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Dokumentenidentifikation DE19830732B4 13.11.2008
Titel Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen die Blutfettwerte beeinflussenden Wirkstoff und seine Verwendung
Anmelder LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, 56626 Andernach, DE
Erfinder Berthold, Achim, Dr., 56626 Andernach, DE
Vertreter Flaccus, R., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 50389 Wesseling
DE-Anmeldedatum 09.07.1998
DE-Aktenzeichen 19830732
Offenlegungstag 13.01.2000
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 13.11.2008
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.11.2008
IPC-Hauptklasse A61L 15/44(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61K 31/19(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A61K 31/351(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft eine Zubereitung, enthaltend mindestens einen die Blutfettwerte eines Organismus beeinflussenden Wirkstoff.

Bei diesem Wirkstoff handelt es sich um ein Mitglied einer Gruppe von Wirkstoffen, welche in den Lipidstoffwechsel des Organismus eingreifen und zur Behandlung damit in Zusammenhang stehender Erkrankungen eingesetzt werden.

Bei den Stoffen handelt es sich um Inhibitoren der Hydroxy-methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase).

Systemische Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere sogenannte Hyperlipoproteinämien sind in der Pathogenese arteriosklerotischer Gefäßerkrankungen und deren Folgen wie Herzinfarkt, apoplektischer Insult und arterieller Verschlußerkrankungen von großer Bedeutung. In der USA und Europa weisen circa 15 Prozent der Erwachsenen ein erhöhtes Risiko auf, wegen erhöhter Blutlipidwerte kardiovaskuläre Ereignisse zu erleiden. Ein sinnvoller Ansatzpunkt für die Prophylaxe, Therapie und Behandlung der Folgen besteht darin, erhöhte Plasmalipidspiegel zu senken.

Grundlage jeder Behandlung einer Hyperlipoproteinämie ist eine entsprechende Diät. Es muß für eine Gewichtsnormalisierung, für eine geeignete Nahrungszusammensetzung, Fettanteil < 30% der Gesamtkalorienzahl, für eine ausreichende Ballaststoffzufuhr und für eine reduzierte Cholesterolaufnahme, insbesondere < 300 mg pro Tag gesorgt werden. Ferner ist eine Steigerung der Zufuhr von ungesättigten – vor allem einfach ungesättigten – Fettsäuren zu empfehlen, da diese die Metabolisierung von Lipoproteinen verbessern.

Ist mit den diätetischen Maßnahmen allein keine ausreichende Normalisierung des Lipidblutspiegels zu erreichen und besteht dadurch ein erhöhtes Arterioskleroserisiko, sind zusätzlich lipidsenkende Medikamente indiziert. Durch die Behandlung mit lipidsenkenden Medikamenten kann eine deutliche Verminderung dieser Erkrankungen erzielt werden. In aktuellen Studien, z. B. LCAS – Lipoprotein and Coronary Arterosclerosis Study; LIPID – Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; CARE – The Cholesterol and Recurrent Events Trial, konnte gezeigt werden, daß die medikamentöse Therapie zur Prävention von arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen auch dann greift, wenn die Blutfettwerte vor Behandlung nur leicht erhöht sind oder sogar im Normbereich liegen.

Der Langzeiterfolg von Bypass-Operationen wird oft durch Atherosklerose in den Bypässen begrenzt. Die Progression der Atherosklerose läßt sich durch eine konsequente Senkung des Blut-LDL-Spiegels reduzieren. Es konnte gezeigt werden, daß die Nachbehandlung mit Lovastatin Bypässe länger offen hält und somit zu einer verbesserten Prognose von Bypass-Operationen führt.

Lipidsenkende Medikamente lassen sich einteilen in Stoffe, die den Triglycerid- sowie den Cholesterol-Blutspiegel senken, und Substanzen, die hauptsächlich den Cholesterol-Blutspiegel senken. Zu der ersten Stoffgruppe gehören zum Beispiel Aryloxyalkancarbonsäuren, z. B. Clofibrat, Etofibrat, Etofyllinclofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Nicotinsäure, Nicotinylalkohol und Acipimox. Beispiele für Stoffe, die hauptsächlich den Cholesterol-Blutspiegel beeinflussen, sind: Anionenaustauscherharze wie Colestyramin oder Colestipol; Hemmstoffe der Hydroxymethyl-Glutaryl-CoA-Reduktase, HMG-CoA-Reduktase, Hemmstoffe wie Lovastatin, Simvastatin, Mevastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin oder Atorvastatin, Probucol, Dextrothyroxin und Sitosterol.

