.0 g (35,2 mmol) 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml THF dem Reaktionsgemisch bei -45°C zugetropft. Dann wurde das Gemisch bei dieser Temperatur 10 Minuten nachgerührt. 150 ml Wasser und 200 ml Petrolether wurden in das Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde die organische Phase isoliert, mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum erhielt man 10,5 g Gelb-Öl.

Ähnlich wie das Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Acetat beträgt 85,0%, die gesamten Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 7,1%, und der Anteil von des 9-cis Isomeres beträgt 1,3%.

Beispiel 3: Herstellung von Vitamin A Acetat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung von 5,0 g (93,2% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1, 3-pentadienylphosphonsäurediethylester und 5,0 g·(93,5% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,4-pentadienyphosphonsäurediethylester in 40 ml Toluol in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf –35°C abgekühlt. Eine Lösung von 5,0 g Natrium-tert-butanolat in einer Mischung von 20 ml DMF und 10 ml Toluol wurde unter Rühren langsam über 30 Minuten zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden nachgerührt. Dann wurde bei dieser Temperatur eine Lösung von 5,0 g 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml Toluol zugetropft. Dann wurde nach der Zugabe das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. 100 ml Wasser wurde in dieses Gemisch gegeben, die organische Phase wurde isoliert, dann mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung in Vakuum erhielt man 11,0 g Gelb-Öl.

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Acetat beträgt 89,2%, die gesamten Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 6,7%, und der Anteil des 9-cis Isomeres beträgt 1,0%.

Beispiel 4: Herstellung von Vitamin-A-Propionat

Statt 4-Acetoxy-2-methyl-2-butenal wurden 5,6 g 4-Propionyloxy-2-methy-2-butenal eingesetzt. Die gleiche Umsetzung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt. Man erhielt 11,5 g Gelb-Öl.

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Propionat beträgt 82,5%, die gesamte Anteile von 11-cis und 13-cis Isomere liegen bei 4,4%, und der Anteil des 9-cis Isomeres beträgt 1,0%.

Beispiel 5: Herstellung von Vitamin-A-Palmitat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 10,0 g (27,4 mmol, 93,2% in Reinheit) 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1, 4-pentadienylphosphonsäurediethylester und 40 ml Toluol in eine 250 ml braune Flasche gegeben und anschließend auf -45°C abgekühlt. Eine Lösung von 5,0 g (52 mmol) Natrium-tert-butanolat wurde in 20 ml DMF langsam über 10 Minuten zugetropft, dann bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachgerührt. Eine Lösung von 12,0 g (36,2 mmol) 4-Palmitoyloxy-2-methyl-2-butenal in 40 ml Toluol wurde dann bei -45°C dem Reaktionsgemisch langsam zugetropft. Dann wurde das Gemisch bei dieser Temperatur 20 Minuten nachgerührt. 60 ml Wasser wurde ins Reaktionsgemisch gegeben, dann wurde die organische Phase isoliert, mit 60 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum erhielt man 14,5 g Gelb-Öl.

Ähnlich wie Beispiel 1 wurde das Produkt mit HPLC analysiert. Die Resultate der Analyse zeigen: der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Palmitat beträgt 85,0%.

Durch Umkristallisation in einer Mischung von Aceton/Methanol (9:1) erhielt man gelben Kristall. Der Analyse mit HPLC zeigt, dass der Anteil von allem trans-Vitamin-A-Palmitat 93,0% beträgt.


Anspruch[de]
Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV wobei
R1 3-Methyl-1, 3-pentadienyl oder 3-Methyl-1, 4-pentadienyl bedeutet,

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und C1-C4-alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel II
wobei R4 C1-C15-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, umsetzt, und dass man vor der Zugabe der Verbindung der Formel II die Verbindung der Formel IV und die Base zu dem Lösungsmittel gibt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung IV

A: 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-l-yl)-1,3-pentadienylphosphonsäuredialkylester, oder

B: 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-l-yl)-1,4-pentadienylphosphonsäuredialkylester, oder

C: ein Gemisch von A und B in beliebigem Verhältnis einsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 C1-C15-alkyl bedeutet. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Methyl, Ethyl oder Pentadecyl bedeutet. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Vitamin-A-Ester aus der Gruppe der trans-Vitamin-A-Ester der Formel I ist,
wobei R4 wie in den Ansprüchen 1, 3 und 4 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalimetallhydrid, organische Base von Alkalimetall oder Organomagnesium-halid einsetzt. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Base von Alkalimetall Alkalisalze von Sulfoxyd, Alkalimetallalkoholat oder Organolithium-Verbindung einsetzt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel nonpolares aprotisches Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoff und Ether; polares aprotisches Lösungsmittel, wie Sulfoxyde, Nitrile und Amide; oder ein Gemisch von nonpolarem aprotischem Lösungsmittel und polarem aprotischem Lösungsmittel einsetzt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel II zu Verbindung der Formel IV 1 bis 2 beträgt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Base zu Verbindung der Formel IV 1 bis 3 beträgt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von –70°C bis 70°C durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von –70°C bis 0°C durchgeführt wird.






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