Diese Stoffe hemmen die Hydroxy-methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase, ein frühes Stadium der Cholesterolsynthese. Diese Inhibitoren sind die wirksamsten Substanzen zur Behandlung einer Hypercholesterolämie.

Die derzeit handelsüblichen Arzneiformen sind Tabletten und Kapseln in einer Dosierung von 5 bis 40 mg. Die Wirkstoffe werden entweder in ihrer aktiven Form, das heißt als Natriumsalz der Hydroxysäure (z. B. Pravastatin), oder als Pro-Drug, das heißt in ihrer Lactonform (z. B. Lovastatin), verabreicht. Nach oraler Gabe werden jedoch nur circa 30% der applizierten Dosis aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Der absorbierte Wirkstoffanteil unterliegt dann einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Bereich von 10 bis 30%. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit der aktiven Wirkstoffform liegt im Bereich von 1–3 Stunden; Ausnahme ist Atorvastatin mit 24 h.

Stand der Technik sind Zubereitungen, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe enthalten und zur topischen Anwendung bestimmt sind. Substanzen dieser Klasse können zur Therapie von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Dabei dienen die HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe als Antipsoriatika, beispielsweise als Hautalterungsschutzmittel, oder zur Behandlung von Akne. Dabei ist der Wirkstoff in einer klassischen Arzneiform wie Gel, Salbe oder Creme eingearbeitet. Ein nicht therapeutischer Einsatz besteht darin, die hier beschriebene Substanzklasse zur Steigerung der perkutanen Absorptionsrate von normalerweise nur ungenügend resorbierbaren Wirkstoffen einzusetzen.

So werden in der Offenlegungsschrift DE 195 41 260 A1 Pflaster beschrieben, die einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor zur Steigerung der perkutanen Absorption schlecht resorbierbarer Wirkstoffe, beispielsweise Morphin, Theophyllin und Thyroxin, enthalten. Der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist somit als Hilfsstoff und nicht als Wirkstoff für die therapeutische Nutzung dieser Pflaster vorgesehen, die nicht der Behandlung von Hyperlipidämien dienen.

Auch die EP 0 782 861 A1 betrifft eine Zubereitung, die in Form eines Pflasters vorliegen kann, das den Wirkstoff in einer selbstklebenden Matrixschicht enthält, wobei die hautabgewandte Seite mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht abdeckbar ist. Gemäß EP 0 782 861 A1 dienen die für die in dieser Offenlegungsschrift offenbarte Erfindung wesentlichen Verbindungen der N-substituierten o-Toluidinderivate als Absorptionsbeschleuniger.

Systeme, die eine transdermale Applikation dieser Substanzklasse in Betracht ziehen, sind seltener beschrieben. US 5,629,014 A beschreibt ein System, welches unter anderem zur kontrollierten Abgabe von Lovastatin an die Haut oder Schleimhäute geeignet ist. Dieses System umfaßt einen als Wirkstoffreservoir dienenden mikrozellularen Polyester bzw. Polyetherschaum. Da dieser Schaum selbst nicht klebend ist, ist ein zusätzliches Mittel zur Fixierung des Schaumes auf der Applikationsfläche notwendig. Dieses schaumartige System fällt relativ dick und inflexibel aus. Somit ist die Anwendung durch den Patienten nicht sehr praktikabel, da das System, durch seine Höhe exponiert, leicht ungewollt entfernbar ist und Körperbewegungen nicht mitmacht.

Eine transdermale Applikation von Lipidsenkern, als Gesamtgruppe genannt, wird in der Patentschrift DE 36 34 016 C2 beziehungsweise der ihr zugrundeliegenden Offenlegungsschrift DE 36 34 016 A1 erwähnt. Dieses System ist dadurch gekennzeichnet, daß die für die Haftung verantwortliche Komponente getrennt von dem nicht klebenden Wirkstoffreservoir vorliegt.

Ferner werden mit der WO 99/24032 A1 transdermale therapeutische Systeme zur Verabreichung von 3,4-Diarylchromanen offenbart, die der Verringerung oder Verhinderung von Knochenabbau dienen. Neben ihrer Wirkung auf den Knochenabbau können die 3,4-Diarylchromane auch den Cholesterolgehalt im Serum von Probanden senken, sind jedoch keine Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase.

Ausgehend vom vorgenannten Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Zubereitung, enthaltend mindestens einen die Blutfettwerte eines Organismus beeinflussenden Wirkung, anzugeben, mit welcher eine über längere Zeiträume gleichbleibend langsame sowie exakt dosierbare Abgabe der therapeutisch wirksamen Substanz erzielt werden kann und bei der insbesondere die absolute Bioverfügbarkeit der Substanz bei anwenderfreundlicher Art der Applikation gewährleistet ist, und wobei die Zubereitung als Wirkstoff-Reservoir dient.

Zur Lösung der Aufgabe wird bei einer Zubereitung der im Oberbegriff des Anspruch 1 genannten Art mit der Erfindung vorgeschlagen, daß sie in Form eines transdermalen therapeutischen Pflasters (TTS) vorliegt, welches den Wirkstoff in einer an der hautabgewandten Seite mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht abdeckbaren selbstklebenden Matrixschicht enthält.

Das transdermale therapeutische Applikationssystem nach der Erfindung gewährleistet eine höchst effektive Arzneimitteltherapie, bei der die Freisetzung des Wirkstoffs über einen langen Zeitraum annähern konstant bleibt und in exakt kontrollierbarer Weise gelingt, wobei auch die absolute Bioverfügbarkeit der Substanz signifikant gesteigert wird.

Weitere Ausgestaltungen sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.

Die selbstklebende Masse ist dadurch gekennzeichnet, daß darin mindestens ein die Hydroxy-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase hemmender Wirkstoff enthalten ist, vorzugsweise eines Wirkstoffs, bei dem die Strukturelemente einer Beta-Hydroxycarbonsäure (I) oder eines Tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrans (II) enthalten sind. Der Wirkstoff kann in Form seines Salzes oder in Form eines Esters vorliegen.

Für das erfindungsgemäße Pflaster wird eine selbstklebende Masse auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Polyisopren, Polystyrol, Ethylen-Vinylacetat, Kautschuk oder kautschukähnlicher synthetischer Homo-, Co- bzw. Blockpolymere eingesetzt.

Massen auf Polyacrylatbasis sind dadurch gekennzeichnet, daß zu ihrer Herstellung Acrylsäure und/oder Alkylacrylsäure, insbesondere Methacrylsäure bzw. dessen Derivate, insbesondere die Alkylester, eingesetzt werden. Unter den Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure sind diejenigen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bevorzugt, insbesondere Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, 2-Ethylbutyl-, n-Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, Isooctyl-, 2-Ethylhexyl-, n-Decyl-, Isodecyl-, n-Dodecyl- und Stearylacrylat bzw. -methacrylat. Daneben können weitere Comonomere am Aufbau des Polymers/Copolymers beteiligt sein. Beispiele sind Acryl- und/oder Methacrylamid, Hydroxyalkylester und Polyalkylenglykolester der Acryl- und/oder Methacrylsäure, stickstoffhaltige Monomere der Acryl- und/oder Methacrylsäure oder deren Salze, Ethylen, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Vinylpyrrolidon, Vinylchlorid, Vinyltoluol, Acrylnitril oder Styrol.

Massen auf Silikonbasis sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ein großes freies Volumen, eine niedrige Glasübergangstemperatur, eine hohe Flexibilität, und eine hohe Gaspermeabilität aufweisen, biokompatibel sind, eine niedrige Oberflächenspannung und eine gute Benetzbarkeit besitzen, wärmestabil sowie chemisch inert sind und über gute Klebrigkeit, Adhäsion und Kohäsion verfügen. Typischerweise enthalten Massen auf Silikonbasis ein Polykondensat, umfassend ein niedrigviskoses Polydimethylsiloxan und ein Silikatharz, gekennzeichnet durch ein dreidimensionales Netzwerk. Zur Steigerung der sogenannten Aminresistenz kann die endständige Hydroxylgruppierung des Polydimethylsiloxans mit Trimethylsiloxan kondensiert sein.

Beispiele für kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, die erfindungsgemäß Verwendung finden können, sind Polyisobutylen, Polyisopren, Polystyrol, Styrol-Butadien-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Isopren-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Ethylen/Propylen-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Ethylen/Butylen-Styrol-Copolymerisate, Polyvinylether, Polyurethan, Polybutadien, Styrol-Butadien-Copolymerisate, Styrol-Isopren-Copolymerisate oder Styrol-Isopren-Butylen-Blockcopolymerisate.

Die selbstklebende Matrixschicht enthält mindestens einen die Permeation des Wirkstoffes durch die Haut fördernden Hilfsstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidonderivaten, Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettsäureestern, Fettethern, Paraffinderivaten, Terpenen, Ethylenglykolmonoalkylethern, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenarylethern, Polyoxyethylenalkylestern, Polyoxypropylenalkylethern, Propylenglykolfettsäurederivaten, Glycerinfettsäureestern, Polysorbaten, Poloxameren, Dialkylsulfoxiden, Harnstoff und Harnstoff-derivaten, Glyzerin, nativen Ölen, Laurocapramen, Phospholipiden, Amiden, Aminosäuren, N,N-Dimethylformamid, N-Methylformamid, Acetoniden, Calciumthioglycolat, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Alkylsulfaten, Natriumlaurylsulfat, Tetrahydrofurfurylalkohol, makrocyclischen Verbindungen und polaren Lösungsmitteln wie Panthenol besteht.

Ferner kann eine mit der selbstklebenden Masse verbundene Rückschicht enthalten sein. Diese kann undurchlässig für den Wirkstoff sein und okklusiven Charakter aufweisen. Es können beliebige Materialien eingesetzt werden, die in herkömmlichen Präparaten Verwendung finden. Beispiele für derartige Materialien sind Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyethylenterephthalat, weichgemachte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymerisate, Nylon, Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate, weichgemachtes Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyvinylidenchlorid, Polypropylen, Polyethylen, Polyamid oder Aluminium.

Die Zusammensetzung kann ferner enthalten: Klebrigmacher, Penetrationsverbesserer, Mittel zur Linderung von Hautreizungen, Metallionen wie Aluminium oder Titan, und zur Erhöhung der Kohäsion Weichmacher, Paraffine, zyklische Kohlenwasserstoffe oder pflanzlische Öle.

Als Mittel, welche die Klebrigkeit erhöhen, können Kolophoniumharze, Polyterpenharze, Petroleumharze, Cumaron-Inden-Harze, Terpenphenolharze, Kohlenwasserstoffharze oder flüssige Polybutenharze verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch Mittel zur Linderung von Hautreizungen enthalten wie Bisabolol, Kamillenöl, Allantoin, Glyzerin oder Dipantenol.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert:

BEISPIEL: 1

626 g einer Lösung eines selbstklebenden Polymers auf Silikonbasis (z. B. BIO PSA X7-4301, 70 Gew.-% in n-Heptan) und 48 g 2-Pyrrolidon (mit Lovastatin) wurden gemischt und als 600 &mgr;m dicker Film mit Hilfe einer Rakel auf eine fluorpolymerisierte Polyesterfolie (z. B. Scotchpak® 1022) aufgetragen. Der feuchte Film wurde für 30 Minuten bei 50°C getrocknet und anschließend mit einer Polyesterfolie (z. B. Hostaphan RN 15) kaschiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms betrug etwa 300 g/m2. Aus dem Laminat wurden mittels geeigneter Stanze TTS der gewünschten Größe ausgestanzt und die in-vitro Permeation durch isolierte Kuheuter-Haut gemessen. Die Flußrate lag über einen Zeitraum von 72 Stunden durchschnittlich bei 0,3 &mgr;g/cm2/h.

BEISPIEL 2

459,2 g einer Lösung eines selbstklebenden Polymers auf Silikonbasis (z. B. BIO PSA X7-4301, 70 Gew.-% in n-Heptan) und 6,6 g Ethyloleat (mit Lovastatin) wurden gemischt und als 600 &mgr;m dicker Film mit Hilfe einer Rakel auf eine fluorpolymerisierte Polyesterfolie (z. B. Scotchpak® 1022) aufgetragen. Der feuchte Film wurde für 30 Minuten bei 50°C getrocknet und anschließend mit einer Polyesterfolie (z. B. Hostaphan RN 15) kaschiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms betrug etwa 300 g/m2. Aus dem Laminat wurden mittels geeigneter Stanze TTS der gewünschten Größe ausgestanzt und die in-vitro Permeation durch isolierte Kuheuter-Haut gemessen. Über einen Zeitraum von 72 Stunden diffundierte der eingearbeitete Wirkstoff nahezu quantitativ durch die Kuheuter-Haut.

BEISPIEL 3

85,34 g eines selbstklebenden, Carboxylgruppen enthaltenden Polyacrylats (z. B. Durotak 387-2052, 48,1 Gew.-% in einem Gemisch aus Ethylacetat, n-Heptan, 2-Propanol und Ethanol), 85,34 g eines hydrophilen Acrylatklebstoffgemisches (z. B. Plastoid E 35 H, 60 Gew.-% in Ethylacetat), 12,5 g Ethylacetat sowie 8,4 g 2-Pyrrolidon (mit Lovastatin) wurden gemischt und als 400 &mgr;m dicker Film mit Hilfe einer Rakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan® RN 100) aufgetragen. Der feuchte Film wurde für 30 Minuten bei 50°C getrocknet und anschließend mit einer Polyesterfolie (z. B. Hostaphan RN 15) kaschiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms betrug etwa 130 g/m2.


Anspruch[de]
Zubereitung in Form eines transdermalen therapeutischen Systems, welches in einer an der hautabgewandten Seite mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht abdeckbaren selbstklebenden Matrixschicht mindestens einen die Blutfettwerte beeinflussenden Wirkstoff sowie mindestens einen die Permeation des Wirkstoffs durch die Haut fördernden Hilfsstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß

der genannte Wirkstoff aus der Gruppe der Hydroxymethyl-Glutaryl-CoA-Reduktase hemmenden Wirkstoffe ausgewählt ist,

die selbstklebende Matrixschicht eine Masse auf der Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Polyisopren, Polystyrol, Ethylen-Vinylacetat, Kautschuk oder synthetischer Homo-, Co- oder Blockpolymere ist, und

der genannte Hilfsstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidonderivaten, Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettsäure-Estern, Fett-Ethern, Paraffinderivaten, Terpenen, Ethylenglykolmonoalkylethern, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenarylethern, Polyoxyethylenalkylestern, Polyoxypropylenalkylethern, Propylenglykolfettsäurederivaten, Glycerinfettsäureestern, Polysorbaten, Poloxameren, Dialkylsulfoxiden, Harnstoff und Harnstoff-Derivaten, Glyzerin, nativen Ölen, Laurocapramen, Phospholipiden, Amiden, Aminosäuren, N,N-Dimethylformamid, N-Methylformamid, Acetoniden, Calciumthioglycolat, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Alkylsulfaten, Natriumlaurylsulfat, Tetrahydrofurfurylalkohol, makrocyclischen Verbindungen und polaren Lösungsmitteln, insbesondere Panthenol, besteht.
Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der die Hydroxymethyl-Glutaryl-CoA-Reduktase hemmende Wirkstoff die Strukturmerkmale einer Beta-Hydroxycarbonsäure oder eines Tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrans im Molekül enthält. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der die Hydroxymethyl-Glutaryl-CoA-Reduktase hemmende Wirkstoff in Form eines Salzes oder in Form eines Esters vorliegt. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der die Hydroxymethyl-Glutaryl-CoA-Reduktase hemmende Wirkstoff Lovastatin, Simvastatin, Mevastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Eptastatin oder Cerivastatin ist. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstklebende Masse ein Schmelzkleber ist. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstklebende Masse mindestens einen die Klebrigkeit erhöhenden Hilfsstoff enthält. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstklebende Masse mindestens einen Weichmacher enthält. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstklebende Masse mindestens einen Hautreizungen lindernden Hilfsstoff enthält. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstklebende Masse mindestens einen die Kohäsion beeinflussenden Stoff enthält. Verwendung der Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Mittels zum Senken erhöhter Plasmalipidspiegel, insbesondere bei systemischen Lipidstoffwechselstörungen, Hyperlipoproteinämien, Gefäßerkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, und arterieller Verschlußerkrankung.






